Вориконазол Сандоз сухое вещество 200 мг 1 флакон

состав

Активные ингредиенты

Вориконазол.

Вспомогательные материалы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Lactosum monohydricum *, amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum **, повидон К-30, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), триацетин.

* Lactosum monohydricum: 64,3 мг (таблетка с пленочным покрытием 50 мг), 257 мг (таблетка с пленочным покрытием 200 мг).

** Carmellosum natricum conexum: соотв. 1,17 мг (таблетка с пленочным покрытием 50 мг), 4,68 мг (таблетка с пленочным покрытием 200 мг) натрия.

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий

Бетациклодекстрин # сульфобутилового эфира натрия (SBECD ).

# SBECD: 3,20 г

Натрий: Один флакон содержит 9,92 ммоль соотв. 228,0 мг натрия.

Лекарственная форма и количество активного ингредиента на единицу

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг и 200 мг.

Порошок для концентрата раствора для инфузий: лиофилизат с 200 мг вориконазола (раствор 10 мг / мл после разведения).

Показания / возможные применения

Вориконазол Сандоз (вориконазол) - это триазольный противогрибковый препарат широкого спектра действия, показанный при инфекциях, вызванных такими чувствительными микроорганизмами, как:

• Лечение инвазивного аспергиллеза.
• Лечение кандидемии у пациентов без нейтропении (из-за его свойств - см., В частности, «Предупреждения и меры предосторожности», «Взаимодействие» и «Побочные эффекты» - вориконазол Сандоз следует применять в первую очередь пациентам с тяжелой кандидемией).
• Лечение устойчивых к флуконазолу тяжелых инвазивных инфекций Candida (включая C. krusei ).
• Лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Дозировка / применение

Общая информация

Перед лечением вориконазолом необходимо устранить электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, из-за повышенного риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

В случае кандидемии рекомендуется заменить внутривенный катетер.

Рекомендуется терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) для обеспечения максимально возможных концентраций вориконазола. Концентрация вориконазола в стабильном состоянии должна составлять ≥1 мкг / мл и не превышать максимальное значение 5 мкг / мл. Для получения дополнительной информации о целевых концентрациях, на которые следует ориентироваться, рекомендуется принимать во внимание текущую литературу или терапевтические рекомендации соответствующих специализированных обществ.

Терапию следует продолжать только более 6 месяцев после тщательной оценки риска и пользы.

Внутривенная терапия

Вориконазол Сандоз необходимо сначала растворить, а затем развести (см. «Прочие инструкции / инструкции по обращению»), прежде чем вводить его в виде внутривенной инфузии.

Не вводите болюс.

Максимальная рекомендуемая скорость инфузии Вориконазола Сандоз составляет 3 мг / кг массы тела в час в течение 1–3 часов.

Вориконазол Сандоз нельзя вводить одновременно с продуктами крови или краткосрочными инфузиями концентрированных растворов электролитов, даже если инфузии вводятся по отдельным линиям (см. «Другая информация / несовместимости»).

Вориконазол Сандоз можно вводить одновременно с неконцентрированными растворами электролитов, если инфузии вводятся отдельными линиями (см. «Другая информация / несовместимости»).

Пероральная терапия

Таблетки Вориконазол Сандоз, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать не менее чем за час до или через 2 часа после еды.

взрослые люди

Лечение необходимо начинать внутривенно с начальной дозы, указанной ниже, чтобы достичь стабильного уровня в плазме крови в первый день лечения. Внутривенное лечение следует проводить как минимум за 7 дней до перехода на пероральное лечение, если наблюдается значительное клиническое улучшение (см. «Клиническая эффективность»). Из-за высокой биодоступности при пероральном введении рекомендуется переключаться между внутривенными и пероральными лекарственными формами, если это клинически показано (см. «Фармакокинетика»).

Подробные рекомендации по дозировке:

Если лечение 4 мг / кг массы тела каждые 12 часов не переносится, поддерживающая доза для внутривенного введения должна быть уменьшена минимум до 3 мг / кг массы тела каждые 12 часов.

Если пациент не отвечает должным образом, поддерживающую пероральную дозу можно увеличить с 200 мг каждые 12 часов до 300 мг каждые 12 часов (или 150 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Если пациент не переносит лечение более высокой дозой, пероральная доза должна быть уменьшена с шагом 50 мг до поддерживающей дозы не менее 200 мг каждые 12 часов (или 100 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг). .

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от клинической и микологической реакции пациента.

В случае внутривенной лекарственной формы продолжительность лечения не должна превышать 6 месяцев (см. «Доклинические данные»).

Особые рекомендации по дозировке

Педиатрический пациент

Дети от 2 до <12 лет и подростки 12-14 лет с массой тела <50 кг

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа (см. «Фармакокинетика особых групп пациентов») для этой возрастной группы рекомендуется следующая дозировка:

Рекомендуется начинать терапию внутривенно. Пероральную терапию следует рассматривать только при значительном клиническом улучшении. Следует учитывать, что внутривенная доза 8 мг / кг приводит к экспозиции вориконазола примерно в 2 раза выше, чем пероральная доза 9 мг / кг.

Если терапия безуспешна, дозу можно увеличивать с шагом 1 мг / кг (или с шагом 50 мг, если изначально была введена максимальная пероральная доза 350 мг). Если терапия не переносится, доза может быть уменьшена с шагом 1 мг / кг (или с шагом 50 мг, если изначально была введена максимальная пероральная доза 350 мг).

У педиатрических пациентов в возрасте 2-12 лет с мальабсорбцией и возрастной очень низкой массой тела биодоступность при пероральном приеме может быть снижена. В этом случае рекомендуется внутривенное введение.

Детские рекомендации по дозировке для перорального применения основаны на исследованиях с использованием пероральной суспензии вориконазола.

Биоэквивалентность пероральной суспензии и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у детей не изучалась. Всасывание таблеток у педиатрических пациентов может отличаться от таковой у взрослых из-за предполагаемого ограниченного времени прохождения через желудочно-кишечный тракт. Поэтому рекомендуется использовать пероральную суспензию вориконазола у детей в возрасте от 2 до <12 лет и подростков в возрасте 12-14 лет с массой тела <50 кг.

Применение у пациентов младше 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Все остальные подростки (12-14 лет и ≥50 кг; 15-17 лет независимо от массы тела)

Дозировка как для взрослых.

Дети до 2-х лет

У детей младше 2 лет эффективность и безопасность не исследовались (см. «Свойства / эффекты»). Поэтому вориконазол нельзя рекомендовать детям младше 2 лет.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Внутривенная терапия

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина <50 мл / мин) наблюдается накопление SBECD, вводимого внутривенно. Этим пациентам предпочтительно следует назначать пероральный вориконазол, если индивидуальная оценка пользы и риска не оправдывает внутривенное введение. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, а в случае повышения следует рассмотреть вопрос о переходе на пероральную терапию вориконазолом (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пероральная терапия

Нет необходимости корректировать пероральную дозировку (см. «Фармакокинетика для особых групп пациентов»). Это также относится к пациентам, находящимся на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с острой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Однако рекомендуется постоянный мониторинг в отношении увеличения показателей печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени (Чайлд-Пью A и B) рекомендуется использовать указанную начальную дозу Вориконазола Сандоз, но уменьшить поддерживающую дозу вдвое (см. «Фармакокинетика для особых групп пациентов»).

Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Вориконазол связан с повреждением печени, и его следует использовать только у пациентов с тяжелым поражением печени, если польза от его применения превышает потенциальный риск. Пациенты с тяжелым поражением печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных эффектов (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Одновременная терапия с другими препаратами

Пациенты на терапии фенитоином

Если одновременно используются вориконазол и фенитоин, поддерживающую дозу необходимо увеличить (см. «Взаимодействие»). В этом случае поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения составляет 5 мг / кг массы тела каждые 12 часов, поддерживающая доза при пероральном введении составляет 400 мг каждые 12 часов (или 200 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела <40 кг).

Пациенты, получающие эфавиренц

Если перорально вориконазол и эфавиренц используются одновременно (в скорректированных дозах, см. «Предупреждения и меры предосторожности»), поддерживающая доза вориконазола перорально должна быть увеличена (см. «Взаимодействие»); в этом случае - 400 мг каждые 12 часов.

Противопоказания.

Одновременное использование вместе с (см. «Взаимодействие»):

• Карбамазепин
• Субстраты CYP3A4, для которых известен эффект удлинения интервала QTc
• Стандартная доза эфавиренца (400 мг и более один раз в сутки)
• ритонавир в высоких дозах (400 мг или более два раза в день)
• Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4.
• Препараты зверобоя
• Фенобарбитал и другие барбитураты длительного действия
• Рифабутин
• Рифампицин
• Сиролимус

Повышенная чувствительность к вориконазолу или любому из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая вориконазол, были связаны с удлинением интервала QT (см. «Свойства / эффекты» / «Фармакодинамические исследования безопасности»). Torsades de pointes редко случается у пациентов с сопутствующими факторами риска, принимающих вориконазол. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с сопутствующими факторами риска. К ним относятся врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатии (особенно в случае имеющейся сердечной недостаточности), ранее существовавшие симптоматические аритмии, синусовая брадикардия, а также прием препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT.

Перед началом и во время лечения вориконазолом следует контролировать электролитный баланс и при необходимости корректировать такие нарушения, как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия.

Фототоксичность

Вориконазол может вызывать реакции светочувствительности и особенно фототоксичности. Таким образом, все пациенты должны быть проинструктированы избегать воздействия солнечных лучей и других УФ-лучей (например, соляриев) во время лечения вориконазолом и использовать соответствующие защитные меры (например, солнцезащитный крем с высоким SPF и защитную одежду). У пациентов, у которых на фоне приема вориконазола развиваются такие кожные изменения, как лентиго, следует избегать воздействия солнечных лучей и проводить дерматологический мониторинг даже после отмены препарата.

Все упомянутые здесь меры имеют особое значение для детей и подростков и должны осуществляться последовательно, особенно в этой группе населения. Помимо острых фототоксических реакций наблюдались другие кожные изменения, которые могут указывать на признаки фототоксичности, такие как хейлит, кожная красная волчанка или псевдопорфирия.

Плоскоклеточный рак кожи

Использование вориконазола связано с повышенным риском плоскоклеточного рака кожи. Подобные случаи наблюдались также у детей и подростков. Обычно этим опухолям предшествовали острые фототоксические реакции и предраковые поражения (актинические кератозы). У некоторых пациентов наблюдается множественная плоскоклеточная карцинома или агрессивный рост с местной инфильтрацией и / или отдаленными метастазами и склонностью к рецидиву, редко со смертельным исходом. В то время как актинические кератозы были частично обратимы после прекращения приема вориконазола, в случаях плоскоклеточного рака, который уже был проявлен, в некоторых случаях возникали дальнейшие рецидивы даже после прекращения приема.

Сильное увеличение риска обнаруживается, в частности, у реципиентов трансплантата при иммуносупрессивной терапии (например, после трансплантации легких или стволовых клеток). Риск также увеличивается с увеличением дозы и продолжительности использования вориконазола.

При оценке риска и пользы указанные факторы риска также следует принимать во внимание в анамнезе злокачественных и предраковых опухолей кожи и ранее существовавших предраковых поражений.

Также из-за риска кожных опухолей при использовании вориконазола необходимо обеспечить строгую защиту от ультрафиолета, особенно у детей и подростков (см. Выше).

Все пациенты, у которых применяют вориконазол, должны подвергаться дерматологическому наблюдению с целью выявления фототоксических реакций и, в частности, предраковых изменений на ранней стадии. В первую очередь это относится к наличию других факторов риска (таких как сильная иммуносупрессия после трансплантации легких или стволовых клеток) и к первым признакам фототоксичности. Тип и частоту обследований следует определять в зависимости от индивидуальной ситуации риска пациента. Поскольку риск зависит от продолжительности использования, вориконазол следует использовать как можно короче, особенно при наличии других факторов риска. Если возникает острая фототоксичность, Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и его замены другим противогрибковым средством, особенно при явном актиническом кератозе или подозрении на плоскоклеточный рак. Кроме того, зарегистрированы единичные случаи злокачественных меланом.

Другие тяжелые кожные реакции

Другие (например, буллезные или эксфолиативные) кожные реакции также часто наблюдались в клинических исследованиях. Сообщалось также о случаях тяжелых кожных и слизистых реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или многоформная эритема. Пациенты, у которых развиваются кожные поражения, должны находиться под тщательным наблюдением, и терапию вориконазолом следует прекратить, если происходит образование пузырей или прогрессирование поражений.

глаз

Как в клинических исследованиях, так и после выхода на рынок сообщалось о побочных эффектах на глаза (см. «Свойства / эффекты» / Фармакодинамика безопасности). В клинических исследованиях до 26% пациентов сообщали о нарушениях зрения (таких как нечеткое зрение, плавающие помутнения, изменения цветового зрения, куриная слепота, аномальные световые явления, осциллопсия, снижение остроты зрения или скотомы) или светобоязнь. В большинстве случаев эти нарушения зрения были спонтанными и полностью обратимы в течение 60 минут. Они могут быть связаны с повышенными концентрациями в плазме или более высокими дозами. Имеются данные о снижении частоты при повторном применении вориконазола.

Кроме того, сообщалось о долгосрочном неблагоприятном воздействии на глаза, таком как неврит зрительного нерва и отек сосочков. Возможный механизм действия неизвестен. Если при приеме вориконазола возникают длительные нарушения зрения, следует провести офтальмологическое обследование.

При более длительном лечении (например, более 28 дней) следует контролировать зрительные функции, особенно остроту зрения, поле зрения и цветовое восприятие.

Гепатотоксичность

В клинических испытаниях с вориконазолом 18% (319/1768) лечившихся взрослых и 25,8% (73/283) леченных детей, которые получали вориконазол для лечения или профилактики инвазивных грибковых инфекций, имели повышение уровня трансаминаз до значений, превышающих верхний предел нормы в 3 раза. [ULN]. Аномальные функциональные пробы печени могут быть связаны с повышенными концентрациями в плазме или более высокими дозами. Большинство изменений показателей функции печени разрешаются во время терапии без коррекции дозы или после снижения дозы или прекращения терапии.

Повышение активности печеночных ферментов чаще наблюдалось у детей, чем у взрослых (см. «Побочные эффекты»).

Сообщалось также о случаях тяжелой печеночной недостаточности (включая гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность), некоторые из которых закончились летальным исходом. Тяжелая печеночная токсичность наблюдалась в первую очередь у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (преимущественно со злокачественными гематологическими заболеваниями). Временная дисфункция печени, включая гепатит и желтуху, также наблюдалась у пациентов без каких-либо других идентифицируемых факторов риска.

Контроль параметров функции печени

Параметры функции печени (включая билирубин) следует оценивать в начале лечения вориконазолом; Если обнаружены повышенные показатели печени, во время терапии Вориконазолом Сандоз также необходимо проводить плановое наблюдение, чтобы выявить развитие более тяжелой дисфункции печени. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола Сандоз при появлении симптомов, указывающих на поражение печени.

Функция почек

У тяжелобольных пациентов, получающих терапию вориконазолом, наблюдалась острая почечная недостаточность. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения дисфункции почек (в частности, путем измерения креатинина в сыворотке). Поскольку пациенты, получающие вориконазол, часто получают нефротоксические препараты и / или страдают сопутствующими заболеваниями, которые могут привести к нарушению функции почек, невозможно оценить возможную причинно-следственную связь.

Функция поджелудочной железы

Пациенты (особенно дети) с факторами риска острого панкреатита (например, из-за предшествующей химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) должны находиться под наблюдением на предмет панкреатита во время лечения Вориконазолом Сандозом.

Костно-мышечной системы

Случаи периостита наблюдались у пациентов, перенесших трансплантацию, при длительной терапии вориконазолом. Если у пациента появляется скелетная боль и рентгенологические данные свидетельствуют о периостите, следует рассмотреть возможность отмены вориконазола.

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном введении вориконазола наблюдались реакции, связанные с инфузией, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Повышенная чувствительность к азолам.

Вориконазол Сандоз следует с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Использование у детей

Нет данных об эффективности и безопасности у пациентов младше 2 лет. Вориконазол можно применять детям в возрасте от 2 лет. Пероральная биодоступность может быть ограничена у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Следует контролировать функцию печени у детей, как и у взрослых.

Соответствующие взаимодействия

Ритонавир

Следует избегать одновременного приема вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в день), если только оценка соотношения риска и пользы не оправдывает использование вориконазола (см. «Взаимодействие»). Для более высоких доз см. «Противопоказания».

Фенитоин

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если терапевтическая польза не превышает возможный риск (см. «Взаимодействие»). При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина.

Эфавиренц

При одновременном назначении вориконазола и эфавиренца поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренца уменьшена до 300 мг один раз в сутки (см. «Взаимодействие»). После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить первоначальную дозу эфавиренца.

Метадон

Одновременный прием с вориконазолом увеличивает плазменную концентрацию метадона (см. «Взаимодействие»). Поэтому необходимо внимательно следить за нежелательными эффектами и симптомами токсичности метадона, особенно за удлинением продолжительности QT. В лучшем случае показано снижение дозы метадона.

опиум

Если вориконазол назначают одновременно с опиатами короткого действия, которые метаболизируются через CYP3A4 (такими как фентанил, альфентанил и суфентанил), следует рассмотреть возможность снижения дозы опиатов (см. «Взаимодействие»). Может потребоваться тщательный мониторинг побочных эффектов опиатов (например, более длительный мониторинг респираторной функции). То же самое относится к опиатам длительного действия, метаболизируемым CYP3A4 (таким как гидрокодон или оксикодон).

Флуконазол

Одновременное введение вориконазола перорально и флуконазола перорально приводило к значительному увеличению концентрации вориконазола в плазме крови (см. «Взаимодействие»). Из-за длительного периода полувыведения флуконазола следует обращать внимание на побочные эффекты, связанные с вориконазолом, когда вориконазол вводят последовательно после флуконазола.

Эверолимус

Ожидается, что вориконазол значительно повысит концентрацию эверолимуса в плазме. Поскольку имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы дать соответствующие рекомендации по дозировке, одновременное применение не рекомендуется (см. «Взаимодействие » ).

Циклодекстрин

Вориконазол Сандоз в порошке для концентрата раствора для инфузий содержит 3,4 г циклодекстрина на флакон.

Недостаточно информации о влиянии компакт-дисков на детей младше 2 лет. Следовательно, соотношение польза / риск для пациента необходимо взвешивать в каждом отдельном случае.

Основываясь на исследованиях на животных и опыте на людях, при дозах ниже 20 мг / кг / день вредных эффектов не ожидается.

В высоких дозах циклодекстрины могут вызывать обратимую диарею и расширение слепой кишки у животных.

У детей в возрасте до 2 лет снижение функции клубочков может защитить от почечной токсичности, но может привести к повышению уровня циклодекстринов в крови.

Циклодекстрины могут накапливаться у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой.

Лактоза

Таблетки, покрытые оболочкой Вориконазол Сандоз, содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

натрий

Таблетки с пленочным покрытием Вориконазол Сандоз содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку с пленочным покрытием, т.е. практически не содержат натрия.

Порошок Вориконазол Сандоз для концентрата раствора для инфузий содержит 9,92 ммоль (228,0 мг) натрия на флакон, что соответствует 11% рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия с пищей в размере 2 г для взрослого.

Взаимодействия

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и в то же время подавляет их активность. Соответственно, ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать плазменные концентрации вориконазола. И наоборот, вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Если вместе с вориконазолом используются другие лекарственные средства, следует также учитывать информацию о них.

Если не указано иное, исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах-мужчинах с многократными пероральными дозами вориконазола по 200 мг каждые 12 часов до достижения устойчивого состояния.

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами.

Антиретровирусные препараты:

Эфавиренц (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): были исследованы три различных режима дозирования ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы эфавиренц. В результате были получены следующие результаты:

Для получения информации о корректировке дозы см. «Дозировка / использование», «Противопоказания» и «Предупреждения и меры предосторожности».

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин и невирапин (субстраты и / или ингибиторы CYP3A4 или индукторы CPY450): клинические исследования взаимодействия с ННИОТ не проводились. В исследованиях in vitro ННИОТ подавляли метаболизм вориконазола; наоборот, вориконазол угнетал метаболизм ННИОТ.

Следует тщательно контролировать пациентов на предмет побочных эффектов и / или снижения эффективности при одновременном применении вориконазола и ННИОТ. Может потребоваться корректировка дозы.

Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): прием высоких доз ритонавира (400 мг каждые 12 часов) снижал C max и AUC вориконазола при пероральном введении в среднем на 66% и 82% соответственно. Вориконазол существенно не влиял на фармакокинетику ритонавира. Одновременный прием вориконазола и ритонавира в высоких дозах противопоказан.

Введение низких доз ритонавира (100 мг каждые 12 часов) снижает C max и AUC вориконазола в среднем на 24% и 39% соответственно. Вориконазол приводил к небольшому снижению C max и AUC ритонавира в стабильном состоянии в среднем на 25% и 13% соответственно (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): Индинавир не оказывал значительного влияния на C max , C min и AUC τ вориконазола. Вориконазол не оказывает существенного влияния на C имел макс и AUC т индинавира.

Другие ВИЧ - протеазы , ингибиторы , такие как саквинавир и нелфинавира (CYP3A4 субстраты и ингибиторы): В ин витро исследованиях, ВИЧ ингибиторы протеазы ингибирует метаболизм вориконазола; наоборот, вориконазол подавлял метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ. Поэтому пациентов следует тщательно контролировать на предмет побочных эффектов и / или снижения эффективности при одновременном лечении вориконазолом и ингибиторами протеазы ВИЧ. Может потребоваться корректировка дозы.

Другие субстраты, ингибиторы и индукторы CYP450:

Противопоказано одновременное применение с вориконазолом следующих препаратов:

Рифабутин (индуктор CYP450): прием вориконазола в стабильном состоянии в стандартной дозе (200 мг перорально каждые 12 часов) вместе с рифабутином в стабильном состоянии привело к снижению C max и AUC τ вориконазола на 69% и 69%, соответственно. 78%.

Введение вориконазола 400 мг каждые 12 часов с рифабутином увеличивало C max и AUC τ вориконазола на 104% и 87%, соответственно , по сравнению с монотерапией вориконазолом 200 мг каждые 12 часов . Напротив, одновременное введение вориконазола в этой дозе также увеличивало C max и AUC τ рифабутина на 195% и 331% соответственно.

Взаимодействие вориконазола со следующими лекарственными средствами может привести к увеличению воздействия этих лекарственных средств или вориконазола:

Фенитоин (CYP2C9 субстрата и CYP450 индуктор): Фенитоин (300 мг один раз в день) уменьшилось вориконазолом C макс и AUC т на 49% и 69%, соответственно. Вориконазол увеличивал C max фенитоина и AUC τ на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в плазме (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Фенитоин можно вводить одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличивается до 5 мг / кг внутривенно каждые 12 часов или с 200 мг до 400 мг перорально каждые 12 часов (для пациентов с массой тела менее 40 кг: от 100 мг. до 200 мг внутрь каждые 12 часов) 12 ч) увеличивается (см. «Дозировка / Применение»).

Омепразол (ингибитор CYP2C19, CYP2C19 и CYP3A4 субстрат): Омепразол увеличена вориконазолом C макс и AUC т на 15% и 41%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

Вориконазол увеличивал C max и AUC τ омепразола на 116% и 280% соответственно. Когда вориконазол применяется у пациентов, уже получающих омепразол, рекомендуется уменьшить дозу омепразола вдвое.

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом.

Комбинированные гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19): одновременный прием вориконазола и перорального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола один раз в сутки) увеличивал C max и AUC τ этинилэстрадиола на 36% и, соответственно , у здоровых женщин 61 % и норэтистерона на 15% и 53% соответственно.

Вориконазол C max и AUC τ увеличились на 14% и 46% соответственно.

Другие гормональные контрацептивы не изучались.

B Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола

Одновременный прием следующих препаратов с вориконазолом противопоказан (см. Также «Противопоказания»):

Рифампицин: Рифампицин уменьшилось вориконазолом C макс и AUC τ на 93% и 96%, соответственно.

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, такие как фенобарбитал: хотя исследований не проводилось, карбамазепин и барбитураты длительного действия, вероятно, значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме.

Зверобой (индуктор CYP450; индуктор P-gp): зверобой снижает AUC∞ вориконазола на 59%.

Взаимодействия, которые могут привести к увеличению воздействия вориконазола:

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 ингибиторы): Одновременное применение вориконазола и флуконазол повышенного вориконазола С макс и AUC т на 57% и 79%, соответственно. Одновременный прием двух азольных противогрибковых препаратов не рекомендуется (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Из-за незначительных или незначительных взаимодействий корректировка дозировки следующих препаратов не требуется:

Циметидин: Циметидин увеличена вориконазолом C макс и AUC τ на 18% и 23%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

Ранитидин: Ранитидин не оказывал значительного влияния на C max и AUC τ вориконазола.

Макролидные антибиотики: эритромицин и азитромицин не оказали значительного влияния на C max и AUC τ вориконазола. Влияние вориконазола на фармакокинетику эритромицина или азитромицина не изучалось.

C Влияние вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Противопоказано одновременное применение с вориконазолом следующих препаратов:

Субстраты CYP3A4, удлиняющие QT: хотя исследования отсутствуют, одновременное применение вориконазола с субстратами CYP3A4, о которых известно, что они подвержены риску удлинения интервала QT (например, амиодарон, астемизол, хинидин, цизаприд, домперидон, галоперидол, пимозид, увеличивающий или терфенадин в плазме крови) противопоказан. концентрации этих препаратов могут привести к удлинению времени QTc и, в редких случаях, к torsades de pointes.

Сиролимус: вориконазол увеличивал C max сиролимуса и AUC τ на 556% и 1014% соответственно.

Алкалоиды спорыньи: хотя исследования отсутствуют, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и вызывать эрготизм.

Взаимодействие вориконазола со следующими препаратами может привести к усилению воздействия этих препаратов. Поэтому следует рассмотреть возможность тщательного контроля и / или корректировки дозировки:

Опиаты короткого действия: одновременный прием вориконазола и фентанила (разовая доза 5 мкг / кг внутривенно) увеличивал AUC 0-∞ фентанила на 34%.

Одновременный прием вориконазола (равновесное состояние) и альфентанила (однократная доза) приводил к шестикратному увеличению AUC0 альфентанила и четырехкратному увеличению периода полувыведения (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Оксикодон и другие опиаты длительного действия: одновременный прием нескольких доз вориконазола в стабильном состоянии с однократной пероральной дозой 10 мг оксикодона увеличивал средние C max и AUC 0-∞ оксикодона в среднем на 70% и 260%, соответственно. . Кроме того, период полувыведения удвоился (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Метадон: у субъектов, принимающих поддерживающую дозу метадона (30–100 мг один раз в сутки), одновременное пероральное введение вориконазола увеличивало C max и AUC τ фармакологически активного R-метадона на 31% и 47% соответственно. C max и AUC τ энантиомера S увеличились на 65% и 103% соответственно (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Метадон не оказывал значимого влияния на уровни вориконазола в плазме.

Циклоспорин: у пациентов со стабильной трансплантацией почки вориконазол увеличивал C max и AUC τ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. Если вориконазол используется с существующей терапией циклоспорином, рекомендуется уменьшить вдвое дозу циклоспорина и тщательно контролировать уровень циклоспорина. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости увеличивать дозу.

Такролимус / эверолимус: вориконазол увеличивал C max и AUC τ такролимуса (0,1 мг / кг массы тела, разовая доза) на 117% и 221% соответственно. Если вориконазол используется с существующей терапией такролимусом, рекомендуется снизить дозу такролимуса до одной трети начальной дозы и тщательно контролировать уровни такролимуса. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости увеличивать дозу.

Аналогичных изменений следует ожидать при совместном применении с эверолимусом. Поэтому одновременный прием с эверолимусом не рекомендуется (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Пероральные антикоагулянты: одновременный прием вориконазола (300 мг каждые 12 часов) и варфарина (разовая доза 30 мг) увеличивал максимальное протромбиновое время на 93%. Нет соответствующих исследований для аценокумарола и фенпрокумона. Однако, поскольку вориконазол может повышать концентрацию производных кумарина в плазме и, таким образом, увеличивать протромбиновое время, следует тщательно контролировать протромбиновое время или другие подходящие параметры у пациентов, которые одновременно получают вориконазол. Соответственно следует скорректировать дозировку антикоагулянтов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): вориконазол увеличивал C max и AUC ибупрофена (однократная доза 400 мг) примерно на 20% соответственно. 100%. Вориконазол увеличивал C max и AUC диклофенака (однократная доза 50 мг) на 114% и 78%. Рекомендуются частые проверки на предмет побочных эффектов и токсичности, связанных с НПВП. Возможно, придется скорректировать дозировку НПВП.

Несмотря на отсутствие клинических исследований, можно предположить, что взаимодействие с вориконазолом будет ингибировать метаболизм in vivo следующих веществ и может повышать их уровни в плазме. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных эффектов и / или эффективности этих веществ; может потребоваться корректировка доз упомянутых веществ:

Бензодиазепины (риск продления седативного эффекта)

Статины (повышенный риск рабдомиолиза)

Сульфонилмочевины (риск гипогликемии)

Алкалоиды барвинка (повышенный риск нейротоксичности)

При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственными средствами не наблюдалось значительных взаимодействий. Поэтому для этих лекарственных средств коррекции дозировки не требуется:

Преднизолон: вориконазол увеличивал C max и AUC τ преднизолона (разовая доза 60 мг) на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (субстрат P-Gp): вориконазол не оказывал значительного влияния на C max и AUC τ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат UDP-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не влияет на C max и AUC τ микофеноловой кислоты (разовая доза 1 г).

Беременность / период лактации

беременность

Вориконазол Сандоз не следует применять во время беременности, если польза для матери явно не превышает потенциальный риск для плода.

Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность при высоких дозах (см. «Доклинические данные»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Недостаточно человеческих данных о применении Вориконазола Сандоз беременными женщинами.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны всегда использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Вориконазолом Сандозом.

Грудное вскармливание

Экскреция вориконазола с грудным молоком не изучена. При начале лечения Вориконазолом Сандоз кормление грудью необходимо прекратить.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Влияние вориконазола на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Однако вориконазол может вызывать нарушения зрения (например, нечеткость зрения, светобоязнь или измененное / повышенное зрительное восприятие), что может ухудшить способность управлять автомобилем. При появлении таких симптомов пациенту следует избегать управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Кроме того, пациенты не должны водить машину в темноте во время лечения Вориконазолом Сандозом.

нежелательные эффекты

Профиль безопасности вориконазола у взрослых оценивался с использованием объединенных данных из базы данных по безопасности с участием более 2000 субъектов (1603 из которых участвовали в терапевтических исследованиях). Это неоднородная популяция пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода или резистентными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев. События, наблюдаемые в связи с лечением вориконазолом, перечислены ниже по системам органов и частоте, если причинно-следственная связь считалась возможной. Наиболее частыми побочными эффектами были нарушения зрения, лихорадка, аномальные тесты функции печени, рвота и диарея.

Возраст, пол или этническая принадлежность не оказали клинически значимого влияния на профиль безопасности.

Определение категорий частоты: очень часто ≥1 / 10, часто ≥1 / 100 и <1/10, нечасто ≥1 / 1000 и <1/100, редко ≥1 / 10 000 и <1/1000, не известно: на основе в основном из-за спонтанных сообщений от

Наблюдение за рынком, точная частота не может быть оценена.

Дополнительную информацию о наиболее серьезных побочных эффектах вориконазола можно найти в разделе «Предупреждения и меры предосторожности».

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: гайморит.

Заболевания крови и лимфатической системы

Часто: агранулоцитоз, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения.

Нечасто: миелосупрессия, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек (например, отек лица, опухший язык).

Редко: анафилактоидная реакция.

Эндокринные расстройства

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нечасто: повышенный уровень холестерина в сыворотке крови.

Психиатрическое заболевание

Часто: галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, возбужденное состояние.

Расстройства нервной системы

Очень часто: головная боль (14,7%).

Часто: бессонница, головокружение, парестезия, тремор, сонливость, мышечная гипертензия, обморок.

Нечасто: периферическая нейропатия, дисгевзия, гипестезия, энцефалопатия, атаксия, отек мозга, экстрапирамидные расстройства.

Редко: судороги, синдром Гийена-Барре, печеночная энцефалопатия, нистагм.

Глазные болезни

Очень часто: нарушения зрения (26,2%) (например, нечеткое зрение, помутнения, изменения цветового зрения, куриная слепота, аномальные световые явления (так называемая фотопсия), осциллопсия, снижение остроты зрения, скотомы), светобоязнь.

Часто : кровотечение сетчатки.

Нечасто: диплопия, отек сосочков, склерит, блефарит, окулогирные кризы, атрофия или другие заболевания зрительного нерва.

Редко: помутнение роговицы.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто: шум в ушах, гипакузис.

Сердечное заболевание

Часто:  тахикардия, брадикардия, наджелудочковая аритмия.

Нечасто: наджелудочковая тахикардия, желудочковые экстрасистолии, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.

Редко: полная атриовентрикулярная блокада, нарушения проводимости, узловой ритм, пуантах де torsades.

Сосудистые заболевания

Часто: артериальная гипотензия, (тромбо) флебит.

Нечасто: лимфангит.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Часто: отек легких, респираторный дистресс-синдром.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: рвота (19%), диарея (18,2%), тошнота (17,4%), боль в животе (13,8%).

Часто: запор, диспепсия, гингивит, хейлит.

Нечасто: глоссит, гастроэнтерит, дуоденит, псевдомембранозный колит, панкреатит, перитонит.

Заболевания печени и желчного пузыря

Очень часто: аномальные функциональные пробы печени (25,2%) (такие как ASAT, ALAT, щелочная фосфатаза, GGT, LDH, билирубин).

Часто: желтуха (в том числе холестатическая желтуха), гепатит.

Нечасто: гепатомегалия, холецистит, печеночная недостаточность, желчекаменная болезнь.

Неизвестно: некроз печени.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (12,3%).

Часто: кожный зуд, эксфолиативный дерматит, алопеция, пятнисто-папулезная сыпь.

Нечасто: светочувствительность, пурпура, крапивница, экзема, синдром Стивенса-Джонсона.

Редко: лекарственная сыпь, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия, псориаз.

Неизвестно : плоскоклеточный рак кожи, особенно у пациентов с тяжелой иммуносупрессией (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), кожная красная волчанка.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно : периостит.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто: острая почечная недостаточность, повышение креатинина сыворотки, гематурия.

Нечасто: повышение уровня мочевины в сыворотке крови, протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев.

Общие нарушения и реакции на месте применения

Очень часто: лихорадка (26,2%), периферические отеки (16,9%).

Часто: озноб, боль в груди, астения.

Нечасто: реакция в месте инъекции / воспаление, гриппоподобное заболевание.

Реакции, связанные с настоем

При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам наблюдались анафилактоидные реакции, такие как приливы крови, лихорадка, потливость, тахикардия, стеснение в груди, одышка, слабость, тошнота, зуд и сыпь. Симптомы появились сразу после начала инфузии (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Педиатрия

Безопасность вориконазола была исследована на 288 педиатрических пациентах (включая 169 детей в возрасте от 2 до <12 лет и 119 подростков в возрасте от 12 до <18 лет), которые получали вориконазол либо для лечения (n = 105), либо для профилактики (n = 183) манифестируют грибковыми инфекциями. Кроме того, доступны данные по 158 детям в возрасте от 2 до <12 лет, которые лечились вориконазолом в рамках программ сострадательного использования. Общий профиль безопасности у педиатрических пациентов был сопоставим с таковым у взрослых.

Имеются сообщения о наблюдении за рынком, которые указывают на более частое возникновение нежелательных эффектов на коже в педиатрической популяции по сравнению со взрослыми. Кроме того, повышение уровня печеночных ферментов чаще упоминалось как побочный эффект у детей, чем у взрослых (повышение уровня трансаминаз на 14,2% у детей по сравнению с 5,3% у взрослых).

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после утверждения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Признаки и симптомы

В клинических испытаниях случайная передозировка произошла в 3 случаях. Все пациенты были детьми, которые получали вориконазол внутривенно до 5-кратной рекомендуемой дозы. Единственным наблюдаемым побочным эффектом была десятиминутная светобоязнь.

лечение

Противоядия от вориконазола нет.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл / мин. Внутривенный носитель, SBECD, подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл / мин. В случае передозировки гемодиализ может помочь устранить вориконазол и SBECD.

Свойства / эффекты

Код УВД

J02AC03

Противогрибковые препараты для системного применения - производные триазола

Механизм действия

Основной механизм действия вориконазола основан на ингибировании грибкового цитохрома P450-зависимого деметилирования 14α-стерола, важного этапа биосинтеза эргостерола. Вориконазол имеет более высокую селективность в отношении ферментов цитохрома P450 грибов, чем ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих.

Фармакодинамика

Микробиология:

Вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности in vitro с противогрибковым потенциалом против видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу C. krusei и устойчивые штаммы C. glabrata и C. albicans ), а также фунгицидной активностью против всех протестированных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол проявляет фунгицидную активность in vitro против редких грибковых патогенов, таких как Scedosporium или Fusarium.

Клиническая эффективность (с частичной или полной ремиссией, см. «Клиническая эффективность») была показана при инфекциях, вызываемых Aspergillus spp. (включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, а также ограниченное количество инфекций, вызванных C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii ) , Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S. prolificans) и Fusarium spp .

Дальнейшее лечение грибковых инфекций (часто с частичной или полной ремиссией) включало единичные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neophoformomatus, cainocaella spinocalla. , Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. в том числе инфекции, вызванные T. seielii.

Эффективность in vitro была продемонстрирована на следующих клинических изолятах: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum , причем рост большинства штаммов при концентрациях вориконазола составлял от 0,05 до 2 мкг / мл. подавлено.

Активность in vitro была продемонстрирована против следующих патогенов, но их клиническое значение неясно: Curvularia spp. и Sporothrix spp.

Перед лечением следует взять тестовый материал для грибковых культур или другие соответствующие лабораторные тесты (серология, гистопатология) для выделения и определения возбудителя. Лечение можно начинать до того, как станут известны результаты посева и других лабораторных анализов. Однако, как только будут получены эти результаты, необходимо соответствующим образом скорректировать противоинфекционную терапию.

Наиболее распространенные патогенные виды Candida для человека (такие как C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei ) обычно имеют МПК для вориконазола ниже 1 мг / л.

Однако активность вориконазола против видов Candida in vitro неоднородна. В частности , для C. glabrata МИК для вориконазола пропорционально выше у изолятов, устойчивых к флуконазолу, чем у изолятов, чувствительных к флуконазолу. Поэтому очень важно определить точный вид возбудителя Candida .

Контрольные точки EUCAST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам)

Виды Candida : Стандарты интерпретации вориконазола против видов Candida применимы только к тестам, которые проводились в соответствии с эталонным методом разведения микробульонов EUCAST для определения МИК и которые оценивались через 24 часа.

1 Штаммы со значениями MIC выше порога чувствительности встречаются редко или еще не наблюдались. Для таких изолятов необходимо повторить идентификацию и тесты на чувствительность к противомикробным препаратам, а изолят отправить в референс-лабораторию, если результаты подтвердятся.

2 В клинических испытаниях частота ответа на вориконазол у пациентов с инфекциями C. glabrata была на 21% ниже, чем у C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако этот уменьшенный ответ не коррелировал с повышенными значениями MIC.

3 В клинических испытаниях частота ответа на вориконазол при инфекциях, вызванных C. krusei, была аналогична таковой для C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако, поскольку анализ EUCAST можно было провести только на девяти образцах, в настоящее время имеется недостаточно данных, чтобы установить клиническую точку разрыва для C. krusei .

4 EUCAST не установил каких-либо зависящих от вида контрольных точек для вориконазола.

Однако клиническая эффективность не всегда коррелирует со значениями МПК.

Виды Aspergillus:

Контрольные точки EUCAST MIC для вориконазола [чувствительный (S); стойкий (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 мг / л, R> 2 мг / л

Чтобы установить клинические точки останова для других видов Aspergillus spp. в настоящее время имеется недостаточно данных. Однако значения эпидемиологического порога (ECOFF) для вориконазола были определены в соответствии с методами EUCAST, которые различают популяцию дикого типа и изоляты с приобретенной устойчивостью.

Значения EUCAST ECOFF для Aspergillus spp .:

• Aspergillus flavus: 2 мг / л
• Aspergillus nidulans: 1 мг / л
• Aspergillus niger: 2 мг / л
• Aspergillus terreus: 2 мг / л.

Клиническая эффективность

Успех терапии определяется в этом разделе как полная или частичная ремиссия.

Аспергиллезные инфекции - эффективность у пациентов с аспергиллезом с плохим прогнозом

Эффективность вориконазола с точки зрения выживаемости была показана в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании в течение 12 недель при первичной терапии острой инвазивной болезни Aspergillus.Было исследовано инфицирование 277 пациентов с ослабленным иммунитетом по сравнению с обычным амфотерицином B. Вориконазол вводили внутривенно в течение первых 24 часов в начальной дозе 6 мг / кг каждые 12 часов, затем поддерживающую дозу 4 мг / кг каждые 12 часов в течение как минимум 7 дней. После этого терапию можно было переключить на пероральный препарат по 200 мг каждые 12 часов. Средняя продолжительность внутривенной терапии вориконазолом составляла 10 дней (от 2 до 85 дней). После внутривенной терапии вориконазолом средняя продолжительность пероральной терапии вориконазолом составляла 76 дней (от 2 до 232 дней).

У 53% пациентов, получавших вориконазол, был удовлетворительный ответ (полное или частичное уменьшение всех приписываемых симптомов, рентгенологических или бронхоскопических данных по сравнению с началом исследования) по сравнению с 31% для препарата сравнения. 84-дневная выживаемость была значительно выше у вориконазола, чем у препарата сравнения, и было обнаружено клинически значимое, а также статистически значимое преимущество в пользу вориконазола как в отношении времени выживания, так и времени до прекращения лечения из-за непереносимости.

Это исследование подтвердило положительные результаты более раннего проспективного исследования у пациентов с факторами риска и плохим прогнозом, которые включали реакцию «трансплантат против хозяина» и, в частности, церебральные инфекции.

Инфекции, излеченные в этих исследованиях, включали церебральный, синусовый, легочный и диссеминированный аспергиллез у пациентов с трансплантатами костного мозга и органов, гематологические злокачественные новообразования, солидные злокачественные новообразования и СПИД.

Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции - эффективность у пациентов без нейтропении

В открытом сравнительном исследовании эффективность вориконазола при первичном лечении кандидемии сравнивалась с режимом терапии амфотерицином B с последующим приемом флуконазола. В исследование были включены 370 пациентов без нейтропении с подтвержденной кандидемией (положительный посев крови и клинические признаки инфекции), из которых 248 получали вориконазол. Пациенты в исследовании были серьезно больны; Исходно примерно 50% пациентов лечились в отделении интенсивной терапии и 40% пациентов получали ИВЛ. Средняя продолжительность лечения в обеих группах лечения составляла 15 дней. Успешное лечение (исчезновение или улучшение всех клинических симптомов инфекции, отрицательный посев крови на Candida , отсутствие признаковCandida в инфицированной ткани) наблюдалась у 41% пациентов в обеих группах лечения через 12 недель после окончания лечения.

В этой оценке пациенты, которые не были обследованы через 12 недель после окончания лечения (EOT), были оценены как неэффективные. Согласно второму анализу, в котором сравнивались показатели ответа в самый последний момент времени, релевантные для оценки отдельного пациента (EOT или 2, 6 или 12 недель после EOT), сравнивались уровни ответа для вориконазола и схемы лечения амфотерицином. B с последующим флуконазолом составляли 65% соотв. 71%.

Тяжелые рефрактерные кандидозные инфекции

В исследование были включены 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными кандидозными инфекциями (включая кандидемию, диссеминированные и другие инвазивные кандидозные инфекции), которые не ответили на предыдущее лечение противогрибковыми препаратами, особенно флуконазолом. Терапия была успешной у 24 пациентов (15 полных и 9 частичных ремиссий). При инфекциях устойчивыми к флуконазолу видами Candida, которые не принадлежали к группе albicans , терапия была успешной при 3/3 инфекций C. krusei (полная ремиссия) и при 6/8 инфекциях C. glabrata.(5 полных ремиссий, 1 частичная). Данные о клинической эффективности подтверждены ограниченными данными о чувствительности.

Другие серьезные, редкие патогенные грибы:

Было показано, что вориконазол эффективен против следующих редких патогенных грибов:

Scedosporium spp. - Успешный ответ на терапию вориконазолом был продемонстрирован у 16 ​​(6 полных и 10 частичных ремиссий) 28 пациентов с S. apiospermum и 2 (обе частичные ремиссии) 7 пациентов с S. prolificans . Кроме того, каждый третий пациент с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая Scedosporium spp. ответил на терапию вориконазолом.

Fusarium spp. - Семь (3 полных и 4 частичных ремиссии) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. Из этих 7 пациентов трое имели глазные инфекции, один носовой пазухи и три диссеминированных инфекции. Четыре других пациента страдали фузариозом и также были инфицированы несколькими патогенами; двое из пациентов вылечились успешно.

Большинство пациентов, получавших лечение вориконазолом для лечения упомянутых выше редких инфекций, либо не переносили предшествующее лечение противогрибковыми препаратами, либо их микозы оказались невосприимчивыми к лечению.

Продолжительность лечения

В клинических исследованиях 561 пациент принимал вориконазол более 12 недель, в том числе 136 более 6 месяцев.

Педиатрическое население

В двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых исследованиях вориконазол лечили в общей сложности 53 ребенка и подростка в возрасте от 2 до 18 лет. Первое исследование включало 31 педиатрического пациента с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых 14 имели подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез и были включены в модифицированный анализ эффективности намерения лечить (MITT). Во второе исследование было включено 22 пациента с кандидемией или инвазивным кандидозом (включая кандидоз пищевода), 17 из которых были включены в анализ эффективности MITT.

Общая частота ответа на вориконазол на 6-й неделе инвазивного аспергиллеза составила 64,3% (2/5 у детей от 2 до <12 лет и 7/9 у подростков). При кандидемии общий ответ в конце терапии (EOT) составил 85,7% (6/7), при кандидозе пищевода 70% (7/10).

Плоскоклеточный рак кожи

Возможная связь между использованием вориконазола и возникновением плоскоклеточного рака (SCC) кожи была исследована в постмаркетинговом наблюдательном исследовании с участием 900 реципиентов легкого или трансплантата сердце-легкое. Почти половина участников была набрана из Европы (особенно из Германии и Нидерландов). 472 из включенных пациентов получили по крайней мере одну дозу вориконазола (обычно 200 мг) для профилактики инвазивных грибковых инфекций или для лечения уже проявившейся инвазивной грибковой инфекции. Некоторых пациентов лечили другими азольными антимикотиками (особенно позаконазолом, флуконазолом и итраконазолом) (в течение части периода наблюдения). 428 пациентов либо не получали профилактики, либо Получал терапию азольными противогрибковыми препаратами или лечился исключительно азольными противогрибковыми препаратами, кроме вориконазола. Чтобы учесть изменение лечения и время без воздействия азольных антимикотиков, воздействие было проанализировано как переменная, зависящая от времени, и разделено на четыре категории: 1: воздействие исключительно вориконазолом, 2: воздействие исключительно другими азольными антимикотиками. , 3: воздействие как вориконазола, так и других азольных противогрибковых средств и 4: отсутствие воздействия азольных противогрибковых средств. Кроме того, в анализах была предпринята попытка учесть как можно больше потенциальных факторов, влияющих на ситуацию (например, тип применяемого иммунодепрессивного препарата, количество эпизодов отторжения или нейтропении, степень широты как маркер пребывания на солнце).

В общей сложности у 55 пациентов развился SCC в течение периода наблюдения, со средним временем 3,3 года между временем трансплантации легкого и диагностикой SCC. Риск SCC кожи при воздействии исключительно вориконазола был статистически значимо выше, чем у пациентов без какого-либо воздействия вориконазола, с отношением рисков (HR) 2,39 (95% доверительный интервал [CI] 1,31–4, 37). Напротив, у пациентов, которые лечились исключительно другими азольными антимикотиками в течение периода наблюдения, риск не увеличивался по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию (ОР 0,80; 95% ДИ 0,26–2,49).

Данные также показали статистически значимую связь между риском SCC и дозой и продолжительностью приема вориконазола. При совокупной продолжительности использования> 6 месяцев риск SCC кожи по сравнению с лицами, не подвергавшимися воздействию, был более чем в три раза (ОР 3,52; 95% ДИ 1,59–7,79).

Несколько других опубликованных обсервационных исследований с участием примерно 500 пациентов каждый после трансплантации легких, сердечно-легочных или гематологических стволовых клеток предоставили аналогичные данные о повышенном риске SCC кожи при использовании вориконазола.

Фармакодинамика безопасности

QT интервал

Влияние трех однократных пероральных доз вориконазола и одной однократной дозы кетоконазола на интервал QT исследовали на добровольцах в плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании однократных доз. Среднее максимальное увеличение QTc с поправкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем составило 5,1; 4,8 и 8,2 мс после 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и 7,0 мс после 800 мг кетоконазола. Ни в одной группе лечения не наблюдалось увеличения QTc на ≥60 мсек от исходного уровня. Возможно, клинически значимый предел интервала QT в 500 мс не был превышен ни у одного из испытуемых. Увеличение QTc до 452 мсек наблюдалось у испытуемого-мужчины после приема 1200 мг вориконазола. У испытуемой женщины QTc увеличился до 470 мсек после введения 1600 мг вориконазола.

В постмаркетинговую фазу при приеме высоких доз вориконазола наблюдалось удлинение QTc до 525 мс.

Функция сетчатки

В исследовании на здоровых добровольцах с целью изучения влияния на функцию сетчатки вориконазол приводил к снижению уровня амплитуды на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не увеличивались в течение 29 дней лечения и полностью исчезли после отмены вориконазола.

Различные изменения в восприятии цвета (хлоропсия, хроматопсия, ксантопсия, цианопсия, цветная окантовка) были зарегистрированы при приеме вориконазола в ходе клинических исследований и постмаркетинговых разрешений.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна из-за его насыщаемого метаболизма. При более высоких дозах были измерены непропорциональные уровни в плазме. Подсчитано, что увеличение пероральной дозы вориконазола с 200 мг каждые 12 часов до 300 мг каждые 12 часов приводит в среднем примерно в 2,5 раза к увеличению AUC τ .

Индивидуальная вариабельность фармакокинетики вориконазола очень велика.

Фармакокинетические свойства вориконазола существенно не различались между пациентами и здоровыми добровольцами.

поглощение

При пероральном приеме вориконазол быстро и почти полностью всасывается, максимальная концентрация в плазме (C max ) достигается через 1-2 часа . Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального приема варьирует и составляет в среднем около 85–90% (диапазон около 60–100%).

Многократные дозы вориконазола в сочетании с пищей с очень высоким содержанием жира снижали C max и AUC τ таблетки с пленочным покрытием на 34% и 24% соответственно.

На абсорбцию вориконазола не влияют изменения pH желудочного сока.

Устойчивое состояние

Если вводится рекомендуемая ударная доза, примерно стабильный уровень в плазме достигается в течение первых 24 часов. Без ударной дозы стабильные уровни в плазме крови достигались у большинства пациентов при поддерживающих дозах каждые 12 часов на 6-й день лечения.

распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет примерно 2–4,6 л / кг, что свидетельствует о выраженном тканевом распределении. Связывание с белками плазмы составляет около 58%.

Образцы спинномозговой жидкости от 8 пациентов, участвовавших в программе «сострадательное использование», показали измеримые концентрации вориконазола во всех случаях.

метаболизм

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 печени CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент демонстрирует генетический полиморфизм. Можно предположить, что 15–20% азиатского населения метаболизируют субстраты CYP2C19 с задержкой (так называемые плохие метаболизаторы). Среди белого и черного населения распространенность медленного метаболизма составляет 3-5%. Исследования здоровых белых и японцев показывают, что гомозиготные люди с плохим метаболизмом достигают в среднем в 4 раза более высоких уровней вориконазола (AUC τ ), чем гомозиготные люди с быстрым метаболизмом. У гетерозигот уровень вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозигот с быстрым метаболизмом.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид. После введения радиоактивно меченного вориконазола N-оксид составляет 72% радиоактивно меченных метаболитов в плазме. Поскольку этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью, маловероятно, что он влияет на эффективность вориконазола.

устранение

Вориконазол выводится в печени. Менее 2% дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

После многократных доз радиоактивно меченного вориконазола около 80% радиоактивности обнаруживается в моче. Большая часть (> 94%) общей радиоактивности выводится из организма в течение первых 96 часов.

Конечный период полувыведения зависит от дозы и составляет около 6 часов после перорального приема 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики конечный период полувыведения нельзя использовать для оценки накопления или выведения вориконазола.

Фармакокинетико-фармакодинамические отношения

Объединенные данные из 10 исследований терапии привели к медиане среднего и максимального уровней в плазме 2425 нг / мл (межквартильный диапазон 1193–4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (межквартильный диапазон 2027–6302 нг / мл. ). Положительной корреляции между средним, максимальным или минимальным уровнем в плазме и клинической эффективностью в терапевтических исследованиях не наблюдалось.

Фармакокинетический / фармакодинамический анализ данных клинических исследований показал положительную корреляцию между уровнями вориконазола в плазме крови и отклонениями показателей печени или нарушениями зрения.

Кинетика особых групп пациентов

Дети и подростки

Рекомендуемая пероральная доза для детей и подростков основана на популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных 112 пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до <12 лет и 26 пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до <17 лет. В 3 педиатрических фармакокинетических исследованиях многократные внутривенные дозы 3, 4, 6, 7 и 8 мг / кг два раза в день и многократные пероральные дозы (порошковой суспензии для перорального приема) 4 мг / кг, 6 мг / кг и 200 мг. все были использованы. Обследовано 12 ч. В фармакокинетическом исследовании у подростков изучались начальные внутривенные дозы 6 мг / кг дважды в день в 1-й день с последующей внутривенной дозой 4 мг / кг каждые 12 часов и 300 мг перорально в виде таблеток каждые 12 часов.

Сравнение популяционных фармакокинетических данных у взрослых и детей показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUC τ) у детей после начальной внутривенной дозы 9 мг / кг сопоставима с таковой у взрослых после начальной внутривенной дозы 6 мг / кг. Ожидаемое общее воздействие на детей, которым вводили поддерживающие дозы 4 и 8 мг / кг каждые 12 часов, было сопоставимо с таковым у взрослых, которым вводили поддерживающие дозы 3 и 4 мг / кг каждые 12 часов, соответственно. Общее ожидаемое воздействие на детей, получавших пероральную поддерживающую дозу 9 мг / кг (максимум 350 мг) каждые 12 часов, было сопоставимо с таковой у взрослых при пероральной дозе 200 мг каждые 12 часов. Ожидается, что при внутривенной дозе 8 мг / кг воздействие вориконазола примерно в 2 раза выше, чем при пероральной дозе 9 мг / кг.

Более высокая поддерживающая доза для внутривенного введения у педиатрических пациентов, чем у взрослых, объясняется их большей способностью к выведению из-за большей печени по сравнению с массой тела.

У большинства пациентов в возрасте от 12 до 17 лет воздействие вориконазола было сопоставимо со взрослыми, получавшими такую ​​же дозу. Однако меньшая экспозиция вориконазола наблюдалась у подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми. Предположительно, эти пациенты усваивают вориконазол больше, чем взрослые. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать детскую дозу (см. «Дозировка и применение»).

Пожилые пациенты

Наблюдалась связь между уровнем в плазме и возрастом.

В исследовании множественных пероральных доз C max и AUC τ были на 61% и 86% выше у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет), соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Между здоровыми пожилыми женщинами (≥65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18–45 лет) значительных различий в C max и AUC τ не наблюдалось.

В клинических исследованиях корректировки дозы в зависимости от возраста не производилось. Профиль безопасности вориконазола был сходным у молодых и пожилых пациентов.

Пол

В исследовании множественных пероральных доз C max и AUC τ были на 83% и 113% выше у здоровых молодых женщин, соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В том же исследовании не наблюдалось значительных различий для C max и AUC τ между здоровыми пожилыми женщинами и пожилыми мужчинами (≥65 лет).

В клинических исследованиях корректировки дозы на основании пола не производилось. Профиль переносимости и уровни в плазме были одинаковыми у пациентов мужского и женского пола. Поэтому корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Нарушение функции почек

Исследование с однократной пероральной дозой (200 мг), в котором изучалась фармакокинетика вориконазола у субъектов с различной степенью почечной недостаточности (до клиренса креатинина <20 мл / мин) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, показало, что фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от почечная недостаточность. Связывание вориконазола с белками плазмы было сходным у субъектов с различной степенью почечной недостаточности.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл / мин. За четыре часа гемодиализа вориконазол не выводится в достаточной степени, чтобы потребовать корректировки дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (уровень креатинина в сыворотке> 2,5 мг / дл) наблюдается накопление SBECD, вводимого внутривенно. SBECD подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл / мин.

Нарушение функции печени

После однократного перорального приема (200 мг) AUC τ у пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (A и B по шкале Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. На связывание вориконазола с белками печеночная недостаточность не влияла.

В исследовании множественных пероральных доз AUC τ у пациентов с умеренным циррозом печени (Child-Pugh B), получающих вориконазол 100 мг каждые 12 часов, была аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией печени, получавших 200 мг каждые 12 часов. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Доклинические данные

Исследования токсичности при повторном применении вориконазола показали, что печень является органом-мишенью. Как и в случае с другими противогрибковыми средствами, гепатотоксичность проявлялась при концентрациях в плазме, аналогичных тем, которые обнаруживаются у людей при терапевтических дозах. Вориконазол также вызывает минимальную дисфункцию надпочечников у крыс, мышей и собак. Стандартные исследования фармакологии безопасности, генотоксичности и канцерогенности не выявили особых рисков для человека.

В репродуктивных исследованиях было показано, что вориконазол оказывает тератогенное действие на крыс и эмбриотоксическое действие на кроликов в концентрациях, которые достигаются также у людей в терапевтических дозах. В пренатальных и послеродовых исследованиях на крысах вориконазол в концентрациях ниже, чем у людей в терапевтических дозах, увеличивал продолжительность беременности и время сокращения матки, приводил к дистоции с материнской смертью и уменьшал перинатальную выживаемость детенышей. Воздействие на роды предположительно контролируется видоспецифичными механизмами, включает снижение уровня эстрадиола и аналогично эффектам, наблюдаемым с другими азольными противогрибковыми агентами.

Введение вориконазола самцам и самкам крыс не ухудшало фертильность в концентрациях, сравнимых с таковыми у людей при терапевтических дозах.

Доклинические данные о внутривенном носителе, SBECD, выявили вакуолизацию эпителия в мочевыводящих путях и активацию макрофагов в печени и легких в качестве основных эффектов в исследованиях токсичности при повторном введении. Поскольку результаты GMPT (Guineapig Maximization Test) были положительными, при назначении препарата следует учитывать потенциал гиперчувствительности внутривенной лекарственной формы. Стандартные тесты на генотоксичность и репродуктивную токсичность с транспортным средством SBECD не выявили каких-либо особых рисков для человека. Исследования канцерогенности с SBECD не проводились. Было показано, что одним из загрязняющих веществ, присутствующих в SBECD, является алкилирующее мутагенное вещество с канцерогенным потенциалом для грызунов. Это загрязнение было обнаружено в максимальной концентрации 1 ppm и должно рассматриваться как вещество с канцерогенным потенциалом для человека. Следовательно, продолжительность лечения препаратом для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

Прочие примечания

Несовместимости

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий:

Этот лекарственный препарат можно смешивать только с инфузионными растворами, указанными в инструкции по применению.

Продукты крови и концентрированные растворы электролитов:

Вориконазол Сандоз нельзя назначать одновременно с препаратами крови или кратковременными инфузиями концентрированных растворов электролитов, даже если инфузии производятся по отдельным линиям.

Неконцентрированные растворы электролитов:

Вориконазол Сандоз следует назначать одновременно с неконцентрированными растворами электролитов, если инфузии вводятся отдельными линиями.

Парентеральное питание:

Вориконазол Сандоз можно вводить одновременно с полным парентеральным питанием. Однако инфузию Вориконазола Сандоз необходимо вводить по отдельной линии. При вливании через многопросветный катетер парентеральное питание необходимо вводить через порт, отличный от порта, используемого для вориконазола Сандоз.

Вориконазол Сандоз нельзя растворять в 4,2% растворе гидрокарбоната натрия. Информация о совместимости с другими концентрациями отсутствует.

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP». Храните в недоступном для детей месте.

Особые инструкции по хранению

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий

Перед восстановлением не хранить при температуре выше 30 ° C. Не замораживать.

Вориконазол Сандоз - стерильный лиофилизат без консервантов в индивидуальных упаковках. Поэтому с микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (15–25 ° C) в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий

Порошок растворяют в 19 мл воды для инъекций. Тогда доступен прозрачный раствор вориконазола 10 мг / мл с общим удаляемым объемом 20 мл. Рекомендуется использовать стандартный неавтоматический шприц на 20 мл, чтобы обеспечить добавление точного количества воды (19,0 мл). Если нет вакуума, флакон следует уничтожить. Этот лекарственный препарат предназначен только для одноразового использования, оставшиеся остатки раствора следует выбросить, и следует вводить только прозрачный раствор без помутнения.

Для использования необходимый объем приготовленного концентрата добавляется к подходящему инфузионному раствору (см. Ниже), так что получается раствор вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг / мл.

Необходимый объем концентрата вориконазола (10 мг / мл):

Восстановленный раствор можно разбавить:

• 9 мг / мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инфузий.
• Раствор Рингера с лактатом для внутривенного вливания.
• Раствор лактатных колец с 5% раствором глюкозы для внутривенных инфузий.
• 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе натрия хлорида для внутривенного вливания.
• 5% раствор глюкозы для внутривенного вливания.
• 5% раствор глюкозы в 20 мэкв растворе хлорида калия для внутривенной инфузии.
• 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного вливания.
• 5% раствор глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для внутривенного вливания.

Имеется мало информации (см. «Несовместимость») о совместимости Вориконазола Сандоз с другими инфузионными растворами, кроме упомянутых выше.

Номер разрешения

65064 (порошок для концентрата раствора для инфузий), 63118 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) (Swissmedic)

Владелец торговой лицензии

Sandoz Pharmaceuticals AG, Риш; Роткройц.