РОСУВАСТАТИН Ксиромед пленочные таблетки 10 мг

Qu'est-ce que Rosuvastatin Xiromed et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

• Rosuvastatin Xiromed appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et qui sont également connus sous le nom de statines. Il est utilisé chez les adultes ainsi que chez les enfants et les adolescents (de 10 à 17 ans; chez les filles, au moins un an après la ménarche) pour le traitement des taux élevés de graisses dans le sang (cholestérol, triglycérides), lorsqu'un régime alimentaire et d'autres mesures seules n'ont pas entraîné un effet suffisant.
• Rosuvastatin Xiromed est utilisé pour réduire le risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral chez les adultes (hommes de plus de 50 ans, femmes de plus de 60 ans) présentant une augmentation d'un tel risque en raison d'une athérosclérose. L'athérosclérose est due à la formation de dépôts de graisse dans les artères. Comme facteurs de risque peuvent être mentionnés, entre autres, l'hypertension, le tabagisme et les antécédents familiaux de cardiopathies.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant et pendant le traitement par Rosuvastatin Xiromed, un régime pauvre en cholestérol et en graisses de même qu'un entraînement physique doivent être suivis, et un excès de poids doit être éliminé.

Quand Rosuvastatin Xiromed ne doit-il pas être pris?

Rosuvastatin Xiromed ne doit pas être pris si vous êtes allergique à l'un des composants de ce produit, si vous avez des troubles hépatiques ou si, pour des raisons inconnues, vos taux sanguins d'enzymes hépatiques sont trop élevés. De même, Rosuvastatin Xiromed ne doit pas être administré si vous avez des troubles respiratoires sévères, si votre fonction rénale est très limitée ou pendant un traitement par Sandimmun^® (ciclosporine) (médicament agissant sur le système immunitaire).

Vous ne devez pas prendre Rosuvastatin Xiromed si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Rosuvastatin Xiromed ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 10 ans car l'expérience fait défaut dans cette catégorie d'âge.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Rosuvastatin Xiromed?

Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments anticoagulants (p.ex. Marcoumar^®, Sintrom^®), du gemfibrozil (Gevilon^®) ou d'autres médicaments hypolipémiants, des médicaments administrés seuls ou en association pour traiter des infections virales, p.ex. lopinavir/ritonavir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir, grazoprévir, elbasvir, ombitasvir, paritaprévir, dasabuvir, glécaprévir, pibrentasvir (y compris infections au VIH), régorafénib et darolutamide (pour traiter des maladies cancéreuses), ou des produits contre l'hyperacidité gastrique (antiacides).

Veuillez informer votre médecin avant le début du traitement si vous avez des problèmes avec le foie ou les reins, si vous souffrez de douleurs musculaires inexplicables, si vous buvez régulièrement de grandes quantités d'alcool.

Veuillez immédiatement consulter votre médecin si, pendant le traitement par Rosuvastatin Xiromed, des douleurs musculaires inexplicables, des crampes musculaires notamment en association avec une fièvre, un malaise, des nausées, des vomissements ou des urines foncées apparaissent.

En cas d'hospitalisation, veuillez informer le personnel médical que vous prenez Rosuvastatin Xiromed, car l'interruption de la prise médicamenteuse pendant un certain temps est vraisemblablement judicieuse.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines parce que des vertiges peuvent apparaître pendant le traitement par Rosuvastatin Xiromed.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, avant de commencer la prise de Rosuvastatin Xiromed, si

• vous souffrez d'une insuffisance fonctionnelle de la thyroïde;
• vous souffrez personnellement d'une maladie musculaire héréditaire ou si quelqu'un en souffre dans votre famille;
• vous avez une faiblesse musculaire persistante. Le diagnostic et le traitement peuvent éventuellement exiger des examens et médicaments supplémentaires;
• vous avez déjà présenté des lésions musculaires en relation avec la prise d'une statine ou d'un fibrate;
• vous avez des taux de sucre dans le sang / des valeurs d'HbA1c élevés;
• vous souffrez d'une intolérance au lactose;

Des examens de la fonction hépatique doivent être effectués par votre médecin avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Si une augmentation des valeurs de la fonction hépatique persiste pendant une période prolongée à un niveau 3 fois supérieur aux valeurs normales, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement par Rosuvastatin Xiromed sont recommandés.

En cas d'intolérance connue aux sucres, veuillez ne prendre Rosuvastatin Xiromed qu'après en avoir parlé avec votre médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, si

• vous souffrez d'une autre maladie;
• vous êtes allergique;
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Rosuvastatin Xiromed peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous ne devez pas prendre Rosuvastatin Xiromed si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Interrompez le traitement par Rosuvastatin Xiromed et informez votre médecin si vous tombez enceinte pendant le traitement par Rosuvastatin Xiromed.

Les femmes en âge de procréer pourront utiliser Rosuvastatin Xiromed à la seule condition de pratiquer une contraception stricte.

Comment utiliser Rosuvastatin Xiromed?

Votre médecin fixera la posologie qui vous convient. Rosuvastatin Xiromed est pris une fois par jour.

Adultes

Traitement des taux de graisses trop élevés dans le sang

Normalement, le traitement débutera par une dose de 5 à 10 mg par jour. Après un contrôle de vos taux de lipides dans le sang, votre médecin peut, si nécessaire, adapter la dose à intervalles d'au moins 4 semaines.

La dose quotidienne maximale est de 20 à 40 mg. Toutefois, la posologie de 40 mg est administrée dans quelques cas uniquement et seulement sous contrôle médical strict, car pour la majorité des patients, l'effet désiré est déjà atteint aux doses plus basses.

Réduction du risque d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral

La dose est habituellement de 20 mg par jour.

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

La dose quotidienne usuelle est de 5 à 20 mg. Votre médecin peut ajuster votre dose au besoin. La dose quotidienne maximale est de 20 mg.

Le médicament peut être pris à n'importe quel moment de la journée indépendamment des repas. Cependant, veuillez essayer de prendre le comprimé toujours à la même heure. Le comprimé pelliculé doit être avalé en entier avec un peu d'eau.

Pendant la prise de Rosuvastatin Xiromed, veuillez informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez ou que vous envisagez de prendre, même ceux qui sont obtenus sans ordonnance. Veuillez également communiquer à chaque médecin qui vous prescrit un nouveau médicament, que vous prenez Rosuvastatin Xiromed.

Si vous avez oublié une prise, ne réparez pas cet oubli par une prise supplémentaire, mais continuez le jour suivant avec la prise habituelle.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin si vous avez pris plus de comprimés pelliculés que le nombre prescrit.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Rosuvastatin Xiromed peut-il provoquer?

La prise de Rosuvastatin Xiromed peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Des vertiges, des douleurs abdominales, une constipation, une nausée, des douleurs musculaires, des maux de tête et une sensation générale de faiblesse ont été fréquemment rapportés.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Occasionnellement sont apparues des démangeaisons, une éruption cutanée et une urticaire.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Dans de rares cas, on a observé des réactions d'hypersensibilité, une détérioration de la fonction rénale, des maladies musculaires (douleurs musculaires, sensibilité des muscles ou faiblesse musculaire), une sensation d'engourdissement et/ou un fourmillement dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique), une inflammation du pancréas.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Dans de très rares cas une perte de mémoire, une jaunisse et une inflammation du foie, du sang dans l'urine.

Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été décrits pour les médicaments appartenant à cette classe de substances: toux, souffle court, problèmes respiratoires pouvant inclure une toux tenace et/ou un souffle court ou de la fièvre, accumulation de liquide dans les tissus, troubles du sommeil pouvant inclure des insomnies et des cauchemars, dépressions, troubles de la fonction sexuelle, augmentation du volume des seins (gynécomastie) chez l'homme et la femme, valeurs glycémiques élevées (HbA1c).

De plus, une diarrhée et des réactions cutanées graves avec lésion, ulcération ou développement de vésicules ont été rapportés. Dans des cas isolés, on a observé des problèmes du tendon d'Achille, rarement avec rupture du tendon d'Achille.

Veuillez consulter immédiatement votre médecin en cas de douleurs musculaires, de sensibilité musculaire ou de faiblesse musculaire inexplicables ou qui durent plus longtemps que prévu, car les troubles musculaires peuvent être graves dans de rares cas.

Un test sanguin est éventuellement nécessaire pour contrôler la fonction musculaire. D'autres effets secondaires survenant rarement sont également possibles. Certains d'entre eux peuvent être sévères. Pour obtenir des informations complémentaires concernant les effets secondaires, veuillez questionner votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conservez hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Rosuvastatin Xiromed?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 5 mg, 10 mg ou 20 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique).

Excipients

5 mg: lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460), crospovidone (E 1202), hypromellose (E 464), stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), silice colloïdale anhydre, triacétine (E 1518), oxyde de fer jaune (E 172).

10 mg: lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460), crospovidone (E 1202), hypromellose (E 464), stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), silice colloïdale anhydre, triacétine (E 1518), oxyde de fer rouge (E 172).

20 mg: lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460), crospovidone (E 1202), hypromellose (E 464), stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), silice colloïdale anhydre, triacétine (E 1518), oxyde de fer rouge (E 172).

Numéro d'autorisation

68162 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Rosuvastatin Xiromed? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Rosuvastatin Xiromed 5 mg: 30 et 100 comprimés pelliculés.

Rosuvastatin Xiromed 10 mg: 30 et 100 comprimés pelliculés.

Rosuvastatin Xiromed 20 mg: 30 et 100 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Rosuvastatin Xiromed e quando si usa?

Su prescrizione medica.

• Rosuvastatin Xiromed appartiene ad un gruppo di medicamenti chiamati inibitori della HMG-CoA reduttasi, conosciuti anche con il nome di statine. Lo si usa negli adulti, nei bambini e negli adolescenti di 10–17 anni (nelle ragazze almeno un anno dopo il menarca) per trattare valori elevati di grassi (colesterolo, trigliceridi) nel sangue, nel caso in cui la dieta ed altre misure da sole non abbiano raggiunto un risultato sufficiente.
• Rosuvastatin Xiromed viene utilizzato per ridurre il rischio di infarto cardiaco o ictus da aterosclerosi negli adulti (uomini di età superiore a 50 anni e donne di età superiore a 60 anni) che presentano un aumento di tale rischio. L'aterosclerosi è causata dalla formazione di depositi di grasso nelle arterie. Fra i fattori di rischio si possono annoverare, tra gli altri, l'ipertensione (pressione sanguigna elevata) arteriosa, il fumo e la presenza di malattie cardiache in famiglia.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima e durante il trattamento con Rosuvastatin Xiromed, si deve seguire una dieta povera di colesterolo e di grassi, praticare attività fisica e combattere un eventuale sovrappeso.

Quando non si può assumere Rosuvastatin Xiromed?

Rosuvastatin Xiromed non deve essere assunto, se ha un'allergia a uno dei componenti di questo preparato, se ha problemi al fegato o se i livelli degli enzimi epatici nel suo sangue sono aumentati per motivi sconosciuti. Parimenti, Rosuvastatin Xiromed non deve essere assunto, se ha disturbi respiratori gravi, se la sua funzionalità renale è gravemente compromessa o durante un trattamento con Sandimmun^® (ciclosporina) (medicamento che influisce sul sistema immunitario).

Non deve assumere Rosuvastatin Xiromed se è incinta, se prevede una gravidanza e durante l'allattamento. Rosuvastatin Xiromed non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 10 anni, perché non vi sono ancora esperienze con questo medicamento in questa fascia d'età.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Rosuvastatin Xiromed?

Informi il suo medico se assume anticoagulanti (per es. Marcoumar^®, Sintrom^®), gemfibrozil (Gevilon^®) o altri medicamenti che abbassano i valori dei grassi nel sangue, medicamenti per il trattamento delle infezioni virali somministrati in monoterapia o in terapia di associazione, per es. lopinavir/ritonavir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, grazoprevir, elbasvir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, glecaprevir, pibrentasvir (incluse le infezioni da HIV), regorafenib e darolutamide (per il trattamento delle malattie tumorali) oppure medicamenti per l'iperacidità di stomaco (antiacidi).

Informi il suo medico prima di cominciare il trattamento, se ha problemi al fegato o ai reni, se soffre di dolori muscolari inspiegabili o se assume regolarmente quantità elevate di alcool.

Consulti senza indugio il suo medico se, durante il trattamento con Rosuvastatin Xiromed, si manifestano dolori muscolari e crampi muscolari inspiegabili, in particolare in associazione con febbre, malessere, nausea, vomito o urina di colore scuro.

In caso di ricovero in ospedale informi il personale medico che assume Rosuvastatin Xiromed, perché probabilmente è meglio per lei sospendere il medicamento per un certo periodo di tempo.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine, perché durante il trattamento con Rosuvastatin Xiromed si potrebbero manifestare vertigini.

Prima di cominciare a prendere Rosuvastatin Xiromed, informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• ha una tiroide ipofunzionante;
• lei o un membro della sua famiglia soffre di una malattia muscolare ereditaria;
• soffre di una persistente debolezza muscolare. Per la diagnosi e il trattamento potrebbero essere necessari ulteriori esami e medicamenti;
• lei ha già subito una lesione muscolare in associazione ad una statina o a un fibrato;
• presenta glicemia/valori di HbA1c elevati;
• ha una intolleranza al lattosio (zucchero del latte).

Il medico deve effettuare esami della funzionalità epatica prima di iniziare la terapia e ad intervalli regolari nel corso della terapia stessa. Qualora si verificasse un aumento dei valori della funzionalità epatica di oltre 3 volte il valore normale e questo si protraesse a lungo, si consiglia di ridurre la dose o di sospendere la terapia con Rosuvastatin Xiromed.

Si rivolga al medico prima di prendere Rosuvastatin Xiromed, se sa di essere affetto da intolleranza agli zuccheri.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Rosuvastatin Xiromed durante la gravidanza o l'allattamento?

Non deve assumere Rosuvastatin Xiromed se è incinta o desidera una gravidanza e durante l'allattamento. Qualora rimanesse incinta durante il trattamento con Rosuvastatin Xiromed, deve sospendere la terapia e informare il suo medico.

Le donne in età fertile possono prendere Rosuvastatin Xiromed solo se utilizzano un metodo di contraccezione attiva.

Come usare Rosuvastatin Xiromed?

Il medico stabilisce il dosaggio adatto al suo caso. Rosuvastatin Xiromed va preso una volta al giorno.

Adulti

Trattamento di valori elevati dei grassi nel sangue

Normalmente, il trattamento comincia con una posologia di 5–10 mg al giorno. Dopo aver controllato i suoi valori dei grassi nel sangue, il suo medico può, secondo il bisogno, adattare la dose ad intervalli di almeno 4 settimane.

La dose giornaliera massima è di 20–40 mg. La posologia di 40 mg è necessaria solo in casi rari ed è prescritta soltanto sotto stretto controllo medico, dato che per la maggior parte dei pazienti l'effetto desiderato può essere raggiunto già con le posologie più basse.

Riduzione del rischio di infarto cardiaco o ictus

La dose abituale è di 20 mg al giorno.

Bambini e adolescenti 10–17 anni

La dose giornaliera abituale è di 5–20 mg. In caso di necessità il suo medico può adeguare la dose. La dose giornaliera massima è pari a 20 mg.

L'assunzione può avvenire in qualunque momento del giorno, indipendentemente dai pasti. Tuttavia, cerchi di assumere la compressa sempre alla stessa ora. Ingerisca la compressa rivestita intera con un po' d'acqua.

Durante l'assunzione di Rosuvastatin Xiromed deve informare il suo medico di tutti i medicamenti che assume o che prevede di assumere, anche quelli ottenibili senza prescrizione medica. Deve inoltre comunicare che assume Rosuvastatin Xiromed ad ogni medico che le prescrive un nuovo medicamento.

Se dimentica di assumere una dose, non supplisca con una dose supplementare, ma continui il giorno successivo con la dose normale.

Qualora abbia assunto più compresse rivestite di quelle prescritte, contatti subito il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Rosuvastatin Xiromed?

In seguito all'assunzione di Rosuvastatin Xiromed possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Frequentemente sono stati notati vertigini, dolori addominali, stitichezza, nausea, dolori muscolari, mal di testa e sensazione di debolezza generale.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Occasionalmente si sono manifestati prurito, eruzione cutanea ed orticaria.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

In casi rari sono stati osservati reazioni d'ipersensibilità, peggioramento della funzionalità renale, malattie muscolari (dolori muscolari, sensibilità muscolare o debolezza muscolare), sensazione di insensibilità e/o formicolio alle braccia e alle gambe (neuropatia periferica), infiammazione del pancreas.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000)

Molto raramente perdita della memoria, itterizia, infiammazione del fegato e sangue nell'urina.

Inoltre, per i medicamenti di questa classe di sostanze sono stati descritti i seguenti effetti collaterali: tosse, respiro corto, problemi respiratori compresa tosse stizzosa e/o respiro corto o febbre, raccolta di liquidi nei tessuti, disturbi del sonno compresa insonnia e incubi, depressioni, disturbi della funzione sessuale, ingrossamento delle mammelle sia nella donna che nell'uomo (ginecomastia), aumento della glicemia (HbA1c).

Sono stati inoltre segnalati diarrea e reazioni cutanee gravi con comparsa di ferite, ulcere o bolle. In casi isolati sono stati osservati disturbi al tendine di Achille, raramente associati ad una lacerazione del tendine stesso.

Dato che in casi rari i problemi muscolari potrebbero essere gravi, dovrebbe rivolgersi immediatamente al suo medico in caso di dolori muscolari, sensibilità muscolare o debolezza muscolare di natura inspiegabile o di durata più lunga del previsto.

Per controllare la funzione muscolare verrà eventualmente effettuato un esame del sangue. In casi rari si possono manifestare anche altre reazioni avverse, alcune delle quali possono essere gravi. Si rivolga al medico o al farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, per ulteriori informazioni sulle reazioni indesiderate.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Rosuvastatin Xiromed?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg, 10 mg o 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio).

Sostanze ausiliarie

5 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E 460), crospovidone (E 1202), ipromellosa (E 464), magnesio stearato, titanio diossido (E 171), silice colloidale anidra, triacetina (E 1518), ossido di ferro giallo (E 172).

10 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E 460), crospovidone (E 1202), ipromellosa (E 464), magnesio stearato, titanio diossido (E 171), silice colloidale anidra, triacetina (E 1518), ossido di ferro rosso (E 172).

20 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E 460), crospovidone (E 1202), ipromellosa (E 464), magnesio stearato, titanio diossido (E 171), silice colloidale anidra, triacetina (E 1518), ossido di ferro rosso (E 172).

Numero dell'omologazione

68162 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Rosuvastatin Xiromed? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Rosuvastatin Xiromed 5 mg: 30 e 100 compresse rivestite con film.

Rosuvastatin Xiromed 10 mg: 30 e 100 compresse rivestite con film.

Rosuvastatin Xiromed 20 mg: 30 e 100 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rosuvastatin als Rosuvastatin-Calcium.

Hilfsstoffe

5 mg: Lactose-Monohydrat (101.860 mg), mikrokristalline Cellulose (E 460), Crospovidon (E 1202), Hypromellose (E 464), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), hochdisperses Siliciumdioxid, Triacetin (E 1518), gelbes Eisenoxid (E 172).

10 mg: Lactose-Monohydrat (96.786 mg), mikrokristalline Cellulose (E 460), Crospovidon (E 1202), Hypromellose (E 464), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), hochdisperses Siliciumdioxid, Triacetin (E 1518), rotes Eisenoxid (E 172).

20 mg: Lactose-Monohydrat (193.572 mg), mikrokristalline Cellulose (E 460), Crospovidon (E 1202), Hypromellose (E 464), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), hochdisperses Siliciumdioxid, Triacetin (E 1518), rotes Eisenoxid (E 172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 5 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium).

Filmtablette zu 10 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium).

Filmtablette zu 20 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Behandlung der Hypercholesterinämie

Primäre Hypercholesterinämie (Typ IIa einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischte Dyslipidämie (Typ IIb), als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Unterstützung zu Diät und anderen lipidsenkenden Massnahmen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche Massnahmen nicht geeignet sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Rosuvastatin Xiromed wird zur Verminderung des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit normalem LDL-Cholesterin-Spiegel angewendet, deren Risiko von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen auf Grundlage von Alter (Männer ≥50 Jahre, Frauen ≥60 Jahre), erhöhtem hsCRP (≥2.0 mg/l), und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wie Hypertonie, Rauchen, niedriges HDL-C oder vorzeitige koronare Herzkrankheit in der Familienanamnese erhöht ist.

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie ist eine Überwachung der Lipidwerte sowie die Einhaltung der unten angegebenen Dosisempfehlung erforderlich. Es besteht weiterhin die Notwendigkeit, andere bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität gemäss den gültigen Guidelines zu behandeln.

Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre

Knaben und Mädchen (mindestens ein Jahr postmenarchal) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Behandlung der Hypercholesterinämie

Vor Behandlungsbeginn sollte der Patient auf eine standardmässige cholesterinsenkende Diät gesetzt werden und diese Diät während der Behandlung fortsetzen. Die Dosierung sollte individuell an das Therapieziel und das Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 5–20 mg, einmal täglich verabreicht.

Der grösste Teil der Patienten kann mit der Anfangsdosis weiterbehandelt werden. Bei Bedarf kann die Dosis jedoch in Abständen von 4 Wochen angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Dosierung von 40 mg sollte nur in Betracht gezogen werden bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulären Risiko (vor allem bei familiärer Hypercholesterinämie), die mit 20 mg das Behandlungsziel nicht erreichen und unter regelmässiger ärztlicher Kontrolle stehen. Die Anwendung der 40 mg Dosierung sollte durch einen Spezialisten beobachtet werden. Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie beträgt die Initialdosis 5 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rosuvastatin Xiromed kann zu jeder Tageszeit zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Primäre Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie), Mischformen der Dyslipidämie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 5–10 mg einmal täglich sowohl bei neubehandelten Patienten wie auch bei solchen, die von einem anderen Statin umgestellt werden. Die Wahl der Startdosis soll unter Berücksichtigung des individuellen Cholesterinspiegels des Patienten, seiner kardiovaskulären Risiken, sowie seines Risikos für mögliche unerwünschte Wirkungen getroffen werden.

Bei Patienten mit einer schweren Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) ist eine Initialdosis von 10 mg in Betracht zu ziehen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Für Patienten mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie wird eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich empfohlen.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Analog zu der in der Studie zur Verminderung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse verwendeten Dosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen.

Pädiatrische Patienten

Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre

Für Kinder und Jugendliche mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie ist die übliche Dosierung 5–20 mg einmal täglich. Die Dosis sollte angemessen titriert werden, bis das Behandlungsziel erreicht ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 20 mg wurde bei dieser Altersgruppe nicht geprüft.

Kinder jünger als 10 Jahre

Die Erfahrungen bei Kindern jünger als 10 Jahre beschränken sich auf eine geringe Anzahl von Kindern (im Alter von 8 Jahren und älter) mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Daher wird die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) ist die Startdosis 5 mg.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg. Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert für Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Rosuvastatin Xiromed kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh > 9) sollten die Therapie mit Rosuvastatin Xiromed 5 mg beginnen. Bei diesen Patienten wurde eine erhöhte systemische Rosuvastatin-Exposition beobachtet. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dosierungen über Rosuvastatin Xiromed 5 mg sorgfältig abzuwägen (siehe «Pharmakokinetik»).

Rasse

Bei Asiaten wurden erhöhte Plasmaspiegel von Rosuvastatin festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis für Asiaten ist 5 mg und die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Rosuvastatin Xiromed empfohlen.

Begleittherapien

Rosuvastatin ist ein Substrat für unterschiedliche Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Verschiedene Arzneimittel, welche mit diesen Transportproteinen interagieren, können die Rosuvastatin-Exposition erhöhen und so das Risiko verschiedener Nebenwirkungen (z.B. Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse) erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1).

Wenn die Koadministration von Rosuvastatin Xiromed mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Rosuvastatin Xiromed-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden.

Rosuvastatin Xiromed ist kontraindiziert bei Patienten die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Rosuvastatin Xiromed ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosuvastatin oder einen der Hilfsstoffe;
• bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN);
• bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min),
• bei Patienten mit Myopathie;
• bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen;
• während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei gebärfähigen Frauen, die keine geeigneten kontrazeptiven Massnahmen verwenden.

Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert bei asiatischen Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse. Solche Faktoren sind:

• mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 60 ml/min);
• Hypothyreose;
• erbliche Muskelkrankheiten in der Eigen- oder Familienanamnese;
• muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines HMG-CoA-Reduktase Hemmers oder Fibrates in der Anamnese;
• Alkohol-Missbrauch;
• Situationen, die erhöhte Plasmaspiegel bewirken könnten;
• gleichzeitige Einnahme von Fibraten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Skelettmuskel

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Rosuvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (> 10-fach des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Dies gilt insbesondere für die 40 mg Dosierung.

Während der Behandlung oder nach dem Absetzen einer Statinbehandlung einschliesslich Rosuvastatin wurde in sehr seltenen Fällen über eine immun-vermittelte nekrotisierende Myopathie berichtet. Diese war durch persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert. Gegebenenfalls sind zusätzliche neuromuskuläre und serologische Untersuchungen nötig. Auch eine Behandlung mit Immunsuppressiva könnte erforderlich sein.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr als das 5-fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten nur beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

• beeinträchtigte Nierenfunktion;
• Hypothyreose;
• erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese;
• Muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese;
• Alkohol-Missbrauch;
• Ältere Patienten (> 70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Rosuvastatin mit bestimmten Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wird:

Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten.

Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA- Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin Xiromed und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Rosuvastatin Xiromed und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Rosuvastatin Xiromed sollte nicht bei Patienten mit einer akuten schweren Erkrankung, die auf eine Myopathie hinweist, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig macht (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, Endokrin- und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle), angewendet werden.

HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Rosuvastatin Xiromed dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Rosuvastatin Xiromed ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin Xiromed und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Lebereffekte

So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin Xiromed bei Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verabreicht werden. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin Xiromed sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchzuführen. Rosuvastatin Xiromed sollte abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin Xiromed begonnen wird.

Rasse

Pharmakokinetische Studien haben bei Asiaten eine erhöhte Exposition im Vergleich zu Kaukasiern gezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Lactoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes Mellitus

Wie auch mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurden bei Patienten unter Rosuvastatin erhöhte HbA1c und Serum-Glukose Werte beobachtet. Bei einigen Patienten, vorwiegend bei solchen mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus, wurde eine Diabetes-Neudiagnose notwendig (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Interaktionen

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Rosuvastatin

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, unter anderem des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin Xiromed mit Arzneimitteln, die diese Transportproteine hemmen, kann zu einem Anstieg der Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen und damit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin Xiromed vorgesehen ist.

Interaktionen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1):

Wenn die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin Xiromed mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Rosuvastatin-Exposition erhöhen, erforderlich ist, muss die Dosierung von Rosuvastatin Xiromed angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin Xiromed vorgesehen ist.

Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2-fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Rosuvastatin Xiromed nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Rosuvastatin Xiromed sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Rosuvastatin Xiromed, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Rosuvastatin Xiromed mit Ciclosporin (7.1-facher Anstieg der Exposition), 10 mg Rosuvastatin Xiromed mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3.1-facher Anstieg) und 20 mg Rosuvastatin Xiromed mit Gemfibrozil (1.9-facher Anstieg).

Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2-fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Rosuvastatin Xiromed-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.

Proteasehemmer

Bei Anwendung von Rosuvastatin zusammen mit bestimmten Proteasehemmern oder einer Kombination von Proteasehemmern kann die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-fachen ansteigen (siehe Tabelle 1). Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; C_max nach absteigender Effekt-Grössenordnung) laut publizierten klinischen Studien

* Die als x-fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.

Die Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur alleinigen Rosuvastatin-Einnahme dar.

Eine Erhöhung ist mit «↑», eine Abnahme mit «↓» angegeben.

AUC = Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich

Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf das AUC Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0.3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Rosuvastatin Xiromed

Antazida

Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin Xiromed und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50 %. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20 %), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin Xiromed verabreichte.

Systemische Fusidinsäurepräparate

Die Kombination von Statinen, inkl. Rosuvastatin Xiromed mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Rosuvastatin Xiromed ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Rosuvastatin Xiromed kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Wirkung von Rosuvastatin Xiromed auf andere Arzneimittel

Vitamin-K-Antagonisten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin Xiromed und Warfarin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Warfarin einen Anstieg der INR bewirken. Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, wird sowohl zu Beginn als auch am Ende der Behandlung mit Rosuvastatin Xiromed bzw. nach einer Dosisanpassung eine Überwachung des INR empfohlen.

Fenofibrate, andere Fibrate

Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird mit keinen relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat gerechnet, jedoch könnte trotzdem eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden. Die Kombination mit Gemfibrozil macht zudem eine Anpassung der Rosuvastatin Xiromed-Dosierung erforderlich (siehe Tabelle 1). Die kombinierte Anwendung mit Rosuvastatin Xiromed sollte deswegen nur mit Vorsicht erfolgen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin Xiromed hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin Plasmakonzentration.

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT)

Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin Xiromed und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26 %igen bzw. 34 %igen Anstieg der Ethinyl-Oestradiol- und Norgestrel-AUC. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin Xiromed und eine Hormonersatztherapie nehmen und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend an Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.

Andere Arzneimittel

Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin, Ezetimib oder Fenofibraten zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Rosuvastatin Xiromed ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten entsprechende kontrazeptive Massnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Rosuvastatin Xiromed schwanger wird, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rosuvastatin Xiromed kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.

Es wurden keine Studien durchgeführt. Es ist jedoch auf Grund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin Xiromed diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4 % der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorzeitig ab.

In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CPK-Wertes um mehr als das 10-fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet. Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Für Kinder und Jugendliche gelten jedoch dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen wie für Erwachsene (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht bekannt).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2.8 % vs. 2.3 % unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust. Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.

Selten: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Diarrhö.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: erhöhte Lebertransaminasen.

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.

Wie mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei wenigen Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, ein dosisabhängiger Anstieg der Leber-Transaminasen und der CPK-Werte beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Selten: Myopathie (inklusive Myositis), Rhabdomyolyse, Arthralgie.

Nicht bekannt: immun-vermittelte nekrotisierende Myopathie.

Bei allen Dosen wurde bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, berichtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle war geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (> 5×ULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Hämaturie.

Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1 % der Patienten und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie.

Nicht bekannt: Oedeme.

Andere Wirkungen

Im Rahmen einer kontrollierten klinischen Langzeitstudie wurde nachgewiesen, dass Rosuvastatin keine schädliche Wirkung auf die Augenlinse hat.

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, trat keine Beeinträchtigung der adrenokortikalen Funktion auf.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit und Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen in die Wege geleitet werden. Es sollten Leberfunktionstests und CPK-Werte überprüft werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AA07

Wirkungsmechanismus

Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitslimitierenden Enzym, welches 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterins, umwandelt.

Rosuvastatin erzielt seine Lipid-modifizierenden Wirkungen auf zwei Arten: Es erhöht einerseits die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche der Leber und steigert somit die Aufnahme und den Abbau der LDL und andererseits hemmt es die hepatische Synthese von VLDL, wodurch die Gesamtzahl der VLDL- und LDL-Partikel verringert wird.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegel und hebt den HDL-Cholesterinwert an. Es reduziert ebenfalls die Werte von ApoB, Nicht-HDL-C, VLDL-C und VLDL-TG und erhöht den ApoA-I-Wert (Siehe Tabellen 2 und 3).

Im Weiteren senkt Rosuvastatin die Werte für das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamtcholesterin/HDL-C, Nicht-HDL-C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Ein therapeutischer Effekt von Rosuvastatin wird in der ersten Behandlungswoche deutlich und normalerweise werden nach zwei Wochen 90 % der maximalen Wirkung erzielt. Die maximale Wirkung tritt gewöhnlich nach etwa 4 Wochen ein und bleibt dann erhalten.

Tabelle 2: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (bereinigter Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Tabelle 3: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypertriglyceridämie (Typ IIb oder IV) (Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Die in den Tabellen 2 und 3 enthaltenen Daten sind in einem ausgedehnten klinischen Programm, bei dem mehr als 5300 Patienten Rosuvastatin erhielten, bestätigt worden.

In der JUPITER-Studie (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) wurde die Wirkung von Rosuvastatin auf das Auftreten von schweren atherosklerotischen Ereignissen einer kardiovaskulären Erkrankung an 17'802 Männern (≥50 Jahre) und Frauen (≥60 Jahre) ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung untersucht. Weitere Einschlusskriterien waren LDL-C-Spiegel < 3.3 mmol/l (130 mg/dl), hsCRP-Spiegel ≥2 mg/l und ein Triglyzeridwert < 5.6 mmol/l (500 mg/dl). Die Studienpopulation wies bei Studienbeginn ein geschätztes 10-Jahres-KHK-Risiko laut den Framingham-Risikokriterien von 11.3 % auf und enthielt einen hohen Prozentanteil von Patienten mit Hypertonie (57 %), niedrigen HDL-C-Spiegeln (23 %), positivem Raucherstatus (16 %) oder vorzeitiger KHK in der Familienanamnese (12 %). Die Studienteilnehmer wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Placebo (n = 8901) oder 20 mg Rosuvastatin einmal täglich (n = 8901) zugewiesen und für eine mediane Dauer von 2 Jahren beobachtet.

Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt und bestand in der Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden kardiovaskulären Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, instabile Angina pectoris oder arterielle Revaskularisation.

Rosuvastatin bewirkte eine signifikante Verminderung des Risikos von kardiovaskulären Ereignissen (252 Ereignisse in der Placebogruppe gegenüber 142 Ereignissen in der Rosuvastatin-Gruppe) mit einer statistisch signifikanten (p < 0.001) relativen Risikoreduktion um 44 % (siehe Abbildung 1). Der Nutzen war innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate erkennbar. Die Risikoreduktion fiel über verschiedene vordefinierte Subpopulationen hinweg konsistent aus. Untersucht wurden Subpopulationen entsprechend Alter, Geschlecht, Rasse, Raucherstatus, Körpermasseindex sowie entsprechend den bei Studieneintritt vorliegenden LDL-C-, HDL-C- oder hsCRP-Spiegeln. Es wurde eine statistisch signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt um 48 % beobachtet (HR: 0.52, 95 %-KI: 0.40–0.68, p < 0.001), während bei tödlichen oder nichttödlichen Myokardinfarkten eine Verminderung um 54 % (HR: 0.46, 95 %-KI: 0.30–0.70) und bei tödlichen oder nichttödlichen Schlaganfällen eine Reduktion um 48 % (HR: 0.52, 95 %-KI: 0.34–0.79, p = 0.002) erreicht werden konnte. Die Gesamtmortalität war in der Rosuvastatin-Gruppe um 20 % vermindert (HR: 0.80, 95 %-KI: 0.67–0.97, p = 0.02). Die LDL-C-Spiegel fielen in der Rosuvastatin-Gruppe gegenüber Placebo um 45 % niedriger aus (p < 0.001).

Abbildung 1. Zeit bis zum Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen in JUPITER

Das Sicherheitsprofil fiel bei Probanden unter Rosuvastatin 20 mg generell vergleichbar aus wie bei Probanden unter Placebo. 1.6 % der Probanden unter Rosuvastatin und 1.8 % der Probanden unter Placebo schieden aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aus der Studie aus, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit der Behandlung. Zu den unerwünschten Ereignissen, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten, zählten Myalgie (0.3 % Rosuvastatin, 0.2 % Placebo), Bauchschmerzen (0.03 % Rosuvastatin, 0.02 % Placebo) sowie Hautausschlag (0.02 % Rosuvastatin, 0.03 % Placebo). Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥5 % der Patienten und mindestens ebenso häufig bzw. häufiger unter Placebo berichtet wurden, umfassten Infektionen des Harnwege (8.7 % Rosuvastatin, 8.6 % Placebo), Nasopharyngitis (7.6 % Rosuvastatin, 7.2 % Placebo), Rückenschmerzen (7.6 % Rosuvastatin, 6.9 % Placebo), Myalgie (7.6 % Rosuvastatin, 6.6 % Placebo), Bronchitis (7.2 % Rosuvastatin, 7.1 % Placebo), Arthritis (5.8 % Rosuvastatin, 5.6 % Placebo), Husten (5.3 % Rosuvastatin, 5.3 % Placebo) und Diarrhoe (4.7 % Rosuvastatin, 4.6 % Placebo).

In der JUPITER Studie wurde über einen statistisch signifikanten Anstieg von Diabetes mellitus berichtet bei 2.8 % der Patienten unter Rosuvastatin und 2.3 % der Patienten unter Placebo (HR: 1.27, 95 % CI: 1.05–1.53, p = 0.015). Der Unterschied der mittleren Veränderungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsarmen (Rosuvastatin versus Placebo) war circa 0.1 %. Die Analyse lässt vermuten, dass eine Diabetes-Neudiagnose vorwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung notwendig war. In der gesamten Studienpopulation (wie auch bei Patienten mit einer bereits bestehenden Diabetes-Prädisposition) überwog der kardiovaskuläre und Mortalitäts-Nutzen der Rosuvastatin-Therapie gegenüber dem Risiko einer Diabetes-Neudiagnose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre

In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie erhielten total 176 Patienten (97 männlich, 79 weiblich, 10–17 Jahre, Tanner-Stadium II-V, Patientinnen mindestens 1 Jahr nach der Menarche) mit einer heterozygoten Hypercholesterinämie über 12 Wochen täglich 5 mg, 10 mg oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo. Anschliessend erhielten alle 173 Patienten (96 männlich, 77 weiblich) während 40 Wochen täglich Rosuvastatin. Bei Studienbeginn waren ca. 30 % der Patienten 10–13 Jahre alt und ca. 17 %, 18 %, 40 % und 25 % hatten Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V.

Rosuvastatin senkte nach 12 Wochen das LDL-Cholesterin (primärer Endpunkt), das Gesamtcholesterin und die ApoB-Werte (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Lipid-modifizierende Wirkung von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (Kleinstquadrat-Mittelwert in % im Vergleich des Ausgangswertes zu Woche 12)

Am Ende der 40 Wochen (offene Phase, Zieltitrierung, Dosierung bis zu maximal 20 mg täglich), hatten 70 von 173 Patienten (40.5 %) das LDL-Cholesterin-Ziel von weniger als 2.8 mmol/l erreicht.

Die Auswertung des linearen Wachstums (Grösse), Gewicht, BMI (Body Mass Index) und der sekundären Charakteristika der sexuellen Reife (Tanner-Stadium) bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre), die Rosuvastatin eingenommen haben, ist auf eine Jahresperiode beschränkt. Nach 52 Studien-Wochen Behandlung wurde kein Einfluss auf das Wachstum, Gewicht, BMI oder die sexuelle Reife festgestellt.

Die Auswirkungen von Rosuvastatin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20 %. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.

Distribution

Rosuvastatin wird zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.

Metabolismus

Rosuvastatin wird nur zu etwa 10 % metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90 % der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.

Elimination

Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90 % werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heretozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).

Ethnie

Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10–17 Jahren wurden nicht vollständig untersucht. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten 18 pädiatrische Patienten (10–17 Jahre) mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie Rosuvastatin als Tablette. Nach einer einzelnen Verabreichung von Rosuvastatin in ansteigender Dosierung von 10 zu 40 mg zu 80 mg zeigte sich ein Anstieg der systemischen Exposition von Rosuvastatin. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Rosuvastatin in diesem Dosisbereich bei pädiatrischen Patienten linear ist und die beobachteten PK-Parameter vergleichbar mit denjenigen bei erwachsenen gesunden Probanden sind.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.

Genetische Polymorphismen

Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1.7-fachen höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2.4-fachen höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.

Präklinische Daten

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Mehrfachdosierung, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxikologie) zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68162 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Rosuvastatina come rosuvastatina-calcio.

Sostanze ausiliarie

5 mg: lattosio monoidrato (101,860 mg), cellulosa microcristallina (E 460), crospovidone (E 1202), ipromellosa (E 464), magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), biossido di silicio altamente disperso, triacetina (E 1518), ossido di ferro giallo (E 172).

10 mg: lattosio monoidrato (96,786 mg), cellulosa microcristallina (E 460), crospovidone (E 1202), ipromellosa (E 464), magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), biossido di silicio altamente disperso, triacetina (E 1518), ossido di ferro rosso (E 172).

20 mg: lattosio monoidrato (193,572 mg), cellulosa microcristallina (E 460), crospovidone (E 1202), ipromellosa (E 464), magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), biossido di silicio altamente disperso, triacetina (E 1518), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film da 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina-calcio).

Compressa rivestita con film da 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina-calcio).

Compressa rivestita con film da 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina-calcio).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando la dieta e altre misure non farmacologiche (per esempio esercizio fisico, riduzione ponderale) non sono sufficienti.

Nell'ipercolesterolemia familiare omozigote come supporto alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. aferesi delle LDL) o se tali misure non sono appropriate.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Rosuvastatin Xiromed  è usato per ridurre il rischio di gravi eventi cardiovascolari in pazienti adulti con livelli normali di colesterolo LDL che sono a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica in base all'età (uomini ≥50 anni, donne ≥60 anni), hsCRP elevato (≥2,0 mg/l) e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare come ipertensione, fumo, basso HDL-C o anamnesi familiare di malattia coronarica prematura.

I pazienti con ipercolesterolemia richiedono il monitoraggio dei livelli dei lipidi e l'aderenza alla posologia raccomandata sotto riportata. Esiste inoltre la necessità di trattare altre cause note di mortalità o morbilità cardiovascolare secondo le attuali linee guida.

Bambini e adolescenti 10-17 anni

Ragazzi e ragazze (almeno un anno postmenarca) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come aggiunta alla dieta quando la dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione ponderale) non sono sufficienti.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Prima di iniziare il trattamento, il paziente dovrebbe essere sottoposto a una dieta ipocolesterolemizzante standard da continuare anche durante il trattamento. La posologia deve essere adattata individualmente all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente.

L'intervallo della dose raccomandato è 5-20 mg, somministrato una volta al giorno.

La maggior parte dei pazienti può continuare a essere trattata con la dose iniziale. Tuttavia, se necessario, la dose può essere aggiustata a intervalli di 4 settimane (cfr. «Proprietà/effetti»). Un dosaggio di 40 mg dovrebbe essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (specialmente ipercolesterolemia familiare) che non raggiungono l'obiettivo del trattamento con la dose da 20 mg e sono sotto regolare controllo medico. La somministrazione della dose da 40 mg deve essere supervisionata da uno specialista. Nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia, la dose iniziale è di 5 mg (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Rosuvastatin Xiromed  può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o lontano dai pasti.

Ipercolesterolemia primaria (inclusa ipercolesterolemia familiare eterozigote), forme miste di dislipidemia

La dose iniziale abituale è di 5-10 mg una volta al giorno sia per i pazienti nuovi al trattamento, sia per quelli precedentemente trattati con altre statine. La scelta della dose iniziale deve essere effettuata tenendo conto del livello individuale di colesterolo del paziente, dei suoi rischi cardiovascolari, così come del rischio di possibili effetti indesiderati.

Nei pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote), si dovrebbe considerare una dose iniziale di 10 mg.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg una volta al giorno.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Analogamente alla dose usata nello studio per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, si raccomandano 20 mg una volta al giorno.

Pazienti pediatrici

Bambini e adolescenti 10-17 anni

Per i bambini e gli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose abituale è di 5-20 mg una volta al giorno. La dose deve essere titolata in modo appropriato fino al raggiungimento dell'obiettivo del trattamento. La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state valutate in questa fascia di età.

Bambini di età inferiore ai 10 anni

L'esperienza nei bambini di età inferiore ai 10 anni è limitata a un piccolo numero di bambini (di età pari o superiore agli 8 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Pertanto, l'uso nei bambini di età inferiore ai 10 anni non è raccomandato.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (> 70 anni) la dose iniziale è di 5 mg.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. Il dosaggio di 40 mg è controindicato nei pazienti con insufficienza renale moderata. Nei pazienti con funzione renale gravemente compromessa, l'uso di Rosuvastatin Xiromed  è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. I pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh > 9) devono iniziare la terapia con Rosuvastatin Xiromed  5 mg. In questi pazienti è stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina. Per questo motivo l'uso di dosaggi superiori a Rosuvastatin Xiromed  5 mg deve essere attentamente valutato (cfr. «Farmacocinetica»).

Etnia

Livelli plasmatici elevati di rosuvastatina sono stati rilevati negli asiatici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per gli asiatici è di 5 mg e il dosaggio di 40 mg è controindicato.

Genotipo/polimorfismi genetici

Sono noti tipi specifici di polimorfismo genetico che possono aumentare l'esposizione alla rosuvastatina (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti in cui tale polimorfismo è noto, si raccomanda una riduzione del dosaggio di Rosuvastatin Xiromed .

Terapie concomitanti

La rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Diversi medicamenti che interagiscono con queste proteine di trasporto possono aumentare l'esposizione alla rosuvastatina e quindi aumentare il rischio di diversi effetti collaterali (ad es. miopatia, compresa rabdomiolisi) (cfr. «Interazioni», Tabella 1).

Quando Rosuvastatin Xiromed  è somministrato con altri medicamenti che aumentano l'esposizione alla rosuvastatina (cfr. «Interazioni», Tabella 1), il dosaggio di Rosuvastatin Xiromed  deve essere rivisto ed eventualmente regolato di conseguenza.

Rosuvastatin Xiromed  è controindicato nei pazienti che assumono ciclosporina in concomitanza (cfr. «Controindicazioni»).

Controindicazioni

Rosuvastatin Xiromed  è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità nota alla rosuvastatina o a una delle sostanze ausiliarie;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, compreso l'aumento persistente inspiegabile delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche a oltre tre volte il limite superiore normale (ULN);
• nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min),
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono ciclosporina in concomitanza;
• durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive appropriate.

Il dosaggio di 40 mg è controindicato nei pazienti asiatici (cfr. «Posologia/impiego») e nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori sono:

• disturbo della funzionalità renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• malattie muscolari ereditarie nell'anamnesi personale o familiare;
• anamnesi di complicazioni tossiche muscolari associate alla somministrazione di un inibitore della HMG-CoA reduttasi o di un fibrato;
• abuso di alcool;
• situazioni che potrebbero determinare un aumento dei livelli plasmatici;
• uso concomitante di fibrati.

Avvertenze e misure precauzionali

Apparato muscoloscheletrico

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina può colpire l'apparato muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia che può progredire in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli marcatamente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il valore normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria con possibile insufficienza renale. Ciò vale in particolare per il dosaggio da 40 mg.

Durante il trattamento o dopo l'interruzione del trattamento con statine, compresa la rosuvastatina, è stata riportata in casi molto rari una miopatia necrotizzante immunomediata. Questa era caratterizzata da persistente debolezza muscolare prossimale e da aumento dei livelli di creatinchinasi sierica. Possono essere necessari ulteriori esami neuromuscolari e sierologici, nonché un trattamento con immunosoppressori.

Determinazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un pesante sforzo fisico o in presenza di altre possibili cause di aumento della CPK, perché questo complica l'interpretazione dei valori misurati. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati (più di 5 volte il valore normale superiore) prima dell'inizio del trattamento, ripetere gli esami entro 5-7 giorni per verificare e confermare i risultati. Se il test ripetuto conferma valori di CPK superiori a 5 volte il valore normale superiore, il trattamento non deve essere iniziato.

Esami prima dell'inizio del trattamento

Le statine devono essere prescritte con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Le misurazioni della creatinfosfochinasi prima dell'inizio del trattamento con le statine devono essere effettuate solo in presenza delle seguenti situazioni:

• funzionalità renale compromessa;
• ipotiroidismo;
• miopatie ereditarie nell'anamnesi personale o familiare del paziente;
• anamnesi di complicazioni tossiche muscolari associate alla somministrazione di una statina o di un fibrato;
• abuso di alcool;
• pazienti anziani (> 70 anni). In questi pazienti considerare la necessità di tale misurazione qualora siano presenti altri fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi.

In queste situazioni valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio e tenere il paziente sotto controllo clinico. Se prima dell'inizio del trattamento i livelli di CPK sono significativamente elevati (più di 5 volte il valore normale superiore), il trattamento non deve essere iniziato.

Monitoraggio durante la terapia

Se il paziente presenta dolore muscolare, debolezza muscolare o crampi muscolari durante il trattamento con le statine, devono essere misurati i livelli di CPK. Se il livello nel sangue è significativamente elevato (oltre 5 volte il valore normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e rappresentano un disagio quotidiano, si deve considerare l'interruzione del trattamento anche se i livelli di CPK sono inferiori a 5 volte il valore normale superiore.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK tornano alla normalità, si può considerare la ripresa del trattamento con la statina o con una statina alternativa alla dose minima e uno stretto monitoraggio.

Il rischio di rabdomiolisi è maggiore quando la rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con alcuni medicamenti:

Un aumento dell'incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in quei pazienti che ricevevano inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrinico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi.

Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando è somministrato in concomitanza con determinati inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Rosuvastatin Xiromed  e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici ottenibili con la co-somministrazione di Rosuvastatin Xiromed  e fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione al rischio potenziale di tali combinazioni. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati osservati in seguito all'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un'interazione farmacodinamica. Pertanto, è necessaria cautela se usati in concomitanza (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Rosuvastatin Xiromed  non deve essere usato in pazienti con malattia acuta grave suggestiva di miopatia o suscettibile di sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio, sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni incontrollate).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), incluso Rosuvastatin Xiromed , non devono essere usati insieme a preparati sistemici a base di acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che avevano ricevuto preparati sistemici a base di acido fusidico in combinazione con statine (cfr. «Interazioni»). Il trattamento con Rosuvastatin Xiromed  deve essere interrotto in caso di terapia indispensabile con acido fusidico sistemico. I pazienti devono essere informati di consultare immediatamente un medico se notano segni di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In situazioni eccezionali, in cui è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, la co-somministrazione di Rosuvastatin Xiromed  e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Effetti a carico del fegato

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatin Xiromed  deve essere somministrato con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o con anamnesi di patologia epatica. Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Rosuvastatin Xiromed  e di ripeterli tre mesi dopo l'inizio del trattamento. Rosuvastatin Xiromed  deve essere interrotto o la dose ridotta se la concentrazione di transaminasi sieriche aumenta a più di tre volte il valore normale superiore.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la terapia con Rosuvastatin Xiromed  va iniziata solo dopo aver trattato queste patologie.

Etnia

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato una maggiore esposizione negli asiatici rispetto ai caucasici (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) associati alle statine, specialmente durante la terapia a lungo termine (cfr. «Effetti collaterali»). Le caratteristiche della ILD possono includere sintomi come dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia una ILD, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è stato osservato un aumento dei livelli di HbA1c e della glicemia nei pazienti che assumono rosuvastatina. In alcuni pazienti, principalmente quelli con alto rischio preesistente di sviluppare il diabete mellito, è stata necessaria una nuova diagnosi di diabete (cfr. «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica»).

Interazioni

Effetti dei farmaci somministrati in concomitanza con la rosuvastatina

Studi in-vitro e in-vivo hanno dimostrato che la rosuvastatina non interagisce con il citocromo P450 in modo clinicamente rilevante (come substrato, inibitore o induttore). La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto, compreso il trasportatore dell'uptake epatico OATP1B1 e il trasportatore dell'efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Rosuvastatin Xiromed  con medicamenti che inibiscono queste proteine trasportatrici può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e quindi un maggiore rischio di miopatia. Si consiglia ai medici prescrittori di consultare l'Informazione professionale quando è prevista la somministrazione di tali preparati insieme a Rosuvastatin Xiromed .

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (cfr. anche Tabella 1):

Quando Rosuvastatin Xiromed  deve essere somministrata in concomitanza con altri medicamenti che notoriamente aumentano l'esposizione alla rosuvastatina, occorre aggiustare la dose di Rosuvastatin Xiromed . Si consiglia ai medici prescrittori di consultare l'Informazione professionale quando è prevista la somministrazione di tali preparati insieme a Rosuvastatin Xiromed .

Se è noto che il medicamento in questione aumenta l'AUC della rosuvastatina di circa 2 volte o più, la dose iniziale di Rosuvastatin Xiromed  non deve superare i 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di Rosuvastatin Xiromed  deve essere regolata in modo che l'esposizione di rosuvastatina attesa non superi quella di una dose giornaliera di 40 mg di Rosuvastatin Xiromed  assunta senza medicamento interagente - ad es. 5 mg di Rosuvastatin Xiromed  con ciclosporina (esposizione 7,1 volte maggiore),

10 mg di Rosuvastatin Xiromed  con la combinazione ritonavir/atazanavir (aumento di 3,1 volte) e 20 mg di Rosuvastatin Xiromed  con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte).

Se è noto che il medicamento in questione aumenta l'AUC della rosuvastatina a meno di 2 volte, la dose iniziale non deve essere ridotta. Tuttavia, è opportuno usare cautela quando si aumenta la dose di Rosuvastatin Xiromed  a più di 20 mg.

Inibitori della proteasi

Quando la rosuvastatina è usata con determinati inibitori della proteasi o con una combinazione di inibitori della proteasi, l'esposizione di rosuvastatina (AUC) può aumentare fino a 7 volte (cfr. Tabella 1). A seconda del grado di effetto sull'esposizione di rosuvastatina, possono essere necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Influenza dei medicamenti concomitanti sull'esposizione di rosuvastatina (AUC; C_max in ordine decrescente di grandezza) in base a studi clinici pubblicati

* I dati riportati come variazione x-volte rappresentano un semplice rapporto tra somministrazione di rosuvastatina concomitante e da sola.

I dati riportati come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto alla sola rosuvastatina.

L'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓».

AUC = Area sotto la curva (Area Under the Curve); OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

I seguenti medicamenti/combinazioni non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni; fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni; fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni; ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni; rifampicina 450 mg, 7 giorni; silimarina 140 mg TID, 5 giorni.

Effetti di altri medicamenti su Rosuvastatin Xiromed

Antiacidi

La somministrazione concomitante di Rosuvastatin Xiromed  e una sospensione di antiacido contenente idrossido di alluminio e magnesio ha ridotto i livelli plasmatici di rosuvastatina di circa il 50%. Tuttavia, questo effetto è stato attenuato (di circa il 20%) quando l'antiacido è stato somministrato due ore dopo Rosuvastatin Xiromed .

Preparati sistemici di acido fusidico

La combinazione di statine, compresa Rosuvastatin Xiromed , con acido fusidico può portare a rabdomiolisi potenzialmente letale. È stata segnalata rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che avevano ricevuto preparati sistemici a base di acido fusidico in combinazione con statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Rosuvastatin Xiromed  deve essere interrotto in caso di terapia indispensabile con acido fusidico sistemico.

Il trattamento con Rosuvastatin Xiromed  può essere ripreso sette giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di acido fusidico.

Effetto di Rosuvastatin Xiromed  su altri medicamenti

Antagonisti della vitamina K

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la somministrazione concomitante di Rosuvastatin Xiromed  e warfarin può causare un aumento dell'INR rispetto a warfarin in monoterapia. Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K, si raccomanda di monitorare l'INR sia all'inizio che alla fine del trattamento con Rosuvastatin Xiromed  e dopo l'aggiustamento della dose.

Fenofibrati, altri fibrati

Sulla base dei dati di studi di interazione specifici, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, ma potrebbe comunque verificarsi un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia se somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi. La combinazione con gemfibrozil richiede anche un aggiustamento della dose di Rosuvastatin Xiromed  (cfr. Tabella 1). L'uso combinato con Rosuvastatin Xiromed  dovrebbe quindi essere effettuato solo con cautela.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di Rosuvastatin Xiromed  non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di Rosuvastatin Xiromed  e di un contraccettivo orale ha causato un aumento del 26% e del 34% dell'AUC rispettivamente di etinilestradiolo e norgestrel. Questo aumento di concentrazione deve essere preso in considerazione in sede di scelta della dose di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici di pazienti che assumono contemporaneamente Rosuvastatin Xiromed  e terapia ormonale sostitutiva e quindi non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata utilizzata ampiamente nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicamenti

Non sono previste interazioni clinicamente rilevanti con digossina, ezetimibe o fenofibrati.

Gravidanza/Allattamento

Rosuvastatin Xiromed  è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive appropriate (cfr. «Controindicazioni»). Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Rosuvastatin Xiromed , il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Rosuvastatin Xiromed  può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, in base alle proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Rosuvastatin Xiromed  influenzi tale capacità. In caso di guida attiva su strada o di utilizzo di macchinari, bisogna considerare che durante il trattamento possono verificarsi vertigini.

Effetti indesiderati

In studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio in anticipo a causa di effetti indesiderati.

In uno studio clinico di 52 settimane condotto su bambini e adolescenti, un aumento dei livelli di CPK di oltre 10 volte il valore normale superiore e la comparsa di sintomi muscolari sono stati osservati più frequentemente dopo esercizio sportivo ed aumento dell'attività fisica rispetto a quanto osservato negli adulti. Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato paragonabile a quello degli adulti.

Tuttavia, ai bambini e agli adolescenti si applicano le stesse avvertenze e precauzioni degli adulti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vengono utilizzate le seguenti indicazioni di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (frequenza non nota sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità incluso angioedema.

Patologie endocrine

Comune: diabete mellito (nello studio JUPITER con rosuvastatina 2,8% vs. 2,3% con placebo). Questo effetto indesiderato è stato osservato prevalentemente in pazienti con un alto rischio preesistente di sviluppare il diabete.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Molto raro: polineuropatia, perdita di memoria.

Frequenza non nota: neuropatia periferica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, costipazione, nausea.

Raro: pancreatite.

Frequenza non nota: diarrea.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento delle transaminasi epatiche.

Molto raro: ittero, epatite.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, un aumento dose-correlato delle transaminasi epatiche e dei livelli di CPK è stato osservato in alcuni pazienti che assumevano rosuvastatina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Raro: miopatia (inclusa miosite), rabdomiolisi, artralgia.

Non nota: miopatia necrotizzante immunomediata.

A tutte le dosi, in pazienti trattati con rosuvastatina sono stati riportati effetti sulla muscolatura scheletrica, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CPK è stato osservato nei pazienti che assumevano rosuvastatina. Nella maggior parte dei casi gli aumenti erano lievi, asintomatici e transitori. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5×ULN), il trattamento deve essere interrotto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: i disturbi tendinei sono raramente associati alla rottura del tendine.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: ematuria.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata una proteinuria, per lo più di origine tubulare, diagnosticata con strisce reattive. Variazioni della presenza di proteine nelle urine da 0 o tracce a ++ o oltre sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti durante il trattamento con 10 e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un piccolo aumento della variazione da 0 o tracce a + è stato osservato alla dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguimento della terapia e non ha dimostrato di essere segno di malattia renale acuta o progressiva.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: ginecomastia.

Patologie sistemiche

Comune: astenia.

Non nota: edemi.

Altri effetti

In uno studio clinico controllato a lungo termine è stato dimostrato che la rosuvastatina non ha effetti dannosi sul cristallino.

Nessuna compromissione della funzione adrenocorticale si è verificata nei pazienti trattati con rosuvastatina.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in associazione con le statine: depressione, disturbi del sonno (insonnia e incubi), disfunzioni sessuali, rari casi di malattia polmonare interstiziale specialmente con terapie a lungo termine.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere avviate le necessarie misure di supporto. Devono essere controllati i test di funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l'emodialisi sia utile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AA07

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo.

La rosuvastatina agisce nei confronti dei lipidi in due modi: da un lato, aumenta il numero di recettori di LDL sulla superficie cellulare del fegato, aumentando così l'assorbimento e la degradazione delle LDL; dall'altro, inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo in questo modo il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

La rosuvastatina abbassa i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Riduce anche i livelli di ApoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL e trigliceridi VLDL e aumenta ApoA-I (cfr. Tabelle 2 e 3).

Inoltre, la rosuvastatina abbassa i rapporti colesterolo LDL/HDL, colesterolo totale/HDL, colesterolo non-HDL/HDL e ApoB/ApoA-I.

L'effetto terapeutico della rosuvastatina diventa evidente nella prima settimana di trattamento e di solito il 90% dell'effetto massimo è raggiunto dopo due settimane. L'effetto massimo si verifica normalmente dopo circa 4 settimane e poi permane.

Tabella 2: effetto dose-correlato in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (media aggiustata in % rispetto al basale)

Tabella 3: effetto dose-correlato in pazienti con ipertrigliceridemia primaria (tipo IIb o IV) (media in % rispetto al basale)

I dati presentati nelle tabelle 2 e 3 sono stati confermati in un ampio programma clinico in cui più di 5300 pazienti hanno ricevuto rosuvastatina.

Lo studio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ha valutato l'effetto della rosuvastatina sul verificarsi di gravi eventi aterosclerotici di malattia cardiovascolare in 17'802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni) senza malattia cardiovascolare nota. Altri criteri di inclusione erano: colesterolo LDL < 3,3 mmol/l (130 mg/dl), hsCRP ≥2 mg/l e trigliceridi < 5,6 mmol/l (500 mg/dl). La popolazione dello studio aveva un rischio stimato di CHD a 10 anni dell'11,3% al basale in base ai criteri di rischio Framingham, comprendeva un'alta percentuale di pazienti con ipertensione (57%), bassi livelli di colesterolo HDL (23%), stato di fumatore positivo (16%) o storia familiare di CHD prematura (12%). I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale a trattamento con placebo (n = 8901) o con 20 mg di rosuvastatina una volta al giorno (n = 8901) e seguiti per una durata mediana di 2 anni.

L'endpoint primario era un endpoint composito e consisteva nel tempo al primo verificarsi di uno dei seguenti eventi cardiovascolari: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, angina instabile o rivascolarizzazione arteriosa.

La rosuvastatina ha prodotto una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari (252 eventi nel gruppo placebo contro 142 eventi nel gruppo rosuvastatina) con una riduzione statisticamente significativa (p < 0,001) del rischio relativo del 44% (cfr. Figura 1). Il beneficio è stato evidente entro i primi 6 mesi di trattamento. La riduzione del rischio è stata coerente in diverse sottopopolazioni predefinite. Le sottopopolazioni sono state esaminate in base a età, sesso, etnia, stato di fumatore, indice di massa corporea e livelli di colesterolo LDL, HDL o hsCRP presenti all'ingresso nello studio. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 48% dell'endpoint combinato di morte cardiovascolare, ictus o infarto miocardico (HR: 0,52, 95% CI: 0,40-0,68, p < 0,001), mentre per l'infarto miocardico fatale o non fatale è stata ottenuta una riduzione del 54% (HR: 0,46, 95% CI: 0,30-0,70) e per l'ictus fatale o non fatale una riduzione del 48% (HR: 0,52, 95% CI: 0,34-0,79, p = 0,002). La mortalità totale è stata ridotta del 20% nel gruppo rosuvastatina (HR: 0,80, 95% CI: 0,67-0,97, p = 0,02). I livelli di colesterolo LDL sono risultati del 45% inferiori nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo (p < 0,001).

Figura 1. Tempo di insorgenza degli eventi cardiovascolari maggiori in JUPITER

Il profilo di sicurezza nei soggetti che hanno assunto rosuvastatina 20 mg è stato generalmente paragonabile ai soggetti che hanno assunto placebo. L'1,6% dei soggetti che assumevano rosuvastatina e l'1,8% dei soggetti che assumevano placebo si sono ritirati dallo studio a causa di un evento indesiderato, indipendentemente dalla relazione causale con il trattamento. Gli eventi avversi che più frequentemente hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia (0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), dolore addominale (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo), e rash (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). Gli eventi avversi riportati in ≥5% dei pazienti e almeno con la stessa frequenza o più frequentemente con il placebo hanno incluso: infezioni del tratto urinario (8,7% rosuvastatina, 8,6% placebo), nasofaringite (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), dolore alla schiena (7,6% rosuvastatina, 6,9% placebo), mialgia (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo), bronchite (7,2% rosuvastatina, 7,1% placebo), artrite (5,8% rosuvastatina, 5,6% placebo), tosse (5,3% rosuvastatina, 5,3% placebo) e diarrea (4,7% rosuvastatina, 4,6% placebo).

Nello studio JUPITER un aumento statisticamente significativo del diabete mellito è stato riportato nel 2,8% dei pazienti che assumevano rosuvastatina e nel 2,3% dei pazienti che assumevano placebo (HR: 1,27, 95% CI: 1,05-1,53, p = 0,015). La differenza delle variazioni medie di HbA1c rispetto al basale tra i due bracci di trattamento (rosuvastatina vs. placebo) è stata di circa 0,1%. Dall'analisi emerge che si è resa necessaria una nuova diagnosi di diabete prevalentemente nei pazienti con un alto rischio preesistente di sviluppare il diabete. Nella popolazione complessiva dello studio (così come nei pazienti con una preesistente predisposizione al diabete), i benefici della terapia con rosuvastatina in termini cardiovascolari e di mortalità sono stati superiori al rischio di una nuova diagnosi di diabete. (cfr.«Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti 10-17 anni

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, un totale di 176 pazienti (97 maschi, 79 femmine, 10-17 anni di età, stadio Tanner II-V, pazienti femmine almeno 1 anno postmenarca) con ipercolesterolemia eterozigote hanno ricevuto 5 mg, 10 mg o 20 mg di rosuvastatina o placebo al giorno per 12 settimane. Successivamente tutti i 173 pazienti (96 maschi, 77 femmine) hanno ricevuto rosuvastatina quotidianamente per 40 settimane. Al basale, circa il 30% dei pazienti aveva 10-13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% aveva rispettivamente lo stadio Tanner II, III, IV e V.

La rosuvastatina ha abbassato il colesterolo LDL (endpoint primario), il colesterolo totale e i livelli di ApoB a 12 settimane (vedi tabella 4).

Tabella 4: effetto di modifica dei lipidi della rosuvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (% media dei minimi quadrati rispetto al basale alla settimana 12)

Alla fine delle 40 settimane (fase aperta, titolazione dell'obiettivo, dosaggio fino a un massimo di 20 mg al giorno), 70 dei 173 pazienti (40,5%) avevano raggiunto l'obiettivo di colesterolo LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, del BMI (indice di massa corporea) e delle caratteristiche secondarie della maturità sessuale (stadio Tanner) nei pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni) che assumono rosuvastatina è limitata a un periodo di un anno. Dopo 52 settimane di trattamento, non è stato notato alcun effetto sulla crescita, il peso, il BMI o la maturità sessuale.

Gli effetti della rosuvastatina sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non sono stati studiati nei bambini e negli adolescenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

La rosuvastatina viene somministrata per via orale nella forma attiva e raggiunge i livelli plasmatici di picco 5 ore dopo l'ingestione. L'assorbimento aumenta linearmente con la dose nell'intervallo posologico. La metabolizzazione della rosuvastatina avviene nel fegato, il sito dove avviene essenzialmente la sintesi del colesterolo e la clearance del colesterolo LDL. La biodisponibilità assoluta è del 20%. Dopo somministrazioni multiple della singola dose giornaliera, si verifica un accumulo minimo.

Distribuzione

La rosuvastatina è legata per circa il 90% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina è metabolizzata solo per circa il 10%, la maggior parte in un derivato N-desmetico. Il composto genitore rappresenta più del 90% dell'attività attiva circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

L'emivita della rosuvastatina è di 19 ore e non aumenta con un aumento della dose. Il 90% viene escreto come sostanza immodificata nelle feci, la parte restante nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote era paragonabile a quella dei volontari sani adulti (cfr. sotto).

Etnia

Studi di farmacocinetica condotti in Asia hanno mostrato un aumento di circa 2 volte dell'AUC media negli asiatici rispetto ai caucasici che vivono in Asia o in Europa. Il contributo dei fattori ambientali e genetici alle differenze osservate non è stato studiato. L'analisi farmacocinetica non ha mostrato differenze clinicamente rilevanti tra caucasici, ispanici e neri o persone di origine afro-caraibica.

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni non sono stati completamente studiati. In uno studio di farmacocinetica, 18 pazienti pediatrici (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto la rosuvastatina come compressa. Dopo una singola somministrazione di rosuvastatina in dosi crescenti da 10 a 40 mg a 80 mg, si è verificato un aumento dell'esposizione sistemica di rosuvastatina. I risultati indicano che la farmacocinetica della rosuvastatina in questo intervallo posologico è lineare nei pazienti pediatrici e i parametri PK osservati sono paragonabili a quelli osservati nei soggetti adulti sani.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio su soggetti con diverso grado di compromissione della funzione renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata ha influenzato solo in scarsa misura i livelli plasmatici di rosuvastatina. Tuttavia, nei pazienti con grave disfunzione renale (CrCl < 30 ml/min), è stato riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica di tre volte rispetto ai soggetti sani (cfr. «Controindicazioni»). L'uso della rosuvastatina è quindi controindicato in questo gruppo di pazienti.

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica non è stata rilevata evidenza di aumento dell'esposizione a rosuvastatina, tranne che in due soggetti affetti da epatopatia molto grave (punteggio Child-Pugh di 8 e 9). In questi pazienti è stato riscontrato un aumento di almeno due volte dell'esposizione sistemica rispetto ai soggetti con un punteggio Child-Pugh inferiore.

Polimorfismi genetici

La disponibilità degli inibitori della HMG-CoA reduttasi come la rosuvastatina dipende, tra l'altro, dalle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. I pazienti con una variazione di sequenza aberrante del gene SLCO1B1 (OATP1B1) e/o del gene ABCG2 (BCRP) sono a rischio di una maggiore esposizione alla rosuvastatina. Le varianti del genotipo SLCO1B1 c.521CC o ABCG2 c.421AA sono associate a un'esposizione alla rosuvastatina rispettivamente circa 1,7 volte superiore (AUC) e 2,4 volte superiore rispetto alle varianti SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali (farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità, tossicità per la riproduzione) non hanno mostrato rischi specifici per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C .

Conservare il contenitore nella scatola esterna per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68162 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Rosuvastatine sous forme de rosuvastatine calcique.

Excipients

5 mg: lactose monohydraté (101.860 mg), cellulose microcristalline (E 460), crospovidone (E 1202), hypromellose (E 464), stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), silice colloïdale anhydre, triacétine (E 1518), oxyde de fer jaune (E 172).

10 mg: lactose monohydraté (96.786 mg), cellulose microcristalline (E 460), crospovidone (E 1202), hypromellose (E 464), stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), silice colloïdale anhydre, triacétine (E 1518), oxyde de fer rouge (E 172).

20 mg: lactose monohydraté (193.572 mg), cellulose microcristalline (E 460), crospovidone (E 1202), hypromellose (E 464), stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), silice colloïdale anhydre, triacétine (E 1518), oxyde de fer rouge (E 172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 5 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique).

Comprimés pelliculés à 10 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique).

Comprimés pelliculés à 20 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Traitement de l'hypercholestérolémie

Hypercholestérolémie primaire (type IIa incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb), en complément d'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (p.ex. exercice, perte de poids) n'est pas suffisante.

En cas d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'un régime et d'autres mesures à but hypolipémiant (p.ex. l'aphérèse des LDL) ou lorsque ces mesures ne sont pas appropriées.

Prévention des complications cardio-vasculaires

Rosuvastatin Xiromed est utilisé pour réduire le risque d'événements cardio-vasculaires sévères chez les patients adultes présentant un taux normal de LDL-cholestérol, mais dont le risque de maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses est accru en raison de l'âge (hommes ≥50 ans, femmes ≥60 ans), d'un taux accru de hsCRP (≥2.0 mg/l) et au moins d'un autre facteur de risque cardio-vasculaire tel qu'hypertension, tabagisme, faible taux de HDL-C ou antécédent familial de cardiopathie coronarienne prématurée.

Chez les patients hypercholestérolémiques, il est nécessaire de surveiller les valeurs lipidiques et de respecter les recommandations posologiques ci-dessous. Il est en outre nécessaire de traiter les autres causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire conformément aux directives applicables.

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

Garçons et filles (au moins un an après la ménarche) souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, en complément d'un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (p.ex. exercice physique, perte de poids) reste insuffisante.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Traitement de l'hypercholestérolémie

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard qu'il devra continuer pendant toute la durée du traitement. La posologie sera adaptée individuellement selon l'objectif thérapeutique et la réponse du patient.

La dose recommandée se situe entre 5 et 20 mg une fois/jour.

La plus grande partie des patients peuvent poursuivre le traitement avec la dose initiale. Une adaptation posologique peut se faire après 4 semaines si besoin (voir «Propriétés/Effets»). L'administration d'une dose de 40 mg ne sera envisagée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque cardiovasculaire élevé (en particulier ceux présentant une hypercholestérolémie familiale) n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique fixé avec la dose de 20 mg et qui feront l'objet d'un suivi régulier. L'administration de la posologie de 40 mg sera contrôlée par un spécialiste. Chez les patients avec des facteurs prédisposant au développement d'une myopathie, la dose initiale est de 5 mg (voir «Mises en garde et précautions»).

Rosuvastatin Xiromed peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.

Hypercholestérolémie primaire (y compris hypercholestérolémie familiale hétérozygote), dyslipidémie mixte

La posologie usuelle en début de traitement est de 5 à 10 mg une fois par jour aussi bien pour les patients nouvellement traités que pour ceux qui passent d'une autre statine à Rosuvastatin Xiromed. Le choix de la dose initiale se fera en tenant compte du taux de cholestérol individuel du patient, de ses risques cardiovasculaires et de ses risques de développer des effets indésirables.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère (y compris une hypercholestérolémie familiale hétérozygote), une dose initiale de 10 mg peut être prise en considération.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie homozygote familiale, la dose initiale recommandée est de 10 mg une fois/jour.

Prévention des complications cardio-vasculaires

Par analogie avec la dose utilisée dans l'étude sur la réduction du risque de complications cardio- vasculaires, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Patients pédiatriques

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

Chez les enfants et adolescents souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la posologie usuelle est de 5 à 20 mg une fois par jour. La dose doit être correctement augmentée de façon progressive au début du traitement jusqu'à ce que l'objectif thérapeutique soit atteint. La sécurité et l'efficacité de doses dépassant 20 mg par jour n'ont pas été testées chez ce groupe d'âge.

Enfants de moins de 10 ans

L'expérience chez les enfants de moins de 10 ans est limitée à un petit nombre d'enfants (âgés de 8 ans ou plus) présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. En conséquence, Rosuvastatin Xiromed n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 10 ans.

Patients âgés

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients âgés (> 70 ans).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. La prise de Rosuvastatin Xiromed est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Chez les patients avec une limitation sévère de la fonction hépatique (Child- Pugh > 9), le traitement débutera par 5 mg de Rosuvastatin Xiromed. Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée. En conséquence, l'administration de dosages supérieurs à 5 mg de Rosuvastatin Xiromed sera soigneusement évaluée (voir «Pharmacocinétique»).

Race

Une augmentation des taux plasmatiques de rosuvastatine a été observée chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques et la dose de 40 mg est contre- indiquée.

Génotype/polymorphismes génétiques

On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de baisser la dose chez les patients pour lesquels un tel polymorphisme est connu.

Traitements concomitants

La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (p.ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments capables d'interagir avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (p.ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», Tableau 1).

Si Rosuvastatin Xiromed doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'accroître l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», Tableau 1), la dose de Rosuvastatin Xiromed doit être vérifiée et éventuellement ajustée en conséquence.

Rosuvastatin Xiromed est contre-indiqué chez les patients prenant de la ciclosporine (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

Rosuvastatin Xiromed est contre-indiqué:

• chez les patients ayant une hypersensibilité avérée à la rosuvastatine ou à l'un des excipients;
• chez les patients présentant une affection hépatique évolutive, y compris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme (ULN);
• chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min);
• chez les patients avec une myopathie;
• chez les patients sous traitement simultané par ciclosporine;
• pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients asiatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi») et chez les patients présentant des facteurs prédisposant au développement d'une myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent:

• insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min);
• hypothyroïdie;
• antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques;
• antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou d'un fibrate;
• consommation excessive d'alcool;
• situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine;
• association aux fibrates.

Mises en garde et précautions

Musculature squelettique

Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine peut également exercer une influence sur la musculature striée et provoquer une myalgie, une myosite voire une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection potentiellement dangereuse caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement élevés (> 10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et une myoglobinurie avec éventuelle défaillance rénale. Ceci vaut en particulier pour le dosage de 40 mg.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été rapportés pendant ou après un traitement aux statines incluant la rosuvastatine. Ces myopathies étaient caractérisées par une faiblesse musculaire proximale persistante et par des taux sériques accrus de créatinine kinase. Des examens supplémentaires neuromusculaires et sérologiques peuvent éventuellement être nécessaires. Il est également possible qu'un traitement immunosuppresseur soit nécessaire.

Dosage de la créatine-phosphokinase

Un dosage de la créatine-phosphokinase (CPK) ne sera pas pratiqué après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car l'interprétation des données s'en trouverait compliquée. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra procéder, à des fins de vérification, à un nouveau dosage en l'espace de 5 à 7 jours. Si la répétition du dosage confirme le taux initial de CPK > 5 fois la valeur supérieure de la norme, le traitement ne sera pas instauré.

Examen avant le début du traitement:

Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:

• altération de la fonction rénale;
• hypothyroïdie;
• antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique;
• antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate;
• consommation excessive d'alcool;
• patients âgés (> 70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'un tel dosage sera prise en considération si d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse sont présents.

Dans ces situations, une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques est nécessaire et le patient sera surveillé au plan clinique. Si le taux de CPK est significativement élevé avant le début du traitement (supérieur à 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.

Surveillance pendant le traitement

Le dosage des CPK sera pratiqué si, durant un traitement par des statines, un patient souffre de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires. Si le taux sanguin est nettement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.

L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.

La reprise du traitement avec la même statine ou une statine alternative peut être envisagée avec un dosage minimal et une surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.

Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d'utilisation concomitante de rosuvastatine et des médicaments suivants:

Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association de Rosuvastatin Xiromed et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association de Rosuvastatin Xiromed avec les fibrates ou la niacine sur les modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés après l'utilisation d'ézétimibe en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue. La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).

Rosuvastatin Xiromed ne doit pas être administré aux patients présentant des symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p.ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).

Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont Rosuvastatin Xiromed, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d'acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Rosuvastatin Xiromed doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans les situations exceptionnelles où un traitement systémique durable à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation simultanée de Rosuvastatin Xiromed et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Rosuvastatin Xiromed doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par Rosuvastatin Xiromed et 3 mois après l'instauration du traitement. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par Rosuvastatin Xiromed ou à une diminution de la dose.

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant l'instauration d'un traitement par Rosuvastatin Xiromed.

Race

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques par rapport aux caucasiens (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Intolérance au lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Maladie pulmonaire interstitielle

De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement aux statines.

Diabète

Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète, il a été nécessaire de poser un diagnostic de diabète nouvellement apparu (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»).

Interactions

Effets d'autres médicaments administrés simultanément sur la rosuvastatine

Des examens in vitro et in vivo ont montré l'absence d'interactions cliniquement significatives de la rosuvastatine avec le cytochrome P450 (que ce soit en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur). La rosuvastatine est un substrat de certaines protéines de transport, dont le transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'utilisation concomitante de Rosuvastatin Xiromed et de médicaments inhibiteurs de ces protéines de transport peut entraîner une concentration plasmatique accrue de rosuvastatine, et par là un risque accru de myopathies. S'il est prévu d'administrer de tels produits avec Rosuvastatin Xiromed, il est recommandé aux prescripteurs d'en consulter l'information professionnelle.

Interactions nécessitant un ajustement de la posologie de rosuvastatine (voir également Tableau 1):

S'il est nécessaire d'administrer Rosuvastatin Xiromed de façon concomitante avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie de Rosuvastatin Xiromed doit être ajustée. S'il est prévu d'administrer de tels produits avec Rosuvastatin Xiromed, il est recommandé aux prescripteurs de consulter l'information professionnelle.

S'il est établi que le médicament en question augmente l'AUC de la rosuvastatine d'un facteur d'environ 2 ou plus, la dose initiale de Rosuvastatin Xiromed doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de Rosuvastatin Xiromed doit être ajustée de telle sorte que l'exposition à la rosuvastatine attendue n'excède pas l'exposition à une dose journalière de 40 mg de Rosuvastatin Xiromed prise en l'absence de médicament interagissant – p.ex. 5 mg de Rosuvastatin Xiromed avec de la ciclosporine (augmentation de l'exposition d'un facteur de 7.1), 10 mg de Rosuvastatin Xiromed avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation d'un facteur de 3.1) et 20 mg de Rosuvastatin Xiromed avec du gemfibrozil (augmentation d'un facteur de 1.9).

S'il est établi que le médicament en question augmente l'AUC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2, la dose intiale ne doit pas être diminuée. La prudence est en revanche de rigueur lorsque la dose de Rosuvastatin Xiromed est augmentée au-delà de 20 mg.

Inhibiteurs de la protéase

En cas d'utilisation concomitante de rosuvastatine et de certains inhibiteurs de la protéase ou d'une association d'inhibiteurs de la protéase, l'exposition à la rosuvastatine (AUC) peut augmenter d'un facteur allant jusqu'à 7 (voir Tableau 1). Selon le degré d'impact sur l'exposition à la rosuvastatine, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Tableau 1: Influence de médicaments administrés de façon concomitante sur l'exposition à la rosuvastatine (AUC; C_max par ordre décroissant de la taille de l'effet) d'après les études cliniques publiées

* Les données indiquées sous la forme d'une variation d'un facteur x représentent un ratio simple entre l'administration concomitante de rosuvastatine et l'administration de rosuvastatine seule.

Les données qui sont indiquées sous la forme d'une variation en pourcentage représentent la différence en pourcentage comparativement à l'administration de rosuvastatine seule.

Une augmentation est symbolisée par «↑», et une diminution par «↓».

AUC = aire sous la courbe (Area Under the Curve); 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour; 3x/j = trois fois par jour; 4x/j = quatre fois par jour

Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'AUC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0.3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.

Effet d'autres médicaments sur Rosuvastatin Xiromed

Antiacides

L'administration concomitante de Rosuvastatin Xiromed et d'une suspension antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium a provoqué une réduction d'environ 50 % du taux plasmatique de rosuvastatine. Cet effet a toutefois pu être affaibli (à 20 % environ) en administrant l'antiacide deux heures après la dose de Rosuvastatin Xiromed.

Préparations d'acide fusidique

L'association de statines, dont Rosuvastatin Xiromed, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution éventuellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.

Le traitement par Rosuvastatin Xiromed doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique.

Le traitement par Rosuvastatin Xiromed peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Effet de Rosuvastatin Xiromed sur d'autres médicaments

Antivitamines K

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'administration simultanée de Rosuvastatin Xiromed et de la warfarine comparée à celle de la warfarine seule peut entraîner une augmentation de l'INR. Chez les patients prenant des antivitamines K, une surveillance de l'INR est recommandée aussi bien au début du traitement par Rosuvastatin Xiromed que lors de son arrêt, de même qu'après une adaptation posologique.

Fénofibrate, autres fibrates

D'après les données des études spécifiques sur les interactions, on n'attend aucune interaction d'importance pharmacocinétique avec le fénofibrate, mais la survenue d'une interaction pharmacodynamique reste possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d'une utilisation en association avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L'association de Rosuvastatin Xiromed avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la dose de Rosuvastatin Xiromed (voir le Tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de ces médicaments en association avec Rosuvastatin Xiromed.

Ciclosporine

L'administration concomitante de ciclosporine et de Rosuvastatin Xiromed ne modifie pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

Contraception orale/traitement hormonal substitutif (THS)

L'utilisation concomitante de Rosuvastatin Xiromed et d'une contraception orale entraîne une augmentation de 26 % de l'AUC de l'éthinylestradiol et une augmentation de 34 % de celle du norgestrel. Ces augmentations des taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des patients traités simultanément par Rosuvastatin Xiromed et un THS, un effet similaire ne peut être exclu. Toutefois, cette association a été largement utilisée chez des femmes durant les essais cliniques et elle a été bien tolérée.

Autres médicaments

Aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine, l'ézétimibe ou le fénofibrate n'est attendue.

Grossesse/Allaitement

Rosuvastatin Xiromed est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates (voir «Contre-indications»). Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise de Rosuvastatin Xiromed.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rosuvastatin Xiromed peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Aucune étude n'a été réalisée. Toutefois, en raison des propriétés pharmacodynamiques de la rosuvastatin, il est peu probable que Rosuvastatin Xiromed altère ces aptitudes. Lors d'une participation active au trafic routier ou de l'utilisation de machine, prendre en compte la survenue possible de vertiges.

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, moins de 4 % des patients traités par rosuvastatin ont arrêté prématurément le traitement en raison d'effets indésirables.

Dans une étude clinique de 52 semaines menée auprès d'enfants et d'adolescents, des augmentations des valeurs de CPK de plus de 10 fois la limite supérieure de la normale ainsi que l'apparition de symptômes musculaires après la pratique du sport et une augmentation de l'activité physique ont été observées plus fréquemment que chez les patients adultes. Pour le reste, le profil de sécurité de la rosuvastatine chez l'enfant et l'adolescent a été comparable à celui observé chez l'adulte.

Les mêmes mises en garde et précautions que pour l'adulte s'appliquent néanmoins également aux enfants et adolescents (voir «Mises en garde et précautions»).

Les fréquences suivantes sont utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000); inconnues (fréquence inconnue sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris angio-oedème.

Affections endocriniennes

Fréquents: diabète (dans l'étude JUPITER: 2.8 % sous rosuvastatine vs 2.3 % sous placebo). Cet effet indésirable a été rapporté surtout chez des patients présentant déjà un risque élevé de développement d'un diabète.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Très rares: polynévrite, perte de mémoire.

Fréquence inconnue: neuropathie périphérique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue: toux, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, constipation, nausées.

Rares: pancréatite.

Fréquence inconnue: diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Rares: élévation des transaminases hépatiques.

Très rares: ictère, hépatite.

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation dose-dépendante des transaminases hépatiques et des valeurs des CPK a été observée chez un petit nombre de patients traités par rosuvastatine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit, éruption cutanée, urticaire.

Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie.

Rares: myopathie (myosite y compris), rhabdomyolyse, arthralgie.

Fréquence inconnue: myopathie nécrosante à médiation immunitaire.

Des effets sur les muscles squelettiques comme p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par la rosuvastatine à toutes les doses.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (> 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquence inconnue: troubles tendineux, rarement avec rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: hématurie.

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par la rosuvastatine. Les modifications des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3 % des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications passant de zéro ou traces à +, a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence inconnue: gynécomastie.

Troubles généraux

Fréquents: asthénie.

Fréquence inconnue: œdèmes.

Autres effets

Une étude clinique contrôlée et menée à long terme a démontré que la rosuvastatine n'a aucun effet délétère sur le cristallin.

Aucune altération de la fonction corticosurrénale n'a été observée chez les patients traités par la rosuvastatine.

Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec les statines: dépressions, troubles du sommeil (insomnies, cauchemars), troubles de la fonction sexuelle, rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (surtout dans le cadre de traitements au long cours).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

II n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise en charge du patient en cas de surdosage sera symptomatique et d'autres mesures de soutien éventuellement nécessaires seront mises en œuvre. La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10AA07

Mécanisme d'action

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol.

L'effet de la rosuvastatine sur le profil lipidique a lieu de deux manières: d'une part, la rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL, et d'autre part elle inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules de VLDL et de LDL.

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides, et augmente le taux de HDL-cholestérol. Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir tableaux 2 et 3).

La rosuvastatine réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.

Un effet thérapeutique de la rosuvastatine est obtenu durant la première semaine de traitement et 90 % de la réponse maximale sont normalement observés après 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et persiste par la suite.

Tableau 2: Effets dose-dépendants chez les patients avec hypercholestérolémie primaire, types IIa et IIb (moyenne ajustée en % par rapport à la valeur initiale)

Tableau 3: Effets dose-dépendants chez les patients avec hypertriglycéridémie primaire, types IIb et IV (moyenne en % par rapport à la valeur initiale)

Les données indiquées dans les tableaux 2 et 3 ont été confirmées lors d'un vaste programme clinique incluant plus de 5300 patients traités par la rosuvastatine.

Dans l'étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), les effets de la rosuvastatine sur l'incidence d'événements athéroscléreux majeurs de maladies cardio-vasculaires ont été examinés chez 17'802 hommes (≥50 ans) et femmes (≥60 ans) sans maladie cardio-vasculaire connue. Les autres critères d'inclusion ont englobé un taux de LDL-C < 3.3 mmol/l (130 mg/dl), un taux de hsCRP ≥2 mg/l et un taux de triglycérides < 5.6 mmol/l (500 mg/dl). La population de l'étude présentait initialement un risque de cardiopathies coronariennes estimé à 11.3 % selon les critères de risque de Framingham et comprenait un pourcentage élevé de patients ayant une hypertension (57 %), un faible taux de HDL-C (23 %), l'habitude de fumer (16 %) ou un antécédent familial de cardiopathie coronarienne prématurée (12 %). Les participants ont été assignés par randomisation à un traitement par placebo (n = 8901) ou par 20 mg de rosuvastatine une fois par jour (n = 8901) et suivis pendant une durée médiane de 2 ans.

Le critère primaire composite était défini comme la durée jusqu'à la survenue d'un des événements cardio-vasculaires suivants: décès cardio-vasculaire, infarctus non mortel du myocarde, AVC non mortel, angor instable ou revascularisation artérielle.

La rosuvastatine a permis une réduction significative du risque d'événements cardio-vasculaires (252 événements sous placebo par rapport à 142 événements sous rosuvastatine), avec une réduction statistiquement significative (p < 0.001) du risque relatif de 44 % (voir la figure 1). Le bénéfice était constatable en l'espace de 6 mois après le début du traitement. La réduction du risque a été systématique dans diverses sous-populations prédéfinies. Les sous-populations analysées étaient définies en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du tabagisme, de l'indice de masse corporelle et des taux initiaux de LDL-C, de HDL-C et de hsCRP. On a observé une réduction statistiquement significative de 48 % pour le critère composite englobant les décès cardio-vasculaires, les AVC et les infarctus du myocarde (HR: 0.52, IC à 95 %: 0.40 à 0.68, p < 0,001). Les infarctus mortels ou non du myocarde étaient réduits de 54 % (HR: 0.46, IC à 95 %: 0.30 à 0.70) et les AVC mortels ou non étaient réduits de 48 % (HR: 0.52, IC à 95 %: 0.34 à 0.79, p = 0.002). La mortalité totale était réduite de 20 % dans le groupe sous rosuvastatine (HR: 0.80, IC à 95 %: 0.67 à 0.97, p = 0.02). Les taux de LDL-C étaient réduits de 45 % sous rosuvastatine par rapport au placebo (p < 0.001).

Figure 1. Temps jusqu'à la survenue d'événements cardio-vasculaires majeurs dans l'étude JUPITER

Le profil de sécurité a été généralement comparable chez les sujets sous rosuvastatine 20 mg et les sujets sous placebo. 1.6 % des sujets sous rosuvastatine et 1.8 % des sujets sous placebo ont quitté l'étude en raison d'un événement indésirable, indépendamment d'un rapport causal avec le traitement. Les événements indésirables ayant conduit le plus souvent à un arrêt du traitement ont englobé des myalgies (0.3 % sous rosuvastatine, 0.2 % sous placebo), des douleurs abdominales (0.03 % sous rosuvastatine, 0.02 % sous placebo) et des éruptions cutanées (0.02 % sous rosuvastatine, 0.03 % sous placebo). Les événements indésirables rapportés chez ≥5 % des patients et au moins aussi souvent ou plus souvent sous placebo ont englobé des infections urinaires (8.7 % sous rosuvastatine, 8.6 % sous placebo), des rhinopharyngites (7.6 % sous rosuvastatine, 7.2 % sous placebo), des douleurs dorsales (7.6 % sous rosuvastatine, 6.9 % sous placebo), des myalgies (7.6 % sous rosuvastatine, 6.6 % sous placebo), des bronchites (7.2 % sous rosuvastatine, 7.1 % sous placebo), des arthrites (5.8 % sous rosuvastatine, 5.6 % sous placebo), de la toux (5.3 % sous rosuvastatine, 5.3 % sous placebo) et des diarrhées (4.7 % sous rosuvastatine, 4.6 % sous placebo).

Dans l'étude JUPITER, une augmentation statistiquement significative du diabète sucré a été rapportée, avec une incidence de 2.8 % chez les patients sous rosuvastatine et de 2.3 % chez les patients sous placebo (HR: 1.27, IC à 95 %: 1.05-1.53, p = 0.015). La différence des variations moyennes de la valeur de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale au début de l'étude dans les deux bras de traitement (rosuvastatine versus placebo) était d'environ 0.1 %. L'analyse suggère qu'un nouveau diagnostic de diabète s'est révélé nécessaire essentiellement chez les patients qui présentaient déjà un risque élevé de développement d'un diabète. Dans l'ensemble de la population de l'étude (tout comme chez les patients qui avaient déjà une prédisposition au diabète), le bénéfice en termes cardiovasculaires et en termes de mortalité conféré par le traitement à la rosuvastatine l'a emporté sur le risque de diagnostic d'un diabète nouvellement apparu (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

Une étude multicentrique, randomisée, réalisée en double aveugle avec contrôle de placebo, a inclus au total 176 patients (97 de sexe masculin, 79 de sexe féminin, tous âgés de 10 à 17 ans, aux stades de Tanner II à V, patientes au moins 1 an après la ménarche) souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote. Ces patients ont reçu pendant 12 semaines 5 mg, 10 mg ou 20 mg de rosuvastatine par jour ou un placebo. Après cette phase, tous les 173 patients (96 de sexe masculin, 77 de sexe féminin) ont reçu de la rosuvastatine chaque jour pendant 40 semaines. Au début de l'étude, 30 % des patients environ étaient âgés de 10 à 13 ans. Parmi les patients, 17 %, 18 %, 40 % et 25 % présentaient respectivement un stade de Tanner de II, III, IV et V.

Au bout de 12 semaines, la rosuvastatine avait baissé le taux de LDL-cholestérol (critère primaire), le taux de cholestérol total et le taux d'ApoB (voir le tableau 4).

Tableau 4: Effet hypolipémiant de la rosuvastatine chez des enfants et adolescents souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale (moyenne des moindres carrés à 12 semaines par rapport aux valeurs initiales, en %)

À la fin des 40 semaines (phase ouverte avec adaptation de la dose en fonction de la cible, doses allant jusqu'à 20 mg par jour au maximum), 70 (40.5 %) des 173 patients avaient atteint le taux cible de cholestérol inférieur à 2.8 mmol/l.

L'analyse de la croissance linéaire (taille), du poids, de l'indice de masse corporelle (BMI, body mass index) et des caractères sexuels secondaires reflétant le degré de maturité sexuelle (stades de Tanner) chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) traités à la rosuvastatine est limitée à une période d'un an. Au bout de 52 semaines de traitement dans le cadre de l'étude, aucun impact sur la croissance, le poids, le BMI ou la maturité sexuelle n'a été constaté.

L'impact du traitement par la rosuvastatine sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire n'a pas été examiné chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Absorption

La rosuvastatine est administré sous forme active par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures après la prise. L'absorption augmente de manière linéaire avec la dose dans l'intervalle posologique. Le métabolisme de la rosuvastatine a lieu dans le foie, l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL-C. La biodisponibilité absolue est de 20 %. Une accumulation minime s'observe après administration répétée de la dose unitaire quotidienne.

Distribution

Approximativement 90 % de la rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.

Métabolisme

La rosuvastatine subit un métabolisme limité de 10 % environ, principalement en dérivé N-desméthylé. La molécule mère est responsable de plus de 90 % de l'activité de la forme circulante active inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la rosuvastatine s'élève à 19 heures et n'augmente pas avec l'augmentation des doses. Environ 90 % sont excrétés sous forme inchangée dans les selles, le reste étant excrété dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge et sexe des patients

Aucun effet cliniquement significatif de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine n'a été mis en évidence chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes (voir ci-dessous).

Appartenance ethnique

Les études de pharmacocinétique menées en Asie montrent une multiplication par 2 environ de l'AUC moyenne chez les asiatiques d'Asie par rapport aux caucasiens vivant en Asie ou en Europe. L'influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n'a pas été étudiée. Une analyse de pharmacocinétique n'a mis en évidence aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes, hispaniques et noires ou les personnes d'origine afro-caribéenne.

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été complètement étudiés chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Dans une étude pharmacocinétique, 18 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu de la rosuvastatine sous forme de comprimé. Après administration d'une dose unique croissante de rosuvastatine (10 mg, puis 40 mg et finalement 80 mg), une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été constatée. Les résultats suggèrent que la pharmacocinétique de la rosuvastatine est linéaire dans ce domaine de dosage chez les patients pédiatriques et que les paramètres pharmacocinétiques observés sont comparables à ceux observés chez des volontaires sains adultes.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance hépatique, aucun indice parlant pour une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mis en évidence, sauf pour 2 personnes présentant une affection hépatique très sévère (scores de Child-Pugh de 8 et 9). Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique au moins double de celle observée chez des volontaires avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été notée.

Polymorphismes génétiques

La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition supérieure à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1.7 fois supérieures (AUC) ou 2.4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.

Données précliniques

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles (de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de reproduction) n'ont pas mis en évidence de risques particuliers pour l'être humain.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conservez hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68162 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Juin 2020.