Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Stavudin - Zidovudin
Sowohl Zidovudin als auch Stavudin werden durch die Thymidinkinase zum aktiven Triphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien zeigten, dass Zidovudin bevorzugt phosphoryliert wird und dadurch die Phosphorylierung von Stavudin hemmt. In vivo wurde dies nicht untersucht.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Stavudin und Zidovudin wird eine verminderte antiretrovirale Wirksamkeit befürchtet.
Die Kombination von Zidovudin mit Stavudin wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Zidovudin - Ribavirin
Der Mechanismus ist nicht bekannt. Eine verminderte Wirksamkeit könnte auf einer Hemmung der Phosphorylierung von Zidovudin zum aktiven Zidovudintriphosphat beruhen, die in vitro beobachtet wurde.
Erhöhtes Anämie-Risiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Zidovudin und Ribavirin wurde ein erhöhtes Risiko für Anämien bzw. eine Exazerbation von Anämien festgestellt. Ausserdem kann Ribavirin möglicherweise die Wirksamkeit von Zidovudin beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Ribavirin wird nicht empfohlen. Ribavirin hat eine sehr lange Halbwertszeit, so dass auch nach dem Absetzen noch ca. 2 Monate lang mit der Interaktion zu rechnen ist.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiretrovirale HIV-Arzneimittel - Orlistat
Vermutlich hemmt Orlistat die Absorption der antiretroviralen HIV-Arzneimittel und was zu verminderter Wirksamkeit führen kann.
Über mehrere Fälle von erhöhter Virämie wurden nach der Einführung von Orlistat bei zuvor gut kontrollierten Patienten berichtet; nach dem Absetzen von Orlistat nahm die Virämie wieder ab oder war sogar nicht mehr nachweisbar.
Verminderte Wirksamkeit der antiretroviraler HIV-Arzneimittel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Orlistat kann die Wirksamkeit antiretroviraler HIV-Arzneimittel beeinträchtigen.
Orlistat sollte nicht an Patienten mit antiretroviralen HIV-Arzneimitteln verabreicht werden.
Nach Angaben des Herstellers von Orlistat erfordert die gleichzeitige Verabreichung von Orlistat und antiretroviralen Arzneimitteln besondere Vorsicht. Es liegen keine Empfehlungen zu einem Einnahmeabstand vor.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Reverse-Transkriptase-Hemmer, nukleosidisch (HIV) - Ganciclovir, Valganciclovir
Wahrscheinlich spielt ein additiver toxischer Effekt eine Rolle. Aber auch pharmakokinetische Mechanismen könnten beteiligt sein: Erhöhte Didanosin- (ca. plus 110 %) und Zidovudin-Plasmakonzentrationen (ca. plus 20 %) wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Ganciclovir gemessen. Offenbar hemmt Ganciclovir das Enzym Purin-Nukleosid-Phosphorylase, das am Metabolismus von Didanosin beteiligt ist.
Nierenfunktionsstörungen können die Elimination aller betroffenen Stoffe beeinträchtigen und so ihre Toxizität verstärken.
Verstärkte Toxizität (vor allem Hämatotoxizität)
Das Risiko unerwünschter Wirkungen von Zidovudin und Didanosin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Ganciclovir oder sein Prodrug Valganciclovir angewendet wird. Eine verstärkte Hämatotoxizität (Anämie, Neutropenie, Leukopenie) bzw. Pankreatitis ist nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ganciclovir bzw. seinem Prodrug Valganciclovir und Zidovudin oder Didanosin soll das Blutbild überwacht und auf Zeichen einer verstärkten Toxizität der Reverse-Transkriptase-Hemmer geachtet werden.
Die Nierenfunktion ist zu kontrollieren.
Je nach individuellem Bedarf sollen die Arzneimittel in ihrer Dosis vermindert oder abgesetzt werden.
Stavudin interagiert wahrscheinlich nicht mit Ganciclovir.
Zu Abacavir, Emtricitabin und Lamivudin liegen keine Daten vor.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zidovudin - Probenecid
Probenecid hemmt wahrscheinlich die präsystemische Glucuronidierung von Zidovudin in der Leber und die renale Elimination von Zidovudin bzw. seinem Glucuronid, so dass Plasmakonzentrationen und Halbwertszeiten zunehmen. Die Bioverfügbarkeit von Zidovudin wurde durch Probenecid um durchschnittlich 106 % erhöht, bei grosser interindividueller Streuung.
Verstärkte Wirkungen von Zidovudin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Probenecid kann die Wirkungen von Zidovudin verstärken. Vor allem über eine erhöhte Inzidenz von Exanthemen wurde berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Probenecid sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Zidovudin wie Zeichen hämatologischer Toxizität (Fieber, grippeartige Beschwerden, Halsschmerzen) und Hautreaktionen beobachtet werden, so dass bei Bedarf frühzeitig die Dosierung gesenkt werden kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zidovudin - Clarithromycin
Clarithromycin behindert über einen noch unbekannten Mechanismus offenbar die Absorption von Zidovudin. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Clarithromycin war die Bioverfügbarkeit von Zidovudin signifikant vermindert.
Verminderte Wirksamkeit von Zidovudin möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit Clarithromycin kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin vermindern.
Ist die gleichzeitige perorale Behandlung mit Clarithromycin und Zidovudin erforderlich, sollen die beiden Arzneimittel um mindestens 2 Stunden zeitversetzt eingenommen werden. Zum zeitlichen Abstand werden unterschiedliche Empfehlungen gegeben; je grösser aber der Abstand, desto geringer ist das Risiko einer Absorptionsbeeinträchtigung.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zidovudin - Rifampicin
Vermutlich induziert Rifampicin die Glucuronidierung von Zidovudin: Rifampicin, 600 mg täglich, senkte die Bioverfügbarkeit von Zidovudin, 200 mg dreimal täglich, bei 8 asymptomatischen HIV-Patienten im Schnitt mässig um 47 %. Die klinische Bedeutung einer AUC-Senkung dieses Ausmasses ist nicht bekannt.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin
Rifampicin kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin beeinträchtigen.
Werden Rifampicin und Zidovudin gleichzeitig eingesetzt, muss die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie (Viruslast) besonders sorgfältig überwacht werden. Der Hersteller von Zidovudin rät, die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin zu vermeiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zidovudin - Paracetamol
Ein Mechanismus ist nicht bekannt. Eine pharmakokinetische Wechselwirkung wurde nicht gefunden. In einer Studie an 282 Patienten trat eine Neutropenie unter Zidovudin mit 16 % sehr häufig auf. Unter den 63 Patienten, die nicht genannte Dosierungen von Paracetamol erhielten, soll die Inzidenz höher gewesen sein.
Möglicherweise erhöhtes Neutropenie-Risiko
Möglicherweise erhöht Paracetamol das Risiko, unter Zidovudin eine Neutropenie zu entwickeln.
Unter Zidovudin sollen die Selbstmedikation sowie eine länger dauernde Behandlung mit Paracetamol vermieden werden; andere Analgetika/Antipyretika sind vorzuziehen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zidovudin - Atovaquon
Atovaquon scheint die Glucuronidierung von Zidovudin zu hemmen: Die Bioverfügbarkeit von Zidovudin wurde durch Atovaquon im steady state um 33 % erhöht und die Peak-Plasmakonzentration des Glucuronids um 19 % verringert; die Plasmaspitzenkonzentration war nicht signifikant verändert. Mit Zidovudin-Dosierungen von 500 oder 600 mg/Tag kommt es bei einer 3-wöchigen Behandlung einer akuten Pneumocystis-carinii-Pneumonie mit Atovaquon-Suspension wahrscheinlich nicht vermehrt zu unerwünschten Wirkungen von Zidovudin.
Erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentrationen
Die gleichzeitige Behandlung mit Atovaquon kann die Zidovudin-Plasmakonzentrationen erhöhen. Diese könnten mit einer erhöhten Zidovudin-Toxizität verbunden sein (Knochenmarkdepression, Nephrotoxizität). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist aber auf Grund der begrenzten Datenlage nicht bekannt.
Patienten, die Atovaquon über längere Zeit erhalten, sollen sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Zidovudin überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Zidovudin - Valproinsäure
Valproinsäure scheint die Glucuronidierung von Zidovudin durch UGT2B7 zu hemmen. Eine erhöhte Bioverfügbarkeit um ca. 80 % sowie in einem Fall erhöhte Konzentrationen von Zidovudin in der Zerebrospinalflüssigkeit um 74 % wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure gemessen. In einem weiteren Fall entwickelte sich nach Beginn einer Valproinsäure-Behandlung eine schwere Anämie; pharmakokinetische Parameter wurden dabei nicht bestimmt.
Verstärkte Wirkungen von Zidovudin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann die Bioverfügbarkeit von Zidovudin erhöhen und Überdosierungssymptome hervorrufen. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und hämatologische Störungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure sollen die Patienten vorsichtshalber besonders sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Zidovudin - Fluconazol
Anscheinend vermindert Fluconazol die Glucuronidierung von Zidovudin über eine kompetitive oder direkte Hemmung der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase (UGT). Fluconazol erhöhte bei AIDS-Patienten die AUC von Zidovudin im Schnitt um 75 % bei gleichzeitig verminderten Plasmakonzentrationen des Zidovudin-Glucuronids. In einer weiteren Studie erhöhte Fluconazol die Zidovudin-AUC im Schnitt nur um 7 %. Eine verstärkte Toxizität von Zidovudin wurde in den Studien nicht festgestellt.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Zidovudin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol kann die Zidovudin-Plasmakonzentrationen erhöhen und damit möglicherweise die Zidovudin-Toxizität verstärken (Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Knochenmarkdepression, Nephrotoxizität). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist aber auf Grund der begrenzten Datenlage unklar.
Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol behandelt werden, sollen sorgfältig auf Zidovudin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Zidovudin - Methadon, Levomethadon
Vermutlich hemmt (Levo-)Methadon die Glucuronidierung von Zidovudin. Zusätzlich könnte eine verminderte renale Clearance eine Rolle spielen. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von peroralem Zidovudin bei gleichzeitiger Behandlung mit Methadon im Durchschnitt um 43 % erhöht. In einer anderen Studie betrug die durchschnittliche Erhöhung der Bioverfügbarkeit 29 %.
Verstärkte Wirkungen von Zidovudin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit (Levo-)Methadon kann die Bioverfügbarkeit von Zidovudin erhöhen. Dies könnte mit einer erhöhten Zidovudin-Toxizität verbunden sein (Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Knochenmarkdepression, Nephrotoxizität). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist aber nicht bekannt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit (Levo-)Methadon soll sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Zidovudin geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ibuprofen, Dexibuprofen - Zidovudin
Der Mechanismus der Interaktion ist unbekannt. Bei mehreren Hämophilie-Patienten wurden unter gleichzeitiger Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen vermehrt Hämarthrosen und Hämatome festgestellt. Bei einem weiteren Patienten ohne Hämophilie wurde eine verlängerte Blutungszeit beobachtet.
Möglicherweise vermehrt Hämarthrosen und Hämatome
Die gleichzeitige Behandlung mit Dexibuprofen bzw. Ibuprofen und Zidovudin kann möglicherweise die Blutungszeiten verlängern und das Risiko für Blutungen (Hämarthrosen, Hämatome) erhöhen. Verlängerte Blutungszeiten wurden während 1-4 Stunden nach der Ibuprofen-Einnahme gemessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen bzw. Dexibuprofen soll die möglicherweise verstärkte Blutungsdauer bedacht werden, besonders bei Hämophilie-Patienten. Ob andere Antiphlogistika besser geeignet sind, ist nicht bekannt.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (OAT3) - Leflunomid, Teriflunomid
Vermutlich hemmen Leflunomid und Teriflunomid das Transportprotein OAT3 und damit den Efflux der betroffenen Substrate: Wiederholte Gaben von Teriflunomid erhöhten die mittlere Bioverfügbarkeit von Cefaclor ca. 1,54-fach.
Verstärkte Wirkungen der OAT3-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid kann möglicherweise die Wirkungen von OAT3-Substraten (Baricitinib, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cimetidin, Ciprofloxacin, Furosemid, Indometacin, Ketoprofen, Zidovudin) verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Leflunomid oder Teriflunomid und Substraten von OAT3 wird Vorsicht empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Zidovudin - Trifluridin
Sowohl Trifluridin als auch Zidovudin werden durch die Thymidinkinase zu ihren aktiven Metaboliten phosphoryliert. Bei Anwesenheit beider Substrate könnte es durch Konkurrenz zu verminderter Phosphorylierung eines oder beider Substrate kommen.
Verminderte Wirksamkeit von Zidovudin und/oder Trifluridin nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Zidovudin und Trifluridin kann die Wirksamkeit beider Arzneistoffe vermindert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Zidovudin und Trifluridin ist auf jeweils ausreichende Wirksamkeit zu achten. Alternative HIV-Virustatika, die keine Thymidinkinase-Substrate sind, sollen bevorzugt eingesetzt werden (Lamivudin, Didanosin, Abacavir).
Vorsichtshalber überwachen
