Меронем сухое вещество 1 г 10 флаконов

состав

Действующее вещество: меропенем в виде меропенема тригидрата.

Вспомогательное вещество: натрия карбонат ангидрат.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

1 флакон содержит 500 мг или 1 г порошка меропенема для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Натрия карбонат ангидрат: 104 мг или 208 мг, что эквивалентно 45,1 мг (1,96 мэкв) или 90,2 мг (3,92 мэкв) натрия в пробирке.

Показания к применению / Применение

Меронем в / в показан взрослым и детям для лечения тяжелых инфекций, вызванных одной или несколькими бактериями, чувствительными к меропенему, и в качестве эмпирической терапии до того, как возбудитель может быть идентифицирован при:

• Инфекции нижних дыхательных путей;
• Инфекции мочевыводящих путей, в том числе осложненные инфекции;
• Внутрибрюшные инфекции;
• Гинекологические инфекции, в том числе послеродовые;
• Инфекции кожи и мягких тканей;
• Менингит у детей (опыт у взрослых очень ограничен);
• сепсис;
• Эмпирическое лечение, включая монотерапию, при подозрении на бактериальные инфекции у пациентов с иммуносупрессией и нейтропенией;
• Меронем в / в показан для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными штаммами аэробных и анаэробных бактерий;
• Монотерапия или комбинированная терапия острых инфекционных обострений (бронхит, пневмония) у больных муковисцидозом.

Должны соблюдаться официальные рекомендации по правильному применению антибиотиков, в частности рекомендации по применению для предотвращения повышения устойчивости к антибиотикам.

Дозировка / Применение

Нормальные дозы для взрослых

Дозировка для взрослых составляет от 1,5 до 6 г в день, разделенная на 3 приема. Обычно 500 мг или 1 г Меронема в / в вводят внутривенно каждые 8 ​​часов, в зависимости от характера и серьезности инфекции, известной или ожидаемой восприимчивости возбудителя и общего состояния пациента.

Исключения: при фебрильных эпизодах у пациентов с нейтропенией доза должна составлять 1 г Меронема внутривенно каждые 8 ​​часов. Для менингита рекомендуемая доза составляет 2 г Меронема внутривенно каждые 8 ​​часов (опыт у взрослых очень ограничен и не является препаратом выбора при менингите). Для муковисцидоза рекомендуемая доза составляет 2 г Меронема внутривенно каждые 8 ​​часов, для пациентов <50 кг: 40 мг / кг массы тела.

При лечении инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa , доза составляет не менее 1 г каждые 8 ​​часов для взрослых (максимальная суточная доза составляет 6 г в трех дозах) и до 40 мг / кг массы тела 3 раза в день. рекомендуется у детей. Во время лечения такой инфекции должен проводиться регулярный тест на чувствительность (см. Также «Свойства / эффекты: развитие резистентности»).

Меронем внутривенно вводится в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут или в виде внутривенного короткого вливания в течение 15-30 минут (см. Также «Инструкции по применению: приготовление раствора для внутривенного введения»). Существуют ограниченные данные о безопасности, демонстрирующие использование болюсной инъекции 2 г.

Дозировка Меронема в / в у пациентов с почечной недостаточностью

Для клиренса креатинина <51 мл / мин следует снизить дозу в соответствии со следующей таблицей:

Меропенем очищается гемодиализом и гемофильтрацией. Для эффективного лечения с продолжающимся лечением, единичная доза, требуемая серьезностью и типом инфекции, должна быть введена после завершения диализа. Нет данных по перитонеальному диализу.

Дозировка Меронема в / в у пациентов с печеночной недостаточностью

Снижение дозы не требуется.

Дозировка Меронема в / в в возрасте

У пожилых пациентов с клиренсом креатинина> 50 мл / мин коррекция дозы не требуется.

Дозировка Меронема в / в у детей

Эффективность и безопасность у детей младше 3 месяцев не тестировались.

Для детей старше 3 месяцев и детей до 12 лет внутривенная доза 10-40 мг / кг массы тела каждые 8 ​​часов зависит от тяжести и типа инфекции, известных или предполагаемых патогенных микробов и общего состояния. Для детей с массой тела> 50 кг выбирается доза для взрослых. Меронем внутривенно вводится в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут или в виде внутривенного вливания в течение 15-30 минут. Существуют ограниченные данные о безопасности, демонстрирующие использование болюсной инъекции 40 мг / кг массы тела.

Исключения: при фебрильных эпизодах у детей с нейтропенией доза должна составлять 20 мг / кг каждые 8 ​​часов. Для менингита рекомендуемая доза составляет 40 мг / кг каждые 8 ​​часов. При муковисцидозе рекомендуемая доза составляет 40 мг / кг Меронема внутривенно каждые 8 ​​часов (максимальная доза: 2 г каждые 8 ​​часов).

Клинических данных о дозировке Меронема в / в у детей с почечной недостаточностью не имеется.

Противопоказания

Меронем в / в противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к препарату.

Предупреждения и меры предосторожности

Пациенты с известными реакциями гиперчувствительности на карбапенемы, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики могут также чрезмерно реагировать на меропенем. Как и в случае всех β-лактамных антибиотиков, редко отмечались тяжелые, иногда фатальные реакции гиперчувствительности (см. «Побочные эффекты»).

У пациентов, получавших Меронем iv, отмечались тяжелые вызванные лекарственными средствами кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, извержения лекарств с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), мультиформная эритема и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). «Побочные эффекты»). Если такие реакции происходят, меропенем следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативную терапию.

Как и в случае всех антибиотиков, может наблюдаться чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов, поэтому следует регулярно проверять каждого пациента. Если диарея возникает во время терапии, диагноз должен учитывать возможность возникновения псевдомембранозного колита, вызванного антибиотиками.

Потенциал судорог см. В разделе «Побочные эффекты».

У пациентов с ранее существовавшей печеночной недостаточностью следует регулярно контролировать функцию печени во время лечения Меронемом iv.

Эффективность и безопасность у детей младше 3 месяцев не тестировались.

Одновременный прием вальпроевой кислоты / вальпроата натрия и меронема в / в не рекомендуется. Меронем в / в может снизить сывороточные уровни вальпроевой кислоты, и у некоторых пациентов могут быть достигнуты субтерапевтические сывороточные уровни (см. «Взаимодействия»).

взаимодействия

Пробенецид, как и меропенем, активно секретируется канальцами. Это приводит к ингибированию почечной экскреции меропенема и тем самым к увеличению периода полувыведения и концентрации в плазме. Поскольку эффективность и длительность одного меропенема адекватны, одновременный прием пробенецида не рекомендуется.

Влияние меропенема на связывание с белками других лекарств или метаболитов не изучалось. Однако связывание белка с меропенемом невелико (2%), поэтому взаимодействия с другими веществами не ожидается.

При одновременном назначении вальпроевой кислоты с карбапенемовыми антибиотиками в течение 2 дней наблюдалось снижение уровня вальпроевой кислоты в сыворотке на 60-100%. Из-за этого быстрого и серьезного снижения, которое едва контролируемо, введение Меронема iv пациентам со стабильной вальпроевой кислотой не рекомендуется и его следует избегать (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Меропенем назначался одновременно с различными медикаментами; Взаимодействия не были систематически изучены за исключением пробенецидом.

Беременность / Грудное вскармливание

Репродуктивные исследования на животных не показали риска для плода, но не проводились контролируемые испытания на беременных женщинах.

Были сообщения, что Meropenem из организма в материнском молоке. Меропенем следует назначать только во время беременности и кормления грудью, когда это необходимо.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Исследования не проводились. Тем не менее, сообщается, что при вождении или работе механизмов у Меронема iv наблюдаются головная боль, парестезия и судороги.

Неблагоприятные эффекты

Частоты определены следующим образом:

Очень часто (≥10%), часто (≥1% - <10%), редко (≥0,1% - <1%), редко (≥0,01% - <0,1%), очень редко (<0,01%), не известно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Следующие нежелательные эффекты от клинических исследований с Meronem IV

Инфекции и заражения

Нечасто: оральный или вагинальный кандидоз.

Заболевания крови и лимфатической системы

Общие: тромбоцитемия.

Нечасто: эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.

Прямой или непрямой тест Кумбса может дать положительный результат (см. Также «Другая информация: влияние на методы диагностики»).

Заболевания нервной системы

Общее: головная боль .

Нечасто: парестезия.

В клинических испытаниях судороги наблюдались у 0,5% (20 случаев из 3911) пациентов; 2 из них были классифицированы как потенциально связанные с наркотиками (0,05%). Причинно-следственная связь с меропенем не может быть доказана.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Общие: тошнота, рвота, диарея.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Общее: Увеличение сывороточных трансаминаз (6,4%), у пациентов с муковисцидозом (13,0%), у пациентов с менингитом (12,5%) и / или щелочной фосфатазой (0,5%) и / или лактатдегидрогеназой и / или гамма-глутамилтрансферазой (см. также «Другая информация: влияние методов диагностики»).

Нечасто: повышенный билирубин .

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Общие: покраснение, зуд.

Нечасто: крапивница.

Общие расстройства и условия администрации сайта

Общее: воспаление, боль.

Нечасто: тромбофлебит.

Следующие нежелательные эффекты вытекают из сообщений о постмаркетинговых исследованиях, а также спонтанных сообщений.

Заболевания крови и лимфатической системы

Редкий: агранулоцитоз.

Очень редко: гемолитическая анемия.

Расстройства иммунной системы

Очень редко : ангионевротический отек, признаки анафилаксии.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень редко: псевдомембранозный колит.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень редко : токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Отдельные случаи : лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP).

Возможна индукция β-лактамазы (см. Также «Свойства / эффекты: синергизм / антагонизм»).

Как и со всеми антибиотиками, невосприимчивые микробы и грибки могут перерасти во время длительного лечения. Когда такие суперинфекции происходят, адекватная терапия должна быть начата немедленно.

передозировка

Предполагаемая передозировка Meronem iv маловероятна, хотя передозировка может произойти как часть терапии, особенно у пациентов с почечной травмой. Ограниченный опыт применения препарата на рынке свидетельствует о том, что нежелательные эффекты, возникающие после передозировки, соответствуют описанным нежелательным эффектам (см. Раздел «Побочные эффекты»). Если такие симптомы возникают, их обычно можно устранить, остановив или уменьшив дозу. Симптоматическое лечение должно быть рассмотрено. У здоровых людей почечная экскреция обычно происходит быстро.

Меронем iv и его метаболиты могут быть удалены гемодиализом.

Свойства / Действие

Код ATC: J01DH02

Механизм действия

Меропенем - это карбапенемный антибиотик для парентерального применения; он стабилен против человеческой дегидропептидазы-I (DHP-I).

Меропенем ингибирует синтез клеточной стенки бактерий. Его хорошее проникновение через клеточную стенку, его стабильность по отношению к большинству сериновых β-лактамаз и его сильное сродство к пенициллинсвязывающим белкам (PBPs) приводят к мощной бактерицидной активности против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов. Концентрации бактерицидных препаратов (МБК) обычно не более чем на 1 MIC-уровень выше минимальных ингибирующих концентраций.

Антибактериальный спектр меропенема включает следующие виды на основе клинического опыта и руководств по лечению:

Обычно чувствительные патогены

Грамположительные аэробы

• Enterococcus faecalis (Внимание: E. faecalis может естественно проявлять промежуточную чувствительность )
• Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы, метициллин-резистентные стафилококки, включая MRSA, устойчивы к меропенему)
• Виды Staphylococcus, включая Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы, метициллин-резистентные стафилококки, включая MRSE, устойчивы к меропенему)
• Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B)
• Группа Streptococcus milleri ( S. anginosus, S. constellatus и S.medius )
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А)

Грамотрицательные аэробы

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Кишечная палочка
• Haemophilus influenzae
• Клебсиелла окситока
• Klebsiella pneumoniae
• Морганелла Моргания
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis, Proteus vulgaris
• Serratia Marcescens

Грамотрицательные анаэробы

• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Превотелла Бивия
• Prevotella disiens

Грамположительные анаэробы

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Виды Peptostreptococcus (включая P. micros, P anaerobius, P. magnus )

Микробы, где приобретенное сопротивление может быть проблематичным

Грамположительные аэробы

• Enterococcus faecium (Виды, которые естественно проявляют промежуточную чувствительность). Обратите внимание, что в некоторых европейских странах частота резистентности превышает 50% изолятов E. faecium .)

Грамотрицательные аэробы

• Виды Acinetobacter
• Буркхолдерия кепация
• Pseudomonas aeruginosa

Грамотрицательная аэробика с естественным сопротивлением

• Stenotrophomonas maltophilia, виды Legionella.

Другие микробы с естественной устойчивостью

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetii
• Микоплазма пневмония

Публикации описывают чувствительность in vitro многих других бактериальных микробов. Однако клиническое значение таких результатов in vitro неясно. Рекомендации по клинической значимости таких результатов in vitro следует запрашивать у местных инфекционных и клинических микробиологов и в официальных рекомендациях.

Синергия / антагонизм

Комбинации меропенема с гликопептидами, аминогликозидами, ципрофлоксацином, цефтриаксоном, ампициллином, хлорамфениколом, клиндамицином или метронидазолом были безразличными / аддитивными или синергическими in vitro . Сопутствующее введение нестабильного β-лактамазного антибиотика не рекомендуется, так как его активность может быть ослаблена индукцией β-лактамазой.

Постантибиотический эффект (ПАЭ)

ПАЭ отличается для каждой комбинации антибиотик / организм и зависит от концентрации препарата и продолжительности воздействия. Для определения ПАЭ in vitro используются разные методы, поэтому результаты не всегда сопоставимы. Тем не менее, из имеющихся данных можно сделать вывод, что меропенем оказывает пост-антибиотическое действие на большинство микробов на срок до 6 часов. In vivo у мышей с иммуносупрессией была обнаружена ПАЭ меропенема против P. aeruginosa .

сопротивления

Формирование резистентности может быть вызвано одним или несколькими факторами: (1) снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий из-за уменьшения образования порина, (2) снижение сродства к сайту связывания (PBPs), (3) увеличение индукции оттока насосов, и (4) Образование β-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

В некоторых регионах местные кластеры инфекции были зарегистрированы для устойчивых к карбапенему бактерий.

Распространенность приобретенной устойчивости может варьироваться локально и с течением времени у отдельных видов. Поэтому требуется местная информация о ситуации с резистентностью, особенно для адекватного лечения тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности ставит под сомнение использование этого вещества, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, при необходимости следует обратиться за советом к специалисту.

Фармакокинетика

У здоровых людей средний период полувыведения меропенема составляет около 1 часа; средний объем распределения составляет около 0,25 л / кг. Средний клиренс в плазме составляет 239 мл / мин при 500 мг и падает до 205 мл / мин при дозе 2 г. Дозировки 500, 1000 и 2000 мг, вводимые внутривенно в течение 30 минут, дают средние пиковые уровни в плазме ( Cmax ) приблизительно 23, 49 и 115 мкг / мл соответственно; соответствующие значения AUC составляют 39,3; 62,3 и 153 мкг · ч / мл. После введения дозы 500 или 1000 мг внутривенно в течение 5 минут были достигнуты значения C max примерно 52 и 112 мкг / мл. У пациентов с нормальной функцией почек повторное введение дозы с интервалом в 8 часов не приводило к накоплению меропенема.

Исследование 12 пациентов, страдающих от внутрибрюшной инфекции, которые получали 1000 мг меропенема каждые 8 ​​часов после операции, показало сопоставимый C max и период полураспада, как у здоровых добровольцев, но больший объем распределения - 27 л.

распределение

Среднее связывание белка плазмы меропенем составляет около 2% и не зависит от концентрации. Было показано, что меропенем хорошо проникает в различные жидкости и ткани организма: например, в легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, гинекологические ткани, кожу, фасцию, мышцы и перитонеальный экссудат.

метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза β-лактамного кольца с образованием микробиологически неактивного метаболита. In vitro меропенем проявляет низкую восприимчивость к гидролизу человеческой дегидропептидазой-I (DHP-I) по сравнению с имипенемом. Дополнительное введение ингибитора DHP не требуется.

устранение

Меропенем выводится в основном в неизмененном виде через почки; Около 70% (50-75%) дозы выводится в виде неизмененного вещества в течение 12 часов. Еще 28% выделяются в виде микробиологически неактивного метаболита. Только около 2% дозы выводится через фекалии. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Кинетика особых групп пациентов

почечная недостаточность

Почечная недостаточность приводила к более высоким значениям AUC и более длительному периоду полувыведения меропенема. AUC увеличился в 2,4 раза у пациентов с умеренными функциональными расстройствами (CrCL 33-74 мл / мин) по сравнению со здоровыми субъектами (CrCL> 80 мл / мин), в 5 раз при тяжелых функциональных расстройствах (CrCL 4-23 мл / мин). и в 10 раз у пациентов, находящихся на диализе (CrCL <2 мл / мин). AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым β-лактамным кольцом также значительно повышен у пациентов с почечной недостаточностью. Корректировка дозировки рекомендуется у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. Дозировка / Использование).

Меропенем устраняется гемодиализом, при этом клиренс во время диализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

печеночная недостаточность

Исследование пациентов с алкогольным циррозом печени не выявило какого-либо влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после многократного приема.

Взрослые пациенты

Фармакокинетические исследования у пациентов не выявили существенных различий в фармакокинетике у здоровых добровольцев с сопоставимой функцией почек. Популяционная модель с данными 79 пациентов с внутрибрюшной инфекцией или пневмонией показала зависимость объема центрального распределения от массы тела и клиренса клиренса креатинина и возраста.

дети

Фармакокинетика у младенцев и детей с инфекциями, получающими дозы 10, 20 и 40 мг / кг, показала значения C max, которые были аналогичны значениям для взрослых, получавших дозы 500, 1000 и 2000 мг. Сравнения также показали постоянную фармакокинетику между дозами и периодами полураспада, сходными с таковыми у взрослых, за исключением самых маленьких детей (<6 месяцев t ½1,6 часа). Средний клиренс меропенема составил 5,8 мл / мин / кг (6-12 лет), 6,2 мл / мин / кг (2-5 лет), 5,3 мл / мин / кг (6-23 месяца) и 4,3 мл / мин / кг (2-5 месяцев). Около 60% дозы выводится в неизмененном виде в виде меропенема с мочой в течение 12 часов, а еще 12% - в качестве его метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей, страдающих менингитом, составляют примерно 20% от соответствующих уровней в плазме, со значительной индивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, нуждающихся в антиинфекционном лечении, показала больший клиренс у новорожденных с более высоким хронологическим возрастом или гестационным возрастом при среднем периоде полураспада 2,9 часа. Моделирование методом Монте-Карло, основанное на популяции PK модели, показало, что режим дозирования 20 мг / кг каждые 8 ​​часов у 95% недоношенных детей и 91% тех, кто родился недоношенными при 60% T> MIC для P аеругиноза привела.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические исследования у здоровых пожилых людей (65-80 лет) показали снижение клиренса меропенема в плазме, что коррелирует с возрастным снижением клиренса креатинина и меньшим снижением не почечного клиренса. Корректировка дозировки не требуется у пожилых пациентов, за исключением случаев почечной недостаточности от умеренной до тяжелой (см. Дозировка / Использование).

Доклинические данные

В 5 тестах на мутагенность не было выявлено мутагенного потенциала меропенема.

В репродуктивных токсикологических исследованиях на крысах и обезьянах не наблюдалось тератогенного потенциала в максимально возможных дозах (до 750 мг / кг у крыс и до 360 мг / кг у обезьян) (до дозы 120 мг / кг массы тела у крыс). Поколение без снижения массы тела).

Меропенем, вводимый внутривенно, хорошо переносится в исследованиях на животных. Не было выявлено повышенной восприимчивости у молоди по сравнению со взрослыми животными.

Метаболит меропенема показал аналогичный потенциал низкой токсичности в исследованиях токсичности на животных.

Другие заметки

несовместимость

Meronem iv следует смешивать только с растворами, перечисленными в разделе «Обработка». Меронем iv нельзя смешивать или добавлять в растворы, содержащие другие лекарственные средства.

Влияние методов диагностики

Прямой или непрямой тест Кумбса может дать положительный результат. Иногда наблюдается увеличение сывороточных трансаминаз и / или щелочной фосфатазы и / или лактатдегидрогеназы.

Дальнейшие помехи пока не известны.

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на контейнере «EXP».

Стабильность приготовленных растворов: см. «Инструкция по применению: Приготовление внутривенного раствора».

Специальные инструкции по хранению:

Флаконы Meronem IV для приготовления не должны храниться при температуре выше 30 ° C и не должны замерзать.

Инструкция по применению

Приготовление внутривенного раствора

Болюсная инъекция: для болюсной инъекции добавьте 10 мл Aqua ad iniectabilia на 500 мг меропенема, что соответствует конечной концентрации 50 мг / мл. Приготовленные болюсные инъекционные растворы являются химически и физически стабильными в течение 3 часов при хранении при температуре до 25 ° C и в течение 16 часов при хранении в холодильнике (2-8 ° C).

Внутривенная инфузия: для внутривенной инфузии Meronem iv растворяют в 0,9% растворе хлорида натрия для инфузии или 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инфузии до конечной концентрации 1-20 мг / мл. Инфузионный раствор, приготовленный с 0,9% хлорида натрия, химически и физически стабилен в течение 3 часов до 25 ° С и в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2-8 ° С). Растворы, приготовленные с 5% глюкозой (декстрозой), следует использовать немедленно.

Растворы не должны быть заморожены.

Готовые растворы имеют прозрачный или бледно-желтый цвет.

Восстановленный раствор для инъекций или инфузий не сохранился. По микробиологическим причинам готовый препарат следует использовать сразу же после приготовления. Предназначен только для одноразового использования. Откажитесь от оставшегося решения после применения. Если не используется немедленно, срок и состояние истощения являются ответственностью пользователя.

регистрационный номер

53105 (Swissmedic).

держатель разрешения

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Цюрих.