Мабтера концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг / 10 мл 2 ампулы по 10 мл

состав

Действующее вещество: ритуксимаб.

Вспомогательные вещества : натри цитрат, полисорбат 80 (изготовлен из генетически модифицированной кукурузы), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

1 флакон с 10 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 100 мг ритуксимаба.

1 флакон с 50 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 500 мг ритуксимаба.

Показания к применению / Применение

Неходжкинска лимфома

Монотерапия у пациентов с CD20-положительной фолликулярной неходжкинской лимфомой (стадии III-IV), в случае рецидива после или без ответа на химиотерапию.

Лечение ранее нелеченных пациентов с CD20-положительными фолликулярными неходжкинскими лимфомами (стадии III-IV) с высокой опухолевой нагрузкой в ​​сочетании с CVP или CHOP. Если терапия дает ответ, поддерживающую терапию монотерапией ритуксимабом можно назначать в течение 2 лет.

Поддерживающая терапия для пациентов с CD20-положительными рецидивирующими или рефрактерными фолликулярными неходжкинскими лимфомами (стадии III-IV), которые ответили на индукционную терапию CHOP с ритуксимабом или без него.

Лечение пациентов с CD20-положительной диффузной крупной B-клеточной неходжкинской лимфомой (DLBCL) в сочетании со стандартным CHOP (8 циклов циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона).

Лечение пациентов с хроническим лимфобластным лейкозом (ХЛЛ), нуждающихся в терапии в сочетании с флударабином и циклофосфамидом (Р-ФК). Пациенты на предыдущей терапии флударабином должны были ответить в течение по крайней мере 6 месяцев.

Ревматоидный артрит

Мабтера в сочетании с метотрексатом (MTX) показана для лечения взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом (RA) средней и тяжелой степени после неэффективности одного или нескольких методов лечения ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF).

ANCA-ассоциированный васкулит (AAV)

Мабтера в сочетании с кортикостероидами показана для лечения пациентов с тяжелым активным ANCA-ассоциированным васкулитом (гранулематоз с полиангиитом (также известный как болезнь Вегенера) и микроскопический полиангиит).

Дозировка / Применение

Инфузии Мабтеры должны проводиться в медицинском учреждении, где средства для эффективной реанимации могут быть использованы немедленно. Настои должны осуществляться под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт работы в соответствующей области применения. Мабтера может назначаться амбулаторно. Пациенты, у которых появляются респираторные симптомы или гипотония, должны находиться под наблюдением в течение не менее 24 часов.

Мабтера вводится в виде внутривенной инфузии после разведения с использованием отдельного доступа. Мабтеру нельзя вводить внутривенно в неразбавленном виде, а приготовленный раствор для инфузии нельзя вводить в виде короткой инфузии.

В целях обеспечения прослеживаемости биотехнологически произведенных лекарственных препаратов, рекомендуется документировать торговое название и номер партии для каждой обработки.

Перед каждым введением Мабтеры всегда следует назначать премедикацию, состоящую из анальгетика / жаропонижающего средства (например, парацетамола / ацетаминофена) и антигистамина (например, дифенгидрамина).

Также следует учитывать премедикацию глюкокортикоидами, особенно если Мабтера не назначается в сочетании со стероидсодержащей химиотерапией (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Корректировка дозы во время лечения:

Не рекомендуется снижать дозу Мабтера. Если Мабтера вводится в сочетании с химиотерапией, следует проводить обычное снижение дозы для химиотерапевтических препаратов.

Первая инфузия: рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг / ч; через первые 60 минут его можно постепенно увеличивать каждые 30 минут на 50 мг / час до максимального значения 400 мг / час.

Дальнейшие инфузии: дальнейшие инфузии Мабтеры можно начинать со скоростью инфузии 100 мг / ч, которую можно увеличить на 100 мг / ч с интервалом от 30 минут до максимум 400 мг / ч.

Пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков синдрома высвобождения цитокинов (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). У пациентов, которые показывают признаки серьезных побочных реакций (ADR), особенно тяжелой одышки, бронхоспазма или гипоксии, настой следует немедленно прекратить. Пациенты с фолликулярной неходжкинской лимфомой, DLBCL или CLL также должны быть обследованы на наличие признаков синдрома лизиса опухоли. Рентгенография грудной клетки должна проводиться у пациентов с ранее существовавшей дыхательной недостаточностью или инфильтрацией опухоли легких. У всех пациентов инфузия может быть начата снова, только когда все клинические симптомы полностью исчезли и лабораторные значения находятся в пределах нормы. На этом этапе инфузия может быть возобновлена ​​с половиной скорости инфузии. Лечение следует прекратить, если те же серьезные побочные реакции возникают снова.

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Монотерапия : рекомендуемая доза составляет 375 мг / м 2 поверхности тела один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 недель.

Комбинированная терапия: Рекомендуемая доза Мабтеры в сочетании с химиотерапией CVP или CHOP составляет 375 мг / м 2 поверхности тела один раз за цикл в течение 8 циклов лечения. Доза Мабтеры вводится в первый день каждого цикла химиотерапии после перорального введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии.

поддерживающее лечение

У нелеченных пациентов Мабтера назначается один раз каждые 2 месяца (375 мг на м² поверхности тела) до прогрессирования заболевания или максимум до двух лет (всего 12 инфузий).

У пациентов с рецидивом или рефрактерной болезнью, которые ответили на индукционную терапию, MabThera вводят один раз каждые 3 месяца (375 мг на м² поверхности тела) до прогрессирования заболевания или максимум до двух лет (всего 8 инфузий).

Диффузная крупная B-клеточная неходжкинская лимфома

Мабтеру следует использовать в дополнение к химиотерапии CHOP у пациентов с диффузной крупной B-клеточной неходжкинской лимфомой. Рекомендуемая доза Мабтеры составляет 375 мг / м 2 поверхности тела один раз каждые 3 недели в течение 8 циклов лечения. Доза Мабтеры вводится в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии CHOP.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Рекомендуется начать профилактику с адекватной гидратацией и приемом уростатических препаратов за 48 часов до начала терапии, чтобы снизить риск синдрома лизиса опухоли.

Незамедлительная премедикация глюкокортикоидами должна также рассматриваться незадолго до начала инфузии Мабтеры, чтобы снизить частоту и тяжесть острых инфузионных реакций (IRR) и / или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендованная доза Мабтеры у ранее нелеченных и рецидивирующих / рефрактерных пациентов с ХЛЛ составляет 375 мг / м 2 на площадь тела в 1-й день первого цикла лечения, затем 500 мг / м 2 на площадь тела в 1-й день цикла 2-6 (с четырехнедельными интервалами). ). Флударабин 25 мг / м 2 и циклофосфамид 250 мг / м 2 вводят в дни 2, 3 и 4 в первом цикле и в дни 1-3 в циклах 2-6.

Следующие корректировки дозы рекомендуются, если произошли тяжелые инфекции или если цитопения 3 или 4 степени (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) произошла на 28-й день цикла, которые не указывают на вовлечение костного мозга:

Лечение может быть отложено на 2 недели с одновременным снижением дозы флударабина и циклофосфамида на 25% в следующих циклах.

Если после этого первого снижения дозы цитопения второй и третьей степени наступает независимо от поражения костного мозга на 28-й день цикла, лечение с дальнейшим снижением дозы флударабина и циклофосфамида может быть снова отложено на срок до 2 недель. Это соответствует 50% нормальной дозы флударабина / циклофосфамида.

Ревматоидный артрит

Премедикация глюкокортикоидами должна проводиться для уменьшения частоты и тяжести IRR. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в / в; Администрация должна быть завершена за 30 минут до каждого вливания MabThera (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Цикл лечения Мабтерой состоит из двух внутривенных инфузий по 1000 мг каждая с интервалом в 2 недели. В зависимости от течения заболевания могут проводиться дополнительные циклы лечения.

Первое введение:

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг / ч; после первых 30 минут его можно постепенно увеличивать каждые 30 минут на 50 мг / час до максимума 400 мг / час. Это соответствует времени администрации 4 часа и 15 минут.

Дальнейшие инфузии Мабтеры могут быть начаты со скоростью инфузии 100 мг / ч, которая может быть увеличена на 100 мг / ч с интервалами от 30 минут до максимум 400 мг / ч. Это соответствует времени введения 3 часа и 15 минут.

Альтернативное введение последующих инфузий с концентрацией 4 мг / мл в объеме 250 мл в течение 120 минут:

Если у пациентов не развилось серьезного побочного явления, связанного с инфузией, во время предыдущей инфузии, следующую инфузию можно назначать на 2 часа. Для этого варианта введения рекомендуется приготовить инфузионный раствор с концентрацией 4 мг / мл в объеме 250 мл (соответствует 1 г Мабтеры на 250 мл готового инфузионного раствора). Он начинается с скорости инфузии 250 мг / ч в первые 30 минут и продолжается со скоростью 600 мг / ч в течение следующих 90 минут. Если инфузия переносится в течение более 2 часов, эту скорость инфузии можно поддерживать для последующих инфузий и циклов.

Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, включая сердечную аритмию, или с тяжелыми IRR перед предшествующей биологической терапией или MabThera не должны лечиться с альтернативой 2-часовой инфузии.

После инфузии внутривенную линию следует оставить на месте не менее чем на 1 час, чтобы лекарственные препараты можно было вводить внутривенно, если это необходимо. Если в течение этого времени не происходит никаких побочных эффектов, внутривенный доступ может быть удален.

В исследовании по выявлению дозы в группе пациентов с меньшей устойчивостью к терапии, которая не ответила на предварительную обработку DMARD (модифицирующими болезнь антиревматическими препаратами), было обнаружено, что лечение 2 × 500 мг на цикл аналогично эффективно до 2 × 1000 мг (в зависимости от конечной точки). ACR20). Дозы менее 2 х 500 мг за цикл не изучены.

Необходимость в дополнительных циклах должна оцениваться через 24 недели после предыдущего цикла на основании остаточной или повторяющейся активности заболевания. Повторное лечение должно быть предпринято, если остаточная активность заболевания выше значения СОЭ DAS28, равного 2,6. Если значение DAS28-ESR ниже 2,6, повторное лечение должно проводиться, как только активность заболевания снова возрастает (до DAS28-ESR> 2,6).

Лечение Мабтерой следует продолжать только у пациентов, у которых значение DAS28-ESR уменьшилось как минимум на 1,2 единицы DAS28-ESR после двух циклов лечения.

Если последний цикл лечения Мабтерой был ≥52 недель назад, то для первой инфузии нового цикла следует выбрать ту же скорость инфузии, что и для первой дозы.

В случае предварительной обработки ингибиторами ФНО терапию этанерцептом следует прекратить как минимум на 4 недели, а инфликсимабом или адалимумабом - не менее 8 недель перед началом терапии Мабтерой.

Использование Мабтеры не рекомендуется для пациентов, которые наивны по отношению к метотрексату, так как благоприятное соотношение пользы и риска не было доказано.

ANCA-ассоциированный васкулит

Лечение должно проводиться только врачами, имеющими опыт лечения ревматических и иммунологических заболеваний.

Рекомендуемая доза Мабтеры для лечения ANCA-ассоциированного васкулита составляет 375 мг / м 2 площади тела, вводится один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 недель.

Для лечения тяжелых симптомов васкулита в сочетании с Мабтерой рекомендуется введение 1000 мг метилпреднизолона внутривенно ежедневно в течение 1-3 дней, затем 1 мг / кг массы тела / день перорально преднизона (максимум 80 мг / день и в соответствии с клиническими данными). Необходимо устранить как можно скорее), во время и после лечения Мабтерой.

Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) рекомендуется для пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом во время и после лечения Мабтерой, если это необходимо.

Специальные инструкции по дозировке

Использование у детей и подростков

Использование и безопасность Мабтеры у детей и подростков еще не проверено.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов (> 65 лет).

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Нет опыта работы с пациентами с печеночной или почечной недостаточностью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к одному из наполнителей в зависимости от композиции.

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (IV стадия NYHA). Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией, включая метотрексат во время беременности и кормления грудью.

Предупреждения и меры предосторожности

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) во время или после применения Мабтеры. Кроме того, два случая смертельного ПМЛ у пациентов с НХЛ, которые произошли после прогрессирования заболевания и повторного лечения, были зарегистрированы в фазе III клинического испытания. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с химиотерапией или в качестве части трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. При дифференциальной диагностике пациентов, у которых развиваются неврологические симптомы, следует учитывать возможность ПМЛ.

Пациенты должны периодически проверяться на наличие или ухудшение симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. ПМЛ часто смертелен и устойчив ко всем методам лечения. Симптомы ПМЛ разнообразны, прогрессируют от нескольких дней до недель и могут включать в себя усиливающуюся слабость на одной стороне тела или неуклюжесть в конечностях, нарушения равновесия, нарушения зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, которые приводят к путанице и изменениям личности.

Если есть сомнения, следует рассмотреть возможность дальнейших исследований, включая МРТ-сканирование, предпочтительно с контрастными средами, исследование спинномозговой жидкости на наличие ДНК-вируса JC и повторные неврологические оценки. Врач должен обращать внимание на симптомы, которые указывают на ПМЛ, особенно те, которые пациент не замечает (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна об их лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Если есть подозрение на ПМЛ, необходимо немедленно провести неврологическую оценку и прервать терапию до тех пор, пока ПМЛ не будет исключена. Если есть PML, введение Мабтеры должно быть окончательно прекращено.

После восстановления иммунной системы у пациентов с иммунодефицитом с ПМЛ наблюдалась стабилизация или улучшение. Неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и прекращение терапии Мабтерой привести к сопоставимой стабилизации или улучшению.

Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями

Синдром лизис опухолей

Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-позитивных клеток и может вызвать синдром лизиса опухоли с гиперурикемией, гиперкалиемией, гипокальциемией, гиперфосфатемией, повышенным уровнем ЛДГ и острой почечной недостаточностью. Пациенты с большим количеством [> 25 000 / мм 3 ] злокачественных клеток в кровообращении или с высокой опухолевой нагрузкой (поражения> 10 см), которые подвергаются повышенному риску синдрома лизиса опухоли, должны лечиться с особой осторожностью. Надлежащую профилактику следует рассмотреть у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли. У этих пациентов количество лимфоцитов должно оставаться> 25 000 / мм 3 в первом цикле и во всех последующих циклахскорость инфузии снижается или инфузия распространяется на два дня. Во время первого вливания следует тщательно следить за пациентами.

инфузионные реакции

Лечение Мабтерой приводит к высвобождению цитокинов и особенно связано с IRR при первом введении. Частота IRR снизилась с 77% (7% 3 и 4 степени) при первой инфузии до приблизительно 30% (2% 3 и 4 степени) при четвертой инфузии и до 14% (без событий 3 и 4 степени) при этом. Восьмой настой. Тяжелые IRR могут не отличаться клинически от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Сообщалось о серьезных смертельных исходах IRR. Тяжелые IRR, характеризующиеся легочными явлениями, обычно начинаются в течение от 30 минут до 2 часов после первой инфузии Мабтеры и в некоторых случаях также включают быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли в дополнение к лихорадке, ознобу, суровости, гипотонии,

Рекомендуется лечить IRR дифенгидрамином и парацетамолом / ацетаминофеном. Может потребоваться дополнительное лечение бронходилататорами или внутривенным физиологическим раствором. В большинстве случаев инфузия может быть продолжена со сниженной на 50% скоростью (например, от 100 мг / час до 50 мг / час) после полного устранения симптомов. Большинство пациентов смогли завершить цикл терапии Мабтерой, если не возникли опасные для жизни IRR. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов редко приводило к серьезным IRR.

Анафилактические и другие реакции гиперчувствительности были зарегистрированы после внутривенного введения белка пациентам. В случае реакции гиперчувствительности на Мабтеру, адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды должны быть доступны для немедленного использования.

Легочные события

Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность произошли как легочные события. Некоторым из этих событий предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптомы ухудшались с течением времени, в то время как в других первоначальное улучшение сопровождалось клиническим ухудшением. Пациенты с легочными событиями или другими тяжелыми IRR должны тщательно контролироваться, пока их симптомы не исчезнут. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолью легочной артерии подвержены большему риску неблагоприятного исхода, и поэтому к таким пациентам следует относиться с повышенной осторожностью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими событиями, как легочная интерстициальная инфильтрация или отек, видимый на рентгенограмме грудной клетки. Синдром обычно возникает в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. У пациентов с тяжелыми легочными явлениями инфузия должна быть немедленно прекращена и начато симптоматическое лечение.

сердечно-сосудистый

Поскольку во время инфузии Мабтеры может произойти временное падение артериального давления, следует рассмотреть возможность прерывания приема гипотензивных препаратов на время инфузии, если это необходимо, за 12 часов до инфузии. При введении Мабтеры наблюдались случаи ранее существовавшей ишемической болезни сердца, что приводило к таким симптомам, как стенокардия и инфаркт миокарда, а также мерцательная аритмия и трепетание предсердий. Пациенты с историей сердечно-сосудистых заболеваний (например, стенокардия, сердечные аритмии, такие как трепетание предсердий и фибрилляция, сердечная недостаточность или инфаркт миокарда) должны тщательно контролироваться во время инфузии. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (стадия IV по NYHA) не должны проходить лечение.

Мониторинг крови

Лечение пациентов с количеством нейтрофилов <1,5 × 10 9 / л и / или количеством тромбоцитов <75 × 10 9 / л следует проводить только с осторожностью, так как клинический опыт у этих пациентов ограничен.

Показана регулярная проверка полного анализа крови, включая количество тромбоцитов, как и при других методах лечения опухолей.

вакцинаций

Безопасность иммунизации вакцинами, особенно живыми вакцинами, после терапии Мабтерой не исследовалась. Также не было исследовано, возможен ли первичный гуморальный ответ на вакцины.

Пациентам, получающим лечение Мабтерой, нельзя давать живые вакцины. При необходимости они могут получать прививки неживыми вакцинами, но можно ожидать снижения показателя ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты, получавшие монотерапию Мабтерой, имели более низкий уровень ответа на тестирование с использованием антигена столбняка (16% против 81%) и гемоцианина лимфы улитки (KLH) (4% против 76) по сравнению с необработанными контролями. %). Увеличение> 2-кратного увеличения титров антител оценивали как частоту ответа.

Средние титры антител для предварительной терапии против селекции антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп A, Mumps, Rubella, Varicella) сохранялись в течение по меньшей мере 6 месяцев после лечения Мабтерой.

кожные реакции

О серьезных слизисто-кожных реакциях, некоторые из которых закончились смертельным исходом, сообщалось у изолированных пациентов с Мабтерой. Эти реакции возникали между 1 и 13 неделями после начала лечения. Пострадавшие пациенты могут больше не получать дальнейшие вливания и должны быть немедленно обследованы с медицинской точки зрения. Биопсия кожи помогает дифференцировать различные кожные реакции и определять последующее лечение.

Описанные слизисто-кожные реакции включали паранеопластическую пузырчатку, лихеноидный дерматит и везикулобуллезный дерматит. В этих случаях ничего не известно о безопасности повторного лечения Мабтерой.

Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые из которых закончились смертельным исходом (см. «Нежелательные эффекты»). В случае такого события и при подозрении на связь с Мабтерой лечение следует прекратить на постоянной основе.

Тяжелые вирусные инфекции

Пациенты с тяжелыми вирусными инфекциями не должны лечиться Мабтерой. При терапии ритуксимабом сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, которые были либо новыми инфекциями, либо реактивацией или обострением инфекций, но иногда приводили к летальному исходу. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в составе трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются: инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегалия, опоясывающий лишай, простой герпес), вирусом JC (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML)) и вирусами гепатита B и гепатита C.

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, включая молниеносный гепатит, некоторые из которых закончились смертельным исходом; большинство больных также получали цитостатическую химиотерапию. Причинность не может быть четко разграничена.

Все пациенты должны пройти обследование на наличие вируса гепатита В (ВГВ) в соответствии с местными правилами до начала лечения Мабтерой. Это должно включать как минимум одно определение HBsAg и анти-HBc и должно быть дополнено дополнительными маркерами. Пациенты с активным гепатитом В не должны лечиться Мабтерой. Пациенты с положительной серологией против гепатита В должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения и должны подвергаться мониторингу и лечению для предотвращения реактивации гепатита В в соответствии со стандартной медицинской практикой на месте.

Желудочно-кишечный тракт

Желудочно-кишечная перфорация или обструкция, приводящая к смерти в единичных случаях, наблюдалась у пациентов, получавших ритуксимаб в сочетании с химиотерапией для лечения неходжкинской лимфомы. Если пациенты жалуются на боли в животе, особенно в начале лечения, следует провести тщательную оценку и соответствующее лечение.

Расстройства нервной системы

В постмаркетинговом опыте были зарегистрированы случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Признаки и симптомы включали ухудшение зрения, головную боль, судороги и измененное психическое состояние с или без сопровождающей гипертонии. Для диагностики PRES / RPLS требуется подтверждение с помощью визуализации мозга. В зарегистрированных случаях были выявлены факторы риска для PRES / RPLS, включая основное заболевание пациента, гипертонию, иммуносупрессивную терапию и / или химиотерапию.

Пациенты с ревматоидным артритом и ANCA-ассоциированным васкулитом

Эффективность и безопасность Мабтеры для лечения аутоиммунных заболеваний, кроме ревматоидного артрита и ANCA-ассоциированного васкулита, не изучались.

Электрокардиограмма должна быть выполнена до начала лечения ANCA-ассоциированного васкулита.

инфузионные реакции

Введение Мабтеры может включать IRR, связанные с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Симптомами, которые указывают на IRR, являются головная боль, зуд, лихорадка, крапивница / сыпь, озноб, гипертермия, чихание, ангионевротический отек, раздражение горла, кашель и бронхоспазм - с или без одновременной гипотонии или гипертонии. Перед каждым вливанием Мабтеры всегда следует назначать премедикацию анальгетиком / жаропонижающим и антигистаминным препаратом. У пациентов с РА премедикация глюкокортикоидами также должна проводиться для снижения частоты и тяжести IRR (см. «Дозировка / Применение»). Более высокие дозы внутривенных глюкокортикоидов вводили у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.

У пациентов с РА большая часть IRR, зарегистрированных в клинических испытаниях, была легкой или умеренной. В клинических испытаниях у 14 из 3095 пациентов (<1%) с ревматоидным артритом, которые получили первую инфузию Мабтеры, независимо от дозы, во время инфузии наблюдалась тяжелая реакция.

В контексте постмаркетингового опыта было зарегистрировано четыре тяжелых IRR с летальным исходом при РА (в общей сложности около 150 000 пациентов с РА). Пациенты с ранее существовавшими заболеваниями сердца и пациенты, которые ранее имели нежелательные сердечно-легочные эффекты, должны тщательно контролироваться.

В целом, доля пациентов, перенесших IRR, была выше после первой инфузии цикла, чем после второй инфузии. Последующие циклы с Мабтерой переносились пациентами лучше, чем первый цикл.

Реакции, о которых сообщают, были вообще обратимыми, когда инфузия Мабтеры была замедлена или прервана и антипиретик, антигистамин и, иногда и при необходимости, кислород, физиологический раствор или бронходилататоры и глюкокортикоиды. В зависимости от серьезности IRR и необходимых мер, прменение Мабтеры должно быть временно или окончательно прекращено. В большинстве случаев после полного устранения симптомов инфузия может быть продолжена с 50% замедлением скорости инфузии (например, от 100 мг / час до 50 мг / час).

Анафилактические и другие реакции гиперчувствительности поступали во время начала, во время и после внутривенного введения белка пациентам. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, такие как адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного использования, если во время введения Мабтеры возникает аллергическая реакция.

Инфузионные реакции у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом были сопоставимы с таковыми у пациентов с РА .

Нет информации о безопасности Мабтеры у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (стадия III по NYHA). Случаи стенокардии, сердечной аритмии, такой как трепетание предсердий и фибрилляция, сердечная недостаточность или инфаркт миокарда, наблюдались во время лечения Мабтерой. Следовательно, риск сердечно-сосудистых осложнений, вызванных IRR, следует учитывать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе до лечения Мабтерой; Пациентам следует тщательно контролировать во время инфузии Мабтеры. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (стадия IV по NYHA) не должны проходить лечение.

Поскольку во время инфузии Мабтеры может возникнуть гипотензия, следует рассмотреть возможность отказа от гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии Мабтеры.

инфекции

Существует потенциально повышенный риск заражения после лечения Мабтерой. Мабтеру не следует назначать пациентам с активной инфекцией или сильно ограниченной иммунной системой (например, гипогаммаглобулинемия, значительное снижение количества клеток CD4 или CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры пациентам, у которых в анамнезе рецидивирующие или хронические инфекции или у которых имеются основные заболевания, способствующие возникновению серьезных инфекций (см. «Нежелательные эффекты»). Пациенты, у которых развивается инфекция после лечения Мабтерой, должны быть быстро прояснены и соответственно обработаны.

Инфекции гепатита В

О случаях реактивации инфекции гепатита В сообщалось у пациентов с РА и ААВ, получавших Мабтеру, в том числе со смертельным исходом.

Все пациенты должны пройти обследование на наличие вируса гепатита В (ВГВ) в соответствии с местными правилами до начала лечения Мабтерой. Это должно включать как минимум одно определение HBsAg и анти-HBc и должно быть дополнено дополнительными маркерами. Пациенты с активным гепатитом В не должны лечиться Мабтерой. Пациенты с положительной серологией против гепатита В должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения и должны подвергаться мониторингу и лечению для предотвращения реактивации гепатита В в соответствии со стандартной медицинской практикой на месте.

кожные реакции

Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые из которых закончились смертельным исходом (см. «Нежелательные эффекты»). В случае такого события и при подозрении на связь с Мабтерой лечение следует прекратить на постоянной основе.

вакцинаций

Для пациентов с РА врач должен проверить статус вакцинации до начала терапии Мабтерой и следовать местным / национальным рекомендациям по вакцинации взрослых от инфекционных заболеваний. Вакцинация должна быть завершена, по крайней мере, за четыре недели до первой дозы Мабтеры.

Вакцинация живыми вирусными вакцинами не должна проводиться во время терапии Мабтерой.

Ответы на инактивированные вакцины могут быть уменьшены во время и после терапии Мабтерой. При сравнении пациентов, получавших Мабтеру и метотрексат, или только метотрексат, через 6 месяцев после прекращения лечения Мабтерой, были обнаружены сопоставимые показатели ответа на антиген столбняка (39% против 42%) и сниженные показатели ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину. (43% против 82%).

Повторное лечение Мабтерой в течение одного года в целом было сходным с долей пациентов с положительными титрами антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина в начале исследования.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности

Эффективность и безопасность MabThera для лечения аутоиммунных заболеваний, кроме ревматоидного артрита, не изучалась.

Нет данных у пациентов с тяжелыми заболеваниями легких. Поэтому Мабтеру следует использовать с осторожностью у этих пациентов.

Нет данных о пациентах с анемией (Hb <8,5 г / дл) или нейтропенией (нейтрофилы <1 500 / мкл).

взаимодействия

В настоящее время имеется мало данных о возможном взаимодействии Мабтеры с другими лекарственными средствами. В частности, взаимодействия ритуксимаба в сочетании с химиотерапией (например, CHOP, CVP) не были исследованы.

Одновременное введение флударабина или циклофосфамида с ритуксимабом не влияет на фармакокинетику отдельных компонентов, равно как и одновременное введение метотрексата с ритуксимабом.

У пациентов с титрами человеческого анти-мышиного антитела или человеческого антихимерного антитела (HAMA / HACA) могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, если они также лечатся другими диагностическими или терапевтическими моноклональными антителами.

Фармакокинетические или фармакодинамические данные о сопутствующем применении Мабтеры и ингибиторов ФНО отсутствуют. После завершения терапии Мабтерой ингибиторы ФНО не следует назначать в течение как минимум 8 недель.

Беременность / Грудное вскармливание

беременность

Известно, что иммуноглобулины класса G проходят через плацентарный барьер. В связи с длительным временем удержания Мабтеры у пациентов с истощением В-клеток, женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение и до 12 месяцев после лечения Мабтерой.

В исследованиях репродуктивной токсикологии на обезьянах не было обнаружено повреждений плода. В постнатальном периоде у новорожденных дамб, подвергшихся воздействию Мабтеры во время беременности, были обнаружены популяции, истощенные по В-клеткам. Исследования популяции В-клеток у новорожденных после воздействия Мабтерой на организм матери не проводились. Имеются недостаточные и хорошо контролируемые данные исследований на беременных женщинах, но временное истощение В-клеток и лимфоцитопения наблюдались у некоторых матерей, получавших ритуксимаб во время беременности. По этим причинам Мабтера не следует применять беременным женщинам, если в этом нет явной необходимости.

лактация

Не известно, из организма ли ритуксимаб в материнском молоке. Однако, поскольку материнский IgG выделяется с молоком, а MabThera обнаруживается в молоке кормящих самок обезьян, женщинам не следует кормить грудью при лечении Мабтерой.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Не было проведено исследований влияния Мабтеры на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. Фармакологические эффекты и неблагоприятные лекарственные эффекты, наблюдаемые до настоящего времени, не предполагают таких эффектов. Тем не менее, влияние премедикации с антигистаминными препаратами следует учитывать. После IRR следует дождаться стабилизации состояния пациента, прежде чем управлять транспортными средствами или действующими механизмами.

Неблагоприятные эффекты

Опыт клинических исследований с НХЛ

Частота побочных реакций на лекарственные средства, сообщаемые при монотерапии Мабтерой или в сочетании с химиотерапией, обобщены ниже. Нежелательные эффекты препарата перечислены в каждой группе частоты в порядке убывания серьезности. Частоты определены как очень распространенные (≥1 / 10), общие (≥1 / 100 до <1/10), необычные (≥1 / 1000 до <1/100), редкие (≥1 / 10000) до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Неблагоприятные лекарственные реакции всех степеней тяжести в приведенном ниже списке основаны на данных исследований, проведенных приблизительно с 2300 пациентами, которым Мабтера назначалась в виде монотерапии или в сочетании с химиотерапией.

Инфекции и заражения

Очень часто: бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит.

Общие: сепсис, пневмония, фебрильная инфекция, опоясывающий лишай, респираторные инфекции, микозы, инфекции неизвестной этиологии, синусит, гепатит В.

Отдельные случаи цитомегаловирусной инфекции, герпетической инфекции, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с вирусом JC (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), гепатит С, молниеносный гепатит.

Расстройства крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (возможно, длительная и / или отсроченная после завершения цикла лечения), лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Общие: анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Нечасто: нарушения коагуляции, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Расстройства иммунной системы

Очень часто: ангионевротический отек.

Общее: гиперчувствительность.

Очень редко: васкулит.

Отдельные случаи реакций аналогичны сывороточной болезни.

Метаболизм и нарушения питания

Общие: гиперурикемия, гипергликемия, потеря веса, повышение ЛДГ, гипокальциемия.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия, нервозность.

Расстройства нервной системы

Общие: парестезия, гипоэстезия, беспокойство, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревожные расстройства.

Нечасто: дисгевзия.

Отдельные случаи: периферическая невропатия, сенсорные расстройства, паралич лица.

В постмаркетинговом опыте были зарегистрированы случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Симптомы включают помутнение зрения, головную боль, судороги и измененное психическое состояние с сопровождающей гипертонией или без нее. Диагноз PRES / RPLS должен быть подтвержден визуальным исследованием головного мозга. В зарегистрированных случаях были выявлены факторы риска для PRES / RPLS, включая гипертонию, иммуносупрессивную терапию и / или другие сопутствующие терапии.

заболевания глаз

Общие: недостаток ликвора, конъюнктивит.

Отдельные случаи тяжелой потери зрения.

Неисправности уха и внутреннего уха

Общие: звон в ушах, боль в ухе.

Отдельные случаи потери слуха.

Дисфункция сердца

Общие: инфаркт миокарда, аритмия , мерцательная аритмия, тахикардия, сердечная недостаточность.

Нечасто: недостаточность левого желудочка, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия.

Функциональные нарушения сосудов

Общие: гипертония, ортостатическая гипотензия, гипотония.

дыхательная система

Общие: бронхоспазм, боль в груди, одышка, кашель, насморк.

Нечасто: астма, облитерирующий бронхиолит, дыхательная недостаточность, гипоксия.

Редкий: отек легких.

Очень редко: смерть от дыхательной недостаточности.

Частота неизвестна: интерстициальные заболевания легких, некоторые из них смертельные.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота.

Общие: рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение горла.

Нечасто: увеличение живота.

Отдельные случаи желудочно-кишечной перфорации или обструкции.

Заболевания печени и желчи

Очень редко: гепатит.

Дисфункция кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: зуд, сыпь, алопеция.

Общие: крапивница, алопеция, потливость, ночные поты.

Отдельные случаи кожных заболеваний, таких как тяжелые буллезные кожные реакции, включая смертельные случаи токсического эпидермального некролиза (TEN) и синдрома Стивенса-Джонсона (SJS).

Опорно-двигательная система

Общие: миалгия, артралгия, боль в спине, боль в шее / шее, боль.

почка

Очень редко: острая почечная недостаточность (связана с синдромом лизиса опухоли).

Общие неисправности и реакции на сайте приложения

Очень часто: жар (48,3%), озноб (31,3%), астения, головная боль.

Общие: усталость, тремор, опухолевая боль, покраснение, недомогание, синдром простуды, периферические отеки, отек лица.

Нечасто: боль в месте инфузии.

исследования

Очень часто: падение уровня IgG.

Опыт клинических исследований ревматоидного артрита и ANCA-ассоциированного васкулита

Частоты определены как очень распространенные (≥1 / 10), общие (≥1 / 100 до <1/10), необычные (≥1 / 1000 до <1/100), редкие (≥1 / 10000) до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекции и заражения

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции (61,6%).

Общие: пневмония, бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай.

Отдельные случаи прогрессирующих мультифокальных лейкоэнцефалопатий (ПМЛ), сывороточных заболеваний и реактивации инфекции гепатита В.

Расстройства крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия (16,2%), лейкопения (10,1%).

Нейтропенические явления наблюдались у пациентов с РА во время лечения Мабтерой, большинство из которых были преходящими и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может возникнуть через несколько месяцев после введения Мабтеры.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях развивалась тяжелая нейтропения у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших Мабтеру, и у 0,27% (2/731) пациентов с плацебо.

Редкие: после маркетинга поступили сообщения о нейтропенических явлениях, в том числе о тяжелом, позднем начале и стойкой нейтропении, в том числе о связанных со смертельными инфекциями.

У пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом у 24% пациентов в группе Мабтеры и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше. Влияние нескольких циклов лечения Мабтерой на развитие нейтропении у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом в клинических испытаниях не изучалось.

Безопасность и эффективность Мабтеры в педиатрических больных не была установлена. Гипогаммаглобулинемия была выявлена ​​в педиатрических больных, получавших Мабтеру; в некоторых случаях он был тяжелым и требовал длительного заместительного иммуноглобулинового лечения. Последствия длительного дефицита В-лимфоцитов у детей неизвестны.

Расстройства иммунной системы

Очень часто: IRR (12,1%).

Общие: реакции гиперчувствительности.

Нечасто: генерализованный отек, бронхоспазм, стеноз дыхания, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Редкие: анафилактические реакции, отек гортани, ангионевротический отек.

Очень редко: в контексте постмаркетингового опыта сообщалось о серьезных IRR со смертельным исходом.

Гипогаммаглобулинемия (IgM, IgG или IgA ниже нормального диапазона) наблюдалась у пациентов с РА и при ANCA-ассоциированном васкулите.

Метаболизм и нарушения питания

Общие: гиперхолестеринемия, приливы.

Психические расстройства

Очень часто: бессонница (14,1%).

Общее: депрессия, беспокойство.

Расстройства нервной системы

Очень часто: головная боль (17,2%).

Общие: мигрень, парестезия, головокружение, седалищно-болевые боли.

Функциональные нарушения сосудов

Очень часто: гипертония (12,1%).

Общее: гипотония.

дыхательная система

Очень часто: кашель (13,1%), носовое кровотечение (11,1%), одышка (10,1%).

Редкие: бронхоспазм, стеноз дыхания.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота (18,2%), диарея (17,2%).

Общие: диспепсия, боль в верхней части живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление рта.

Дисфункция кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (10,1%).

Общие: крапивница, алопеция.

Редкий: зуд.

В постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (TEN) и синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), некоторые из которых закончились смертельным исходом.

Опорно-двигательная система

Очень часто: мышечные спазмы (17,2%), артралгия (13,1%).

Общие: мышечные боли, остеоартроз, бурсит.

Общие неисправности и реакции на сайте приложения

Очень часто: периферические отеки (16,2%), усталость (13,1%).

исследования

Очень часто: повышение АЛТ (13,1%).

общий

Общие: астения, озноб.

передозировка

Клинические испытания на людях не имеют опыта с передозировками. Разовые дозы свыше 1000 мг не были изучены в контролируемых клинических испытаниях.

Наибольшая доза, протестированная на сегодняшний день у пациентов с хроническим лимфобластным лейкозом, составила 5 г. Никаких дополнительных сигналов безопасности обнаружено не было. У пациентов с передозировкой, инфузия должна быть немедленно прекращена, и пациент должен тщательно контролироваться. У пациентов с истощением В-клеток необходимо регулярно проверять показатели крови и учитывать повышенный риск заражения.

Свойства / Действие

Код ATC: L01XC02

Механизм действия

Ритуксимаб представляет собой моноклональное химерное антитело (мышь / человек), которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Это локализовано на пре-В и зрелых В-лимфоцитах, но не на гемопоэтических стволовых клетках, про-В клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях. Антиген экспрессируется на> 95% всех клеток неходжкинской лимфомы (НХЛ) типа В-клеток. После связывания антител CD20 не интернализуется и не выделяется в окружающую среду из клеточной мембраны. CD20 не циркулирует в плазме как свободный антиген и, следовательно, не конкурирует за связывание антитела. В предыдущих исследованиях не было обнаружено связи между интенсивностью экспрессии CD20 на злокачественных клетках и ответом на терапию.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и ​​вызывает лизис В-клеток. Возможными механизмами лизиса клеток являются комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), а также антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и индукция апоптоза.

Количество периферических В-клеток упало ниже нормы после первой дозы Мабтеры. У пациентов, получавших лечение от гематологических злокачественных новообразований, B-клетки начали регенерировать в течение 6 месяцев после окончания терапии, при этом нормальные значения обычно измерялись снова в течение 12 месяцев после окончания лечения. Продолжительность истощения B-клеток была переменной у пациентов с ревматоидным артритом. Большинство пациентов получали дополнительное лечение до полного пополнения В-клеток. У пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом клетки CD19-B в периферической крови снизились до менее чем 10 клеток / мкл после первых двух инфузий Мабтеры и оставались на этом уровне у большинства пациентов до 6-го месяца.

Человеческие антимышиные антитела (HAMA) не были обнаружены ни у одного из 67 обследованных пациентов. Человеческие антихимерные антитела (НАСА) были обнаружены у 4 из 356 обследованных пациентов (1,1%) с неходжкинской лимфомой.

Человеческие антихимерные антитела (НАСА) были обнаружены у 96 из 1039 (9,2%) пациентов с ревматоидным артритом. Возникновение HACA у этих пациентов не было связано с клиническим ухудшением или повышенным риском реакций на последующие инфузии.

В общей сложности 23 из 99 (23%) пациентов, получавших Мабтеру с ANCA-ассоциированным васкулитом, имели положительный результат теста на HACA через 18 месяцев. Клиническая значимость формирования HACA у пациентов, получавших Мабтеру, неясна.

Наконец, исследования in vitro показали, что ритуксимаб повышает чувствительность устойчивых к лекарствам линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиопрепаратов.

Клиническая эффективность

Фолликулярная неходжкинская лимфома

монотерапия

В главном исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или хеморезистентной слабозлокачественной или фолликулярной В-клеточной НХЛ получали 375 мг / м 2 Мабтеры один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение четырех недель. Общий коэффициент ответа (ORR) в популяции с намерением лечить (ITT) составил 48% (95% доверительный интервал [CI 95% ] 41% -56%), с 6% полного ответа (завершено ответ, CR) и 42% имели частичный ответ (PR). Прогнозируемое среднее время до прогрессирования (среднее время до прогрессирования, TTP) составило 13,0 месяцев для респондентов.

Анализ в подгруппах показал более высокое ORR для пациентов с гистологическими подгруппами IWF B, C и D по сравнению с подгруппой IWF A (58% против 12%), более высокое ORR для пациентов, у которых самые большие поражения были меньше 5 см в диаметре в По сравнению с пациентами с диаметром более 7 см (53% против 38%) и более высоким ОРР у пациентов с рецидивом хеморезистивности по сравнению с пациентами с хеморезистивным рецидивом (определяемым как время ответа менее 3 месяцев) (50% против 22%). ORR было 78% у пациентов с предшествующей аутологичной трансплантацией костного мозга (ABMT) против 43% у пациентов без ABMT. Ни возраст, ни пол, ни степень лимфомы, ни оригинальный диагноз, ни наличие высокой опухолевой нагрузки или нет,

Сочетание с CVP

В рандомизированном открытом исследовании в общей сложности 321 ранее не получавших лечение пациентов с низкозлокачественными или фолликулярными В-клеточными НХЛ получали химиотерапию CVP (циклофосфамид 750 мг / м² поверхности тела, винкристин 1,4 мг / м² поверхности тела максимум до 2 мг в первый день и преднизолон 40 мг / м 2 поверхности тела / день с 1 по 5 день) каждые 3 недели в течение 8 циклов лечения или MabThera 375 мг / м 2 поверхности тела в сочетании с CVP (R-CVP). Мабтера назначалась в первый день каждого цикла лечения. R-CVP показал значительно лучшие результаты по сравнению с CVP по отношению к первичной конечной точке (время до «неудачи терапии», определяемое как прогрессирование, рецидив после ответа, начало новой терапии лимфомы, отсутствие ответа после 4 циклов, смерть) (25,9 месяцев по сравнению с 6,7 месяца, р <0,0001).

Индукционная терапия и последующая поддерживающая терапия у ранее нелеченных пациентов

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 1193 пациента с ранее нелеченной прогрессирующей фолликулярной лимфомой получали индукционную терапию R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44) по выбору следователя. В общей сложности 1078 пациентов ответили на индукционную терапию (ОРР 99%); 1018 из них были рандомизированы и назначены для поддерживающей терапии Мабтерой (n = 505) или наблюдения (n = 513).

Две группы лечения были сбалансированы с точки зрения характеристик до начала лечения и статуса заболевания. Поддерживающая терапия Мабтерой состояла из однократной инфузии Мабтеры в дозе 375 мг на м 2 поверхности тела каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или в течение максимум двух лет.

После медианного периода наблюдения в 25 месяцев после рандомизации поддерживающая терапия Мабтерой у пациентов с ранее не леченным фолликулярным НХЛ улучшила первичную конечную точку - выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) - клинически значимая и статистически значимая по сравнению с пациентами без поддерживающей терапии. Это улучшение в PFS было подтверждено независимым комитетом по рассмотрению (IRC).

Значительное преимущество поддерживающей терапии Мабтерой также было обнаружено для вторичной конечной точки безрецидивной выживаемости (EFS) и общего уровня ответа (ORR) (см. Таблицу 1 ниже).

Таблица 1: Обзор результатов эффективности при использовании Мабтеры в качестве поддерживающей терапии по сравнению с наблюдение

Во всех исследованных подгруппах, таких как пол (мужской, женский), возраст (<60 лет, ≥60 лет), оценка FLIPI (1, 2 или 3), индукционная терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимая Качество ответа на индукционную терапию (CR или PR) было в состоянии подтвердить пользу поддерживающей терапии с помощью Мабтеры.

Индукционная терапия и поддерживающая терапия у пациентов с рецидивами или рефрактерными заболеваниями

В открытом международном проспективном многоцентровом исследовании III фазы 465 пациентов с рецидивирующей / резистентной к терапии фолликулярной НХЛ первоначально получали схему рандомизации индукционной терапии с 6 циклами CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; N = 231) или с Мабтерой плюс CHOP (R-CHOP, N = 234) назначен. Две группы лечения были сбалансированы с точки зрения характеристик до начала лечения и статуса заболевания. В общей сложности 334 пациентам, которые испытали полную или частичную ремиссию после индукционной терапии, была назначена поддерживающая терапия Мабтерой (N = 167) или последующее наблюдение (N = 167) на втором этапе в соответствии со схемой рандомизации.2 поверхности тела каждые 3 месяца, пока болезнь не прогрессирует или не более 2 лет.

Таблица 2:  Индукционная фаза (средний период наблюдения 31 месяц)

NR = не достигнуто; ОРР = общий коэффициент ответа; CR = полный ответ; PR = частичный ответ; ОС = общая выживаемость; PFS = выживаемость без прогрессирования

Медиана наблюдения составила 28 месяцев для пациентов, назначенных на поддерживающую фазу исследования в соответствии со схемой рандомизации. Поддерживающая терапия Мабтерой привела к клинически значимому и статистически значимому улучшению первичной конечной точки, PFS (период от рандомизации для фазы обслуживания до возникновения рецидива, прогрессирования заболевания или до смерти пациента), по сравнению с единственным последующим наблюдением (p < 0,0001, логарифмический тест). Средняя продолжительность PFS составила 42,2 месяца в группе Мабтеры по сравнению с 14,3 месяцами в группе наблюдения. Согласно регрессионному анализу Кокса, риск прогрессирования заболевания или смерти пациента был снижен на 61% по сравнению с последующим лечением поддерживающей терапией Мабтерой (95% ДИ: 45% -72%). Оценка Каплана-Мейера показателей PFS через 12 месяцев составила 78% в поддерживающей терапии Мабтерой против 57% в последующей группе. Анализ общей выживаемости подтвердил значительное преимущество поддерживающей терапии Мабтерой по сравнению с последующим наблюдением (р = 0,0039, логарифмический тест). Поддерживающая терапия Мабтерой снизила риск смерти на 56% (95% ДИ: 22% -75%).

Среднее время до повторной лимфомы было значительно больше при поддерживающем лечении с помощью Мабтеры, чем при только последующем наблюдении (38,8 месяца против 20,1 месяца, р <0,0001, логарифмический тест). Риск возобновления лечения был снижен на 50% (95% ДИ: 30% -64%). У пациентов, которые достигли полного или неподтвержденного полного ответа (CR / CRu) в качестве наилучшего ответа во время индукционной терапии, поддерживающая терапия Мабтерой значительно увеличила среднюю продолжительность безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с последующим наблюдением ( 53,7 против 16,5 месяцев, р = 0,0003, логарифмический тест) (см. Ниже, таблица 3). Риск рецидива у пациентов с полным ответом был снижен на 67% (95% ДИ: 39% -82%).

Таблица 3:  Фаза обслуживания (средний период наблюдения 28 месяцев)

NR: не достигнуто; а = применимо только к пациентам, которые достигли CR

Диффузная крупная B-клеточная неходжкинская лимфома

В рандомизированном открытом исследовании в общей сложности 399 пожилых пациентов (в возрасте от 60 до 80 лет), которых не лечили диффузной крупной B-клеточной лимфомой, получали стандартную химиотерапию CHOP (циклофосфамид 750 мг / м 2 , доксорубицин 50 мг / м 2) , Винкристин 1,4 мг / м 2 ( максимум 2 мг в первый день и преднизон 40 мг / м 2 / день с 1-го по 5-й день) каждые 3 недели в течение 8 циклов лечения или Мабтера 375 мг / м 2плюс CHOP (R-CHOP). Мабтера была назначена в первый день цикла лечения. Тест эффективности включал всех рандомизированных пациентов (197 CHOP, 202 R-CHOP) и проводился в течение периода наблюдения (медиана) приблизительно 31 месяца. Две группы лечения были сбалансированы с точки зрения характеристик до начала лечения и статуса заболевания. Окончательный анализ подтвердил, что R-CHOP значительно увеличил продолжительность безрецидивной выживаемости (это был основной параметр эффективности; события были: смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы или начало новой терапии лимфомы) (p = 0,0001) , Оценки Каплана-Мейера медианной безрецидивной выживаемости составили 35 месяцев для группы лечения с R-CHOP, по сравнению с 13 месяцами в группе лечения CHOP. Это соответствует снижению риска на 41%. Через 24 месяца глобальные оценки выживаемости составили 68,2% для группы R-CHOP, по сравнению с 57,4% для группы CHOP. В другом анализе через 60 месяцев было подтверждено преимущество R-CHOP по сравнению с CHOP: общая выживаемость после R-CHOP составила 62,4% по сравнению с 50,8% в группе CHOP (p = 0,0071). Это соответствует снижению риска выживания на 32%. общая выживаемость после R-CHOP составила 62,4% по сравнению с 50,8% в группе CHOP (p = 0,0071). Это соответствует снижению риска выживания на 32%. общая выживаемость после R-CHOP составила 62,4% по сравнению с 50,8% в группе CHOP (p = 0,0071). Это соответствует снижению риска выживания на 32%.

Анализ всех вторичных параметров (частота ответа, выживаемость без прогрессирования, выживаемость без заболевания, время ответа) подтвердил терапевтическое преимущество R-CHOP по сравнению с CHOP. Частота полного ответа после 8-го цикла лечения составила 76,2% в группе R-CHOP и 62,4% в группе CHOP (p = 0,0028). Риск прогрессирования заболевания был снижен на 46%, а риск рецидива на 51%.

Соотношения риска были обнаружены во всех подгруппах пациентов (пол, возраст, адаптированный к возрасту международный прогностический индекс [IPI], классификация Ann Arbor, ECOG, β2-микроглобулин, LDH, альбумин, симптомы B, высокая опухолевая нагрузка, вовлечение экстранодальных органов, вовлечение костного мозга) выживаемость без событий и общая выживаемость (R-CHOP против CHOP) менее 0,83 и 0,95 соответственно. Лечение с помощью R-CHOP коррелировало с улучшенными результатами для пациентов с высоким и низким риском в соответствии с адаптированным к возрасту IPI.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

В двух открытых рандомизированных исследованиях в общей сложности 817 нелеченных и 552 пациентов с рецидивирующей / рефрактерной ХЛЛ были рандомизированы и получали либо химиотерапию ФК (25 мг / м 2 флударабина, 250 мг / м 2 циклофосфамида в день с 1 по 3) каждые 4 недели в течение 6 Cycles или MabThera в сочетании с FC (R-FC). Мабтера вводилась в первом цикле за один день до химиотерапии в дозе 375 мг / м 2 и в каждом последующем цикле лечения в 1-й день в дозе 500 мг / м 2 .

В исследовании первой линии медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 42,8 месяца в группе R-FC и 32,5 месяца в группе FC (p <0,0001). Анализ общей выживаемости показал пользу выживания в группе R-FC (р = 0,0427).

Общий коэффициент ответа составил 86,1% против 72,7%, полный ответ (CR) 36,0% против 17,2% (р <0,0001).

В исследовании с рецидивом / рефрактерной болезнью медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (первичная конечная точка) составила 30,6 месяца в группе R-FC и 20,6 месяца в группе FC (p = 0,0002). Медиана общей выживаемости еще не была достигнута в группе R-FC и составила 51,9 месяца в группе FC.

Общий коэффициент ответа составил 69,9% против 58,0%, полный ответ (CR) 24,3% против 13,0% (р <0,0007).

Ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность Мабтеры для лечения ревматоидного артрита была продемонстрирована в трех рандомизированных, контролируемых, двойных слепых многоцентровых исследованиях.

Исследование 1 (WA17042) было сравнительным двойным слепым исследованием фазы III с 517 пациентами, которые недостаточно ответили на одну или несколько терапий ингибиторами ФНО или которые не могли их переносить. Чтобы быть допущенным к исследованию, пациенты должны были страдать от тяжелого, активного ревматоидного артрита, который был диагностирован в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR). Первичной конечной точкой был процент пациентов, у которых был ответ ACR20 через 24 недели. Пациенты получали внутривенную инфузию 1000 мг Мабтеры каждые 15 дней, каждая после инфузии 100 мг метилпреднизолона. Все пациенты получали одновременную пероральную терапию метотрексатом (10–25 мг / неделя) и 60 мг преднизона перорально со 2-го по 7-й день или 30 мг с 8-го

Пациенты наблюдались после 24 недели для определения долгосрочных конечных точек; это включало рентгенографическую оценку на 56 неделе. В течение этого времени пациенты могли получать дополнительные циклы терапии Мабтерой в соответствии с открытым планом тестирования для расширенного исследования.

Исследование 2 (WA17043) было рандомизированным, контролируемым, двойным слепым, многофакторным (3 × 3) исследованием с двойным манекеном (фаза II), в котором сравнивались два уровня дозы ритуксимаба (2 × 1000 мг и 2 × 500 мг). Мабтеру вводили с инфузией глюкокортикоидов или без нее (одна из двух схем) в сочетании с недельными дозами метотрексата для пациентов с активным ревматоидным артритом, которые не ответили на предварительное лечение по меньшей мере 1-5 DMARD, отличными от метотрексата.

Исследование 3 (WA16291) представляло собой контролируемое двойное слепое исследование с двойным манекеном, в котором Мабтера оценивалась как единое средство или в сочетании с циклофосфамидом или метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом, которые не ответили на предварительное лечение одним или несколькими DMARD.

Во всех трех исследованиях пациенты, которые получали еженедельные дозы метотрексата (10-25 мг в неделю), служили группой сравнения.

Влияние на активность болезни

Во всех трех исследованиях терапия ритуксимабом в дозе 2 × 1000 мг по сравнению с лечением только метотрексатом привела к значительному увеличению доли пациентов, у которых наблюдалось улучшение значения ACR как минимум на 20% (см. Ниже, таблица 4). Терапевтический эффект был одинаковым у всех пациентов и не зависел от статуса ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, количества предыдущих обработок или состояния заболевания.

Клинически и статистически значимое улучшение было также обнаружено во всех отдельных компонентах ответа ACR (чувствительные к давлению и опухшие суставы, общая оценка пациентом и врачом, оценка индекса инвалидности HAQ, оценка боли и C-реактивный белок (мг / дл).

Таблица 4: Сравнение ответа ACR в различных исследованиях через 24 недели (популяция ITT)

1 Неадекватный ответ на ингибиторы ФНО

2 Неадекватный ответ на один или несколько DMARD

3 р≤0,0001; 4 р≤0,001; 5 р <0,05

RF = ревматоидный фактор

В исследовании 3 (WA16291) эффективность Мабтеры в монотерапии была исследована в дополнительной группе лечения. Ответ ACR20 составлял 65%, тогда как для одного метотрексата он составлял 38% (р = 0,025).

У пациентов, получавших Мабтеру, измерение активности заболевания (DAS28) значительно снизилось, чем у пациентов, получавших только метотрексат. Значительно больше пациентов достигли EULAR-ответа от умеренного до хорошего с помощью Мабтеры, чем с одним метотрексатом (см. Таблицу 5 ниже).

Таблица 5:  Сравнение ответа DAS и EULAR в различных исследованиях через 24 недели (популяция ITT)

1 Неадекватный ответ на ингибиторы ФНО

2 Неадекватный ответ на один или несколько DMARD

* р-значение <0,0001. Значения р для исследований 2 и 3 не рассчитаны.

RF = ревматоидный фактор

Ответ определяется рентгенологически

В исследовании (WA17042), в котором пациенты TNF-IR получали MabThera вместе с метотрексатом, пациенты в группе Мабтеры + метотрексат продемонстрировали значительно более низкое рентгенографическое прогрессирование на 56-й неделе, чем пациенты в группе, которые получали только метотрексат , Кроме того, большинство пациентов, получавших Мабтеру, не испытывали дальнейшей эрозии до 56 недель (см. Таблицу 6 ниже).

Ингибирование скорости прогрессирования повреждения суставов также было показано при длительном наблюдении. В исследовании WA17042 рентгенологическое исследование показало значительное снижение прогрессирования структурного повреждения суставов у пациентов, принимающих MabThera (2 × 1000 мг) + метотрексат, по сравнению с одним метотрексатом и значительно большей долей пациентов без дальнейшего прогрессирования повреждения суставов через 2 года. 2-х летний период.

Таблица 6:  Рентгенологические результаты через 1 год в исследовании WA17042 (популяция MITT)

Влияние на качество жизни

У пациентов, получавших Мабтеру, отмечалось улучшение всех связанных с пациентом результатов (вопросники HAQ-DI, FACIT-F и SF-36; см. Ниже, таблицы 7 и 8). Значительное снижение индекса инвалидности (HAQ-DI) и усталости (FACIT-F) наблюдалось у пациентов, получавших MabThera, по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат, в то время как категории физического и психического здоровья SF -36 анкета показала улучшение.

Таблица 7:  Краткий опросник состояния здоровья (SF-36): среднее улучшение базовых значений к 24 неделе по категориям

* Данные исследования 2 (WA17043) не были подвергнуты испытанию

Категория Изменение психического здоровья: Изменение> 6,33 = Улучшено,

-6,33 <= изменение <6,33 = без изменений, изменение <-6,33 = ухудшение.

Изменение категории физического здоровья: изменение> 5,42 = улучшение,

-5,42 <= изменение <5,42 = без изменений, изменение <-5,42 = ухудшение

Таблица 8:  Ответ HAQ и FACIT-F на 24-й неделе исследования 1 (WA17042)

1 метотрексат

2 Анкета оценки здоровья (HAQ)

3 Функциональная оценка терапии хронических заболеваний (FACIT-F)

Через 24 недели доля пациентов, которые показали клинически значимое улучшение значения HAQ-DI (определяемого как уменьшение общего индивидуального значения на> 0,25), была выше при использовании Мабтеры, чем при применении одного метотрексата во всех трех исследованиях.

лабораторные показатели

Примерно у 10% пациентов с ревматоидным артритом тест на HACA был положительным в клинических исследованиях. Возникновение HACA у этих пациентов не было связано с клиническим ухудшением или повышенным риском реакций на последующие инфузии. HACA может быть связана с более сильными IRR или аллергическими реакциями после второй инфузии последующих циклов терапии. Отсутствие истощения В-клеток после последующих циклов лечения наблюдалось редко.

В одном из исследований 15 из 308 (4,8%) пациентов, получавших Мабтеру, и 8 из 209 (3,8%) пациентов, получавших только метотрексат, были отрицательными в отношении антинуклеарных антител (ANA) в 1-й день и были и / или 24-я неделя положительная. Профиль побочных эффектов у этих пациентов не выявил признаков возникновения аутоиммунного заболевания.

У пациентов с положительным ревматоидным фактором (РФ) явное снижение концентраций ревматоидного фактора наблюдалось во всех трех исследованиях после лечения Мабтерой (диапазон: 45-64%).

Общая концентрация иммуноглобулинов в плазме, общее количество лимфоцитов и лейкоцитов, как правило, оставались в нормальном диапазоне после терапии Мабтерой, за исключением временного уменьшения количества лейкоцитов в первые четыре недели после лечения. Титр антиген-специфических IgG-антител против паротита, краснухи, ветряной оспы, столбнячного анатоксина, гриппа и Streptococcus pneumoniae оставался стабильным у пациентов с ревматоидным артритом после лечения Мабтерой в течение 24 недель.

Влияние Мабтеры на различные биомаркеры изучалось у пациентов, включенных в исследование 3 (WA16291). В этом подисследовании было изучено влияние одного цикла терапии Мабтерой на концентрацию биохимических маркеров. Они включали маркеры воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок, сывороточный амилоидный белок А и белок S100 изотипов А8 и А9), аутоантитела (РЧ и антициклический цитруллинированный пептид), продукцию иммуноглобулина и ремоделирование кости [остеокальцин и N-концевой пропептид коллагена типа 1 (P1NP)]. Лечение Мабтерой - как монотерапия, так и комбинированная терапия метотрексатом или циклофосфамидом - значительно снизило концентрацию маркеров воспаления в первые 24 недели наблюдения по сравнению с одним метотрексатом.

Исследование с сокращенным временем инфузии 2 часа для второй инфузии и для последующих инфузий

В многоцентровом открытом исследовании с участием одной руки 351 пациент с активным RA средней и тяжелой степени тяжести, у которого был недостаточный ответ по крайней мере на один ингибитор фактора некроза опухоли и который принимал метотрексат, получили 2 курса лечения Мабтерой. Пациенты, которые были нечувствительны к Мабтере (n = 306) и те, кто уже получил лечение MabThera (n = 45), имели право участвовать в исследовании.

Пациенты получали 2 цикла Мабтеры, каждый с 2 ​​× 1000 мг + метотрексат, с первым циклом в дни 1 и 15 и вторым циклом через шесть месяцев в дни 168 и 182. Первая инфузия первого цикла (инфузия в 1-й день) проводилась в течение 4,25 часа (255 минут). Вторая инфузия первого цикла (инфузия на 15-й день) и обе инфузии во втором цикле (инфузии на 168-й и 182-й день) вводились в течение 2-часового периода. Пациенты, у которых развился тяжелый IRR при инфузии, были исключены из исследования.

Основной целью исследования была оценка безопасности второго вливания (15-дневное вливание) в течение 2-часового (120-минутного) периода.

Частота, тип и серьезность IRR соответствовали тем, которые наблюдались в прошлом при длительных инфузиях. Серьезного IRR не наблюдалось. Прямого сравнения с инфузией за 3 часа 15 минут нет. Однако из 337 пациентов, получивших инфузию на 15-й день исследования, у 10 пациентов, у которых не было ответа на первую инфузию, была IRR (эритема, озноб, тошнота, головная боль, парестезия) на 15-й день инфузии или 1 2 степень Один из этих пациентов прекратил исследование из-за IRR (крапивница 2 степени).

ANCA-ассоциированный васкулит

В общей сложности 197 пациентов с тяжелым активным ANCA-ассоциированным васкулитом (AAV) были включены в активно контролируемое рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, не относящееся к неполноценности. Пациенты были в возрасте 15 лет и старше и имели либо тяжелый активный гранулематоз с полиангиитом, также известный как болезнь Вегенера (75% пациентов), либо микроскопический полиангит (24% пациентов) в соответствии с критериями Чапел-Хилла. Диагностика на основе консенсуса (ANCA-ассоциированный тип васкулита был неизвестен у 1% пациентов).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 и получали либо пероральное циклофосфамид (2 мг / кг массы тела / день) ежедневно в течение 3-6 месяцев, а затем азатиоприн или мабтеру (375 мг / м 2 ) один раз в неделю в течение 4 месяцев. недель. В обеих группах лечения пациенты получали внутривенную пульсовую терапию метилпреднизолоном по 1000 мг (или другим глюкокортикоидом в эквивалентной дозе) ежедневно в течение 1-3 дней, а затем перорально преднизоном (1 мг / кг массы тела / день, максимум 80 мг / день). ). Выползание из преднизона должно было быть завершено в течение 6 месяцев с начала учебного лечения.

Первичной конечной точкой была полная ремиссия через 6 месяцев, определяемая как показатель активности Бирмингемского васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS / WG) 0 и прекращенная терапия глюкокортикоидами. Предопределенный предел неполноценности для разницы в лечении составил 20%. Исследование показало, по крайней мере, эквивалентную эффективность (не уступающую) Мабтера против циклофосфамида в отношении полной ремиссии через 6 месяцев (см. Ниже, Таблица 9). Основываясь на исторических контрольных данных, полная частота ремиссии в группе лечения Мабтерой была также значительно выше, чем оценочная полная частота ремиссии у пациентов с тяжелым ANCA-ассоциированным васкулитом, которые не получали или только получали глюкокортикоиды.

Эффективность была обнаружена как у пациентов с недавно диагностированным ANCA-ассоциированным васкулитом, так и у пациентов с рецидивирующим заболеванием.

Таблица 9:  Доля пациентов, достигших полной ремиссии через 6 месяцев (население, намеревающееся лечиться)

В исследовании RAVE пациенты в группе лечения Мабтерой не получали поддерживающей терапии, тогда как пациенты в группе циклофосфамида получали поддерживающую терапию азатиоприном после индукции ремиссии. Поддержание эффективности в исследовании RAVE было оценено через 12 и 18 месяцев; Основными вторичными конечными точками исследования были полная ремиссия через 12 и 18 месяцев. В группе Мабтера 44% пациентов находились в полной ремиссии через 6 и 12 месяцев и 38% через 6, 12 и 18 месяцев. Из пациентов, получавших циклофосфамид (с последующим назначением азатиоприна), у 38% была полная ремиссия через 6 и 12 месяцев и 31% через 6, 12 и 18 месяцев.

Фармакокинетика

Среднее значение C max после четвертого вливания 375 мг / м 2 составило 486 мкг / мл (77,5-996,6 мкг / мл). После двух внутривенного введения Мабтеры в дозах 500 или 1000 мг с двухнедельными интервалами были измерены следующие значения: средняя максимальная концентрация (C max ) 183 мкг / мл (диапазон от 81,8 до 279 мкг / мл) или 370 мкг / мл (от 212 до 637 мкг / мл).

распределение

Средний объем распределения в стационарном состоянии составлял приблизительно 4,6 л (диапазон от 1,7 до 7,51 л).

устранение

Как и все белки, ритуксимаб расщепляется в печени. Расчетный средний конечный период полувыведения ритуксимаба составляет от 20,8 до 24 дней (от 6,1 до 52 дней). Масса опухоли влияет на специфический клиренс.

Особые группы населения

Возраст, пол, этническая принадлежность и состояние здоровья ВОЗ не влияли на фармакокинетику ритуксимаба.

Фармакокинетические данные у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью отсутствуют.

Доклинические данные

Мутагенность и канцерогенность не изучены. Сочетание Мабтеры и метотрексата не было исследовано доклинически.

Исследования токсичности развития были проведены на больших белых обезьянах, получавших дозы до 100 мг на кг массы тела (лечение с 20 по 50 день беременности) без доказательств связанной с ритуксимабом токсичности для плода. Однако связанное с лекарством дозозависимое истощение В-клеток наблюдалось в лимфатических органах плода. Это сохранялось даже после рождения и было связано с уменьшением концентрации IgG у пораженных новорожденных животных. Количество В-клеток у этих животных нормализовалось в течение 6 месяцев после рождения и не влияло на реакцию на иммунизацию.

Другие уведомления

несовместимость

Не было обнаружено никаких несовместимостей между Мабтерой и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми пакетами или инфузионными наборами.

Мабтеру можно смешивать только с растворами, перечисленными в разделе «Инструкции по обращению».

Влияние диагностических методов

До настоящего времени возможные воздействия на защиту от вакцинации и диагностические процедуры, основанные на обнаружении антител, не исследовались.

долговечность

Лекарственное средство следует использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Хранить флаконы в холодильнике (2-8 ° С). Храните контейнер во внешней коробке, чтобы защитить содержимое от света.

Храните лекарства в недоступном для детей месте.

Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры в 0,9% растворе хлорида натрия физически и химически стабилен в течение 30 дней при 2-8 ° C плюс еще 24 часа при ≤30 ° C. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры в 5% -ном растворе D-глюкозы физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8 ° C плюс еще 12 часов при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения готовый к инфузии раствор следует использовать сразу после приготовления. Если не использовать немедленно, время хранения и условия от подготовки к использованию являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часа при 2-8 ° C, если только разбавление не произошло в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Инструкция по обращению и утилизации

Мабтера - прозрачная бесцветная жидкость, которая поставляется в стерильных апирогенных флаконах без консервантов для одноразового использования.

Требуемое количество Мабтеры следует извлечь в асептических условиях и разбавить до расчетной концентрации ритуксимаба от 1 до 4 мг / мл в инфузионном контейнере, содержащем стерильный апирогенный 0,9% водный раствор соли или 5% водный раствор глюкозы. , Чтобы смешать раствор, пакет должен быть аккуратно перевернут, чтобы избежать пенообразования. Поскольку препарат не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических веществ, необходимо работать в стерильных условиях. Препараты для парентерального введения следует оптически осмотреть на предмет осадков или обесцвечивания перед применением.

После завершения терапии или истечения срока хранения неиспользованные остатки лекарственного средства должны быть утилизированы в соответствии с применимыми местными правилами.

регистрационный номер

54378 (Swissmedic).

держатель разрешения

Roche Pharma (Швейцария) AG, Базель.