ЛЕТРОЗОЛ Деватис пленочные таблетки 2,5 мг

Qu'est-ce que Létrozole Devatis et quand doit-il être utilisé ?

Le principe actif de Létrozole Devatis est le létrozole, un inhibiteur de l'aromatase. Il induit une diminution des effets des œstrogènes (hormones sexuelles) dans votre organisme. Les œstrogènes peuvent favoriser la croissance de certains types de cancer du sein.

Létrozole Devatis est utilisé dans le traitement des cancers du sein chez les femmes ménopausées: comme traitement supplémentaire en cas de cancer du sein au stade précoce après une opération, en utilisant Létrozole Devatis immédiatement, ou à la suite d'un traitement de 5 ans par le tamoxifène, ainsi qu'en cas de cancer du sein à un stade avancé.

Létrozole Devatis ne doit être utilisé que selon prescription du médecin.

Quand Létrozole Devatis ne doit-il pas être utilisé ?

Vous ne devez pas utiliser Létrozole Devatis si vous

•avez une réaction inhabituelle ou allergique au létrozole ou à un autre composant du médicament. Si vous pensez que vous êtes allergique, demandez conseil à votre médecin.

•continuez à avoir vos règles,

•êtes enceinte ou si vous allaitez.

Enfants et adolescents: Létrozole Devatis ne convient ni à l'enfant ni à l'adolescent.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Létrozole Devatis ?

Dans certains cas, on a observé au cours du traitement par Létrozole Devatis l'apparition d'une fatigue ou de vertiges. Si vous êtes dans ce cas, vous ne devez pas conduire de véhicule, utiliser de machines ni effectuer d'autres activités qui nécessitent une vigilance accrue.

Lorsque vous prenez Létrozole Devatis pendant une longue durée, il se peut que la teneur en minéraux de vos os diminue. Le médecin contrôlera donc régulièrement celle-ci et vous prescrira le cas échéant un médicament pour prévenir ou pour traiter une ostéoporose.

Avant que vous preniez Létrozole Devatis, votre médecin contrôlera éventuellement vos taux d'hormones pour s'assurer que vous êtes bien ménopausée (arrêt des règles).

Interactions avec d'autres médicaments: Létrozole Devatis ne doit pas être pris en même temps que du tamoxifène ou d'autres médicaments anti-estrogènes ou contenant des estrogènes (traitement hormonal de substitution). Ces médicaments peuvent diminuer l'action de Létrozole Devatis.

Le létrozole peut entraîner une inflammation ou une lésion des tendons (voir rubrique «Quels effets secondaires Létrozole Devatis peut-il provoquer?»). En cas d'apparition de signes de douleur ou de gonflement destendons, immobilisez la zone douloureuse et contactez votre médecin.

Létrozole Devatis ne doit pas être utilisé en même temps que certains autres médicaments, tels que les médicaments contre les infections (contre les mycoses, p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole et contre les infections bactériennes, p.ex. antibiotiques tels que la clarithromycine ou la télithromycine), les médicaments pour le traitement de la tuberculose tels que la rifampicine, les produits contenant des extraits de millepertuis (connu aussi sous le nom d'Hypericum perforatum) pour le traitement de la dépression et d'autres affections, les médicaments contre les convulsions (crises épileptiques) (tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital), les médicaments contre le SIDA (VIH) tels que le ritonavir ou le cobicistat, ou les médicaments empêchant la coagulation du sang tels que le clopidogrel.

Si votre médecin vous a informée d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, si

•vous souffrez d'une maladie grave des reins ou du foie,

•vous avez présenté dans le passé une ostéoporose ou des fractures osseuses

•vous souffrez d'une autre maladie,

•vous êtes allergique

•vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Létrozole Devatis peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Létrozole Devatis est destiné à être utilisé uniquement chez les femmes ménopausées. Létrozole Devatis ne doit être utilisé en aucun cas pendant la grossesse ou l'allaitement.

Toutefois, si vous êtes à la ménopause ou si la ménopause a récemment commencé, votre médecin doit thématiser avec vous la nécessité d'une contraception appropriée, car vous pouvez encore tomber éventuellement enceinte. Votre médecin réalisera un bilan hormonal avant le début de traitement si le degré de votre ménopause est incertain.

Comment utiliser Létrozole Devatis ?

La posologie recommandée est d'un comprimé pelliculé (2.5 mg) par jour. Létrozole Devatis doit être pris avec une boisson. Le médicament peut être pris indépendamment des repas.

Votre médecin décidera de la durée du traitement par Létrozole Devatis.

Si vous avez oublié de prendre une dose de Létrozole Devatis, rattrapez cette prise dès que vous vous en apercevez. Si vous réalisez que vous avez oublié de prendre une dose alors que le moment de la dose suivante est déjà proche, ne prenez plus la dose oubliée. Ne doublez pas la dose!

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés pelliculés que prévu, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Létrozole Devatis peut-il provoquer ?

La prise de Létrozole Devatis peut provoquer les effets secondaires suivants, la plupart d'entre eux étant toutefois dus à la suppression de la production de vos hormones dans votre corps (par ex. bouffées de chaleur, chute des cheveux, saignements vaginaux):

Des effets secondaires peuvent survenir à une certaine fréquence:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10' 000)

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10' 000)

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Très fréquent: bouffées de chaleur; douleurs articulaires; augmentation du cholestérol dans le sang; sudation plus forte; fatigue (y compris somnolence, faiblesse corporelle générale, malaise/sensation de malaise).

Fréquent: perte d'appétit; augmentation de l'appétit; prise de poids; maux de tête; sensation vertigineuse; impression d'avoir la tête qui tourne ou que l'entourage tourne ou bouge (vertiges); dépression; pression sanguine élevée; nausées; vomissements; troubles de la digestion; constipation; diarrhée; perte des cheveux; saignements vaginaux; peau sèche; douleurs abdominales; mal de dos; palpitations; douleurs dans la cage thoracique; éruption accompagnée de rougeurs (éruption érythémateuse); éruption papulo-nodulaire (éruption maculo-papuleuse); éruption argentée-squameuse (éruption psoriasiforme); éruption avec apparition de vésicules (éruption vésiculaire); douleurs musculaires, douleurs osseuses; inflammation des articulations (arthrite); ostéoporose; fractures osseuses; gonflements et bouffissures le plus souvent des bras et des jambes dus à une accumulation d'eau dans le corps (œdème périphérique); occlusion de vaisseaux sanguins par un caillot de sang (thrombose).

Occasionnel: infections urinaires; angoisse; nervosité; irritabilité; somnolence; insomnies; troubles de la mémoire; trouble de la perception sensorielle par la peau (dysesthésie); troubles de la sensibilité par la peau sans irritation apparente comme un fourmillement dans les bras et les jambes (paresthésie); engourdissement ou diminution de la sensibilité au toucher ou à la pression de la peau (hypoesthésie); douleurs ou sensation de brûlures dans la main ou le poignet (syndrome du canal carpien); troubles de la perception du goût; irritation oculaire; vision trouble; opacité du cristallin; accélération du rythme cardiaque; insuffisance cardiaque; symptômes cardiaques dus à une diminution de l'irrigation sanguine (y compris angine de poitrine [angine survenant à nouveau ou s'aggravant, angine nécessitant une intervention chirurgicale] et infarctus du myocarde); attaque cérébrale (y compris irrigation sanguine temporairement réduite du cerveau); tension basse; inflammation veineuse superficielle douloureuse; respiration difficile; toux; bouche sèche; inflammation de la muqueuse buccale; muqueuses sèches; éruption cutanée; démangeaisons; augmentation du besoin d'uriner; écoulements vaginaux; sécheresse vaginale; seins douloureux; fièvre; soif; gonflements et bouffissures dus à une accumulation d'eau dans le corps (œdème généralisé); diminution du nombre des globules blancs; perte de poids; modifications des paramètres du foie; taux de bilirubine élevé (urine foncée); jaunisse (coloration jaune des yeux et/ou de la peau); inflammation d'un tendon (tendinite).

Rare: formation de caillots sanguins dans les vaisseaux pulmonaires; caillots de sang dans les artères; déchirure d'un tendon.

Très rare: coloration jaune des yeux et/ou de la peau, nausées, perte d'appétit, urines foncées (signes d'une hépatite).

Fréquence inconnue: réactions allergiques graves (réactions anaphylactiques); gonflements touchant essentiellement le visage, les lèvres, la langue et/ou le cou (angiœdème); éruption cutanée grave pouvant être mortelle, rougeur de la peau, formation de vésicules au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, desquamation de la peau, fièvre (signes d'une maladie de peau, également appelée nécrolyse épidermique toxique); éruption cutanée, rougeur de la peau, formation de vésicules au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, desquamation de la peau (érythème multiforme); doigt à ressaut (état dans lequel votre doigt ou votre pouce reste en position fléchie).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament à 15-25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Létrozole Devatis ?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 2.5 mg de létrozole.

Excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, enrobage: hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172).

Numéro d'autorisation

65923 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Létrozole Devatis ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés pelliculés à 2.5 mg: 30 et 100.

Titulaire de l'autorisation

Devatis AG, 6330 Cham.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Letrozolo Devatis e quando si usa?

Letrozolo Devatis contiene il principio attivo letrozolo ed è un cosiddetto inibitore dell'aromatasi. Questo medicamento riduce l'effetto degli ormoni sessuali, degli estrogeni, nell'organismo. Gli estrogeni possono stimolare la crescita di certi tipi di tumore del seno.

Letrozolo Devatis viene usato per il trattamento del tumore del seno nelle donne in menopausa: come trattamento aggiuntivo in caso di tumore del seno in fase iniziale dopo intervento chirurgico, nel qual caso Letrozolo Devatis viene usato immediatamente oppure in seguito a trattamento quinquennale con tamoxifene, come pure in caso di tumore del seno avanzato.

Letrozolo Devatis può essere usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Letrozolo Devatis?

Non deve usare Letrozolo Devatis nel caso in cui

•reagisce in modo insolito o allergico al letrozolo o a un'altra sostanza ausiliaria di questo medicamento. Se ritiene di essere allergica, consulti il suo medico,

•ha ancora il ciclo mestruale,

•è incinta o allatta.

Bambini e adolescenti: Letrozolo Devatis non è adatto al trattamento di bambini ed adolescenti.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Letrozolo Devatis?

In alcuni casi, durante il trattamento con Letrozolo Devatis sono stati osservati stanchezza e vertigini. Se ciò è così anche nel suo caso, non deve condurre un veicolo, non deve utilizzare attrezzi o macchine e non deve eseguire un'altra attività che richiede particolare attenzione.

Il contenuto minerale delle sue ossa può diminuire se assume Letrozolo Devatis per un periodo di tempo prolungato. Per questo motivo, il suo medico la controllerà regolarmente e le prescriverà eventualmente un medicamento per la profilassi o per il trattamento dell'osteoporosi.

Prima di iniziare l'assunzione di Letrozolo Devatis, è possibile che il suo medico controlli i suoi livelli ormonali, per assicurarsi che abbia superato la menopausa (fine delle mestruazioni).

Interazioni con altri medicamenti: Letrozolo Devatis non deve essere assunto in concomitanza con tamoxifene, con altri medicamenti contenenti antiestrogeni o estrogeni (per es. terapia ormonale sostitutiva). Questi medicamenti potrebbero ridurre l'effetto di Letrozolo Devatis.

Il letrozolo può causare infiammazione o rottura dei tendini (vedere la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Letrozolo Devatis?»). Se compaiono segni di dolore o gonfiore al tendine, tenere a riposo la parte dolorante e contattare il medico.

Letrozolo Devatis non deve essere assunto in concomitanza con alcuni medicamenti, p. es. medicamenti contro le infezioni (contro infezioni da funghi, p. es. posaconazolo, itraconazolo, voriconazolo e contro infezioni batteriche, p. es. antibiotici quali claritromicina o telitromicina), medicamenti per il trattamento della tubercolosi quali rifampicina, preparati contenenti l'erba di San Giovanni (nota anche sotto il nome di Hypericum perforatum) per il trattamento della depressione e di altri disturbi, medicamenti contro le crisi epilettiche (p. es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbital), medicamenti contro l'AIDS (HIV), quali p. es. ritonavir o cobicistat, o medicamenti per inibire la coagulazione del sangue quali clopidogrel.

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

•soffre di una grave affezione renale o epatica,

•ha avuto in passato osteoporosi o fratture ossee,

•soffre di altre malattie,

•soffre di allergie,

•assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può somministrare Letrozolo Devatis durante la gravidanza o l'allattamento?

Letrozolo Devatis è destinato solo per l'uso per le donne dopo la menopausa. Se è incinta o allatta non deve in nessun caso usare Letrozolo Devatis.

Tuttavia, se è in menopausa o se la menopausa è insorta recentemente, il suo medico deve discutere con Lei della necessità di un metodo contraccettivo adeguato perché in questo periodo di tempo potrebbe eventualmente ancora diventare incinta. Se lo stato della sua menopausa è incerto, il suo medico la sottoporrà a determniazione dei livelli ormonali.

Come usare Letrozolo Devatis?

La dose consigliata è una compressa pellicolata (2.5 mg) al giorno. Letrozolo Devatis viene ingerito con un liquido e indipendentemente dai pasti.

Il suo medico deciderà per quanto tempo dovrà sottoporsi alla terapia con Letrozolo Devatis.

Se una volta dimentica di assumere Letrozolo Devatis, la prenda non appena se ne ricorda. Se si accorge della dimenticanza quando è quasi ora di prendere la dose successiva, non assuma più la dose dimenticata. Non raddoppi la dose!

Se ha assunto inavvertitamente più compresse pellicolate di quelle prescritte, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Letrozolo Devatis?

Con l'assunzione di Letrozolo Devatis possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali, molti dei quali sono causati dall'inibizione della produzione ormonale nell'organismo (per es. vampate di calore, caduta dei capelli, emorragie vaginali):

Gli effetti collaterali possono manifestarsi con una determinata frequenza:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Molto comune: vampate di calore; dolore articolare; aumento del livello di colesterolo nel sangue; aumento della sudorazione; affaticamento (comprende stanchezza/sonnolenza, debolezza fisica generalizzata, malessere/sensazione di malattia).

Comune: inappetenza; aumento dell'appetito; aumento di peso; mal di testa; capogiri; impressione di muoversi o girarsi o che l'ambiente intorno giri o si muova (vertigini); depressione; pressione arteriosa alta; nausea; vomito; disturbi della digestione; stitichezza; diarrea; caduta dei capelli; emorragie vaginali; pelle secca; dolore addominale; mal di schiena; palpitazioni cardiache; dolore al torace; eruzione cutanea accompagnata da arrossamento (eruzione eritematosa); eruzione cutanea a chiazze (eruzione maculo-papulare); eruzione cutanea con desquamazione della pelle color argento (eruzione psoriasiforme); eruzione cutanea con formazione di vesciche (eruzione vescicolare); dolore muscolare; dolore osseo; infiammazioni articolari (artrite); osteoporosi; fratture ossee; gonfiori/congestioni per accumulo di liquidi nel corpo, soprattutto a livello delle braccia e delle gambe (edema periferico); occlusione di un vaso sanguigno a causa di un coagulo (trombo).

Non comune: infezioni delle vie urinarie; ansia; nervosismo; irritabilità; sonnolenza; insonnia; disturbi della memoria; alterazione della percezione tattile (disestesia); sensazioni cutanee anomale in mancanza di stimoli evidenti, come p. es. formicolio alle braccia e alle gambe (parestesia); intorpidimento o ridotta sensibilità della pelle al contatto e alla pressione (ipoestesia); dolore o sensazione di bruciore a livello delle mani o del polso (sindrome del tunnel carpale); disturbi del senso del gusto; irritazione oculare; vista sfocata; intorbidamento del cristallino degli occhi; battito cardiaco aumentato; debolezza cardiaca; disturbi cardiaci dovuti a ridotto flusso sanguigno (compresi p. es. angina pectoris [insorgenza o peggioramento dell'angina, angina che richiede intervento chirurgico] e infarto cardiaco); ictus (compresa la riduzione temporanea del flusso sanguigno al cervello); pressione arteriosa abbassata; infiammazione dolorosa delle vene superficiali; difficoltà respiratorie; tosse; bocca secca; infiammazione della mucosa orale; mucose secche; eruzione cutanea; prurito; aumento del bisogno di urinare; perdite bianche; vagina secca; dolore al seno; febbre; sete; gonfiori/congestioni per accumulo di liquidi nel corpo (edema generalizzato); diminuzione del numero dei globuli bianchi; perdita di peso; alterazione dei valori epatici; aumento dei livelli di bilirubina (urine di colore scuro); ittero (colorazione giallastra degli occhi e/o della pelle); infiammazione di un tendine (tendinite).

Raro: coagulo di sangue nei vasi polmonari; coaguli di sangue nelle arterie; rottura di un tendine.

Molto raro: colorazione giallastra degli occhi e/o della pelle, nausea, perdita dell'appetito, urine di colore scuro (segni di epatite).

Frequenza non nota: gravi reazioni allergiche (reazioni anafilattiche); gonfiore che interessa soprattutto viso, labbra, lingua e/o gola (angioedema); eruzione cutanea potenzialmente fatale, pelle arrossata, formazione di vescicole su labbra, occhi o bocca, febbre (segni di malattia della pelle anche detta necrolisi epidermica tossica); eruzione cutanea, pelle arrossata, desquamazione della pelle (eritema multiforme); dito a scatto (condizione in cui il pollice o un altro dito restano in una posizione di flessione).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Conservare il medicamento a 15-25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Letrozolo Devatis?

Principi attivi

1 compressa pellicolata contiene 2.5 mg di letrozolo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato, silice colloidale anidra, rivestimento: ipromellosa, macrogol, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172).

Numero dell'omologazione

65923 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Letrozolo Devatis? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse pellicolate da 2.5 mg: 30 e 100.

Titolare dell'omologazione

Devatis AG, 6330 Cham.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Letrozol.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat (61.5 mg), Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entsprechend 0.21 mg Natrium), Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Überzug: Hypromellose, Macrogol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2.5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol Devatis beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).

Die adjuvante Therapie mit Letrozol Devatis sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Devatis nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression der Tumorerkrankung erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Letrozol Devatis darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ältere Patientinnen

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen erforderlich.

Art der Anwendung

Letrozol Devatis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Prämenopausaler Hormonstatus.

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Menopausenstatus

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Devatis mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).

Auswirkung auf die Knochen

Letrozol Devatis senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo.Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Devatis zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Tendonitis und Sehnenriss

Tendonitis und Sehnenrisse (selten) können auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Massnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Niereninsuffizienz

Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Devatis nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Devatis das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können

CYP3A4- und CYP2A6- Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können

CYP3A4-Induktoren könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einer Abnahme der Letrozol Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) kann die Letrozol-Exposition vermindern. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren Vorsicht angebracht. CYP2A6-Induktoren sind bisher nicht bekannt. Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.

Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.

Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten

Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich über CYP2C19 erfolgt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). CYP2A6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind bisher nicht bekannt.

In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führte.

Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Letrozol Devatis ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern deren Mütter während der Schwangerschaft Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Letrozol Devatis ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol Devatis bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol beobachtet worden sind und gelegentlich Somnolenz beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80% sowie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässig starker Natur.

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie, Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:

Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Harnwegsinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (bis zu 42%).

Häufig: Appetit vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht.

Gelegentlich: Gewicht erniedrigt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Angst, Nervosität, Reizbarkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Vertigo.

Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Dysästhesie, Parästhesie, Hypoästhesie; Geschmacksstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Karpaltunnelsyndrom.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (wie einschliesslich Angina pectoris [neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf], Myokardinfarkt), Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 51%).

Häufig: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse.

Gelegentlich: Hypotonie, oberflächliche Thrombophlebitis, zerebrovaskulärer Insult (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken).

Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Schleimhaut, Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis (bis zu 26%).

Häufig: trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer Ausschlag, Alopezie.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (bis zu 40%).

Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose, Knochenfrakturen.

Gelegentlich: Tendonitis.

Selten: Sehnenriss.

Nicht bekannt: Trigger-Finger.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vaginale Blutung.

Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).

Häufig: peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.

Gelegentlich: Durst, Fieber, generalisierte Ödeme.

Kardiale unerwünschte Wirkungen

In der Studie zur adjuvanten Therapie wurden unter Letrozol Myokardinfarkte häufiger, venöse thromboembolische Ereignisse hingegen seltener beobachtet als unter Tamoxifen.

Unerwünschte Wirkungen auf das Skelett

Zu den Sicherheitsdaten für das Skelett im adjuvanten Setting, siehe obige Auflistung.

Im verlängerten adjuvanten Setting kam es unter Behandlung mit Letrozol gegenüber Placebo bei signifikant mehr Patientinnen zu Osteoporose (12.2% vs. 6.4%) oder Frakturen (10.4% vs. 5.8%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurde über vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BG04

Wirkungsmechanismus

Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.

Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium reduzierten Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei einer Dosierung ≥0.5 mg lagen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogensuppression erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.

Sicherheitspharmakodynamik

Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen.

Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).

Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:

1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.

Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).

Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).

Betreffend der zweiten primären Fragestellung fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einem Behandlungswechsel nach ungefähr zwei Jahren und einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für 5 Jahre.

Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71) sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%:1.41-2.51) beobachtet.

Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für Endometriumshyperplasien oder -karzinome unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; CI 95%: 0.05-0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignome waren unter Letrozol ebenfalls weniger häufig als unter Tamoxifen.

Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.

Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.

In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45- 0.76; p = 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).

In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität unter Letrozol im Vergleich zu Placebo.

Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol.

Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) nach 24 Monaten fand sich unter Letrozol eine signifikant stärkere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).

First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen:

Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p<0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).

Auch in den Subgruppen mit Hormonrezeptor-positivem Tumorstatus und unbekanntem Hormonrezeptorstatus war Letrozol bezüglich objektiver Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression dem Tamoxifen überlegen.

Letrozol war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.

Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).

Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Überleben unter Letrozol bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.

Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen verglichen.

Letrozol 2.5 mg war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.

In der zweiten Studie war Letrozol 2.5 mg Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.

Pharmakokinetik

Absorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99.9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2.5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Cl_m = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung.

Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.

Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3,8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2,5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Kinetik spezieller Patientinnengruppen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.

Zusätzlich zu dieser Studie wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei pivotalen Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (C_min). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.

Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.

Leberinsuffizienz

In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t_½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.

Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu verminderten Paarungen und Trächtigkeitsraten sowie zu vermehrten Präimplantationsverlusten.

Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen reduziert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war unter allen Dosierungen eine reduzierte Fertilität begleitet von einer Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und einer Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.

Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.

In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m²) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC_0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC_0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.

In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol-Dosierungen nachgewiesen.

In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz benigner ovarieller Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.

Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.

Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Devatis während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65923 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Devatis AG, 6330 Cham.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Letrozolo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (61.5 mg), amido di mais, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A) (corrisponde a 0.21 mg di sodio), magnesio stearato, silice colloidale anidra, rivestimento: ipromellosa, macrogol, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse pellicolate da 2.5 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento adiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario iniziale (stato dei recettori per l'estrogeno o per il progestinico positivo o sconosciuto).

Trattamento adiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario iniziale (stato dei recettori per l'estrogeno o per il progestinico positivo o sconosciuto) sottoposte a terapia adiuvante con tamoxifene per 5 anni (terapia adiuvante estesa).

Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in postmenopausa con stato dei recettori per l'estrogeno o per il progestinico positivo o sconosciuto, per cui la postmenopausa può essere fisiologica o farmacologicamente indotta.

Posologia/Impiego

Pazienti adulte

La posologia consigliata di Letrozolo Devatis è 2.5 mg una volta al giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti (vedere la rubrica «Farmacocinetica; Assorbimento»).

La terapia adiuvante con Letrozolo Devatis deve essere continuata per 5 anni o fino all'insorgenza di recidiva del tumore. La terapia adiuvante estesa con Letrozolo Devatis dopo terapia di 5 anni con tamoxifene deve essere continuata fino all'insorgenza di recidiva.

Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della patologia neoplastica.

Istruzioni posologiche speciali

Posologia in pazienti con insufficienza epatica

Nelle pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B di Child-Pugh) non è richiesta alcuna modifica della dose. Le pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) devono essere monitorate attentamente (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Posologia in pazienti con insufficienza renale

Nelle pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≥10 ml/min) non è richiesta alcuna modifica della dose. Non sono disponibili dati sufficienti per le pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatriche

Letrozolo Devatis non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle adolescenti.

Pazienti anziane

Nelle pazienti anziane non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

Letrozolo Devatis può essere assunto con o senza cibo, in quanto il cibo non ha alcun effetto sul grado di assorbimento.

Dimenticanza di una dose

Una dose dimenticata deve essere assunta non appena la paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi l'ora della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta e la paziente deve continuare con il normale schema posologico. Le dosi non devono essere raddoppiate, poiché dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2.5 mg possono causare un'esposizione sistemica sovraproporzionale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Stato ormonale premenopausale.

Gravidanza, allattamento (vedere le rubriche «Gravidanza/allattamento» e «Dati preclinici»).

Avvertenze e misure precauzionali

Stato ormonale menopausale

Prima di iniziare la terapia in pazienti con stato ormonale postmenopausale non chiaro, si devono controllare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo in modo da stabilire inequivocabilmente lo stato menopausale.

Interazioni

La somministrazione concomitante di Letrozolo Devatis con tamoxifene, altri anti-estrogeni o con trattamenti contenenti estrogeni deve essere evitata, in quanto queste sostanze possono ridurre l'effetto farmacologico di letrozolo (vedere la rubrica «Interazioni»).

Effetto sulle ossa

Letrozolo Devatis abbassa i livelli di estrogeni in circolo e se somministrato a lungo termine può quindi causare una riduzione della densità minerale ossea. In uno studio controllato con placebo, osteoporosi e fratture sono state osservate più frequentemente durante il trattamento con letrozolo rispetto al placebo. Nelle donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi, la densità ossea deve essere rilevata tramite densitometria ossea all'inizio del trattamento adiuvante con Letrozolo Devatis e successivamente a intervalli periodici. Se necessario, deve essere iniziata e attentamente monitorata la profilassi o la terapia dell'osteoporosi.

Tendinite e rottura del tendine

Possono verificarsi tendiniti e rotture del tendine (rare). Le pazienti devono essere monitorate attentamente e devono essere introdotte misure appropriate (ad es. immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale

Letrozolo Devatis non è stato testato in donne con clearance della creatinina <10 ml/min. In questi casi, prima di somministrare Letrozolo Devatis si deve valutare attentamente il rapporto rischio potenziale rispetto ai benefici del trattamento.

Insufficienza epatica

Nelle pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale sono risultate circa due volte più elevate rispetto a quanto evidenziato dai soggetti sani (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Queste pazienti devono essere attentamente monitorate. L'esperienza clinica con dosi multiple non è disponibile.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Interazioni

Letrozolo viene metabolizzato principalmente nel fegato. La clearance metabolica di letrozolo è mediata dagli enzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2A6. Per questo motivo, l'eliminazione sistemica di letrozolo può essere influenzata da medicamenti che notoriamente hanno un effetto sugli enzimi CYP3A4 e CYP2A6. Il metabolismo di letrozolo sembra mostrare una bassa affinità per il CYP3A4, poiché la saturazione dell'enzima non è risultata rilevabile nemmeno a concentrazioni 150 volte superiori a quelle osservate per letrozolo nella tipica situazione clinica allo stato stazionario nel plasma.

Medicamenti che possono aumentare la concentrazione sierica di letrozolo

Gli inibitori di CYP3A4 e di CYP2A6 potrebbero ridurre il metabolismo di letrozolo e quindi portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di letrozolo. La somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono fortemente l'attività di questi enzimi (inibitori potenti del CYP3A4: tra cui itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, cobicistat, ritonavir, claritromicina e telitromicina; inibitori potenti di CYP2A6) può aumentare l'esposizione a letrozolo. Pertanto, si consiglia cautela quando si utilizzano contemporaneamente inibitori potenti di CYP3A4 o di CYP2A6.

Medicamenti che possono diminuire la concentrazione sierica di letrozolo

Gli induttori di CYP3A4 potrebbero accelerare il metabolismo di letrozolo e quindi portare a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di letrozolo. La somministrazione concomitante di medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) può ridurre l'esposizione a letrozolo. Pertanto, si consiglia cautela quando si utilizzano contemporaneamente induttori potenti di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono finora noti.

La somministrazione concomitante non indicata di letrozolo (2.5 mg) con tamoxifene (20 mg/d) ha portato a una diminuzione media dei livelli plasmatici di letrozolo del 38% (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Letrozolo non ha avuto alcun effetto sui livelli plasmatici di tamoxifene.

L'esperienza clinica scaturente dagli studi sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario dimostra che né l'effetto terapeutico di letrozolo né l'insorgenza di effetti indesiderati aumentano quando letrozolo viene somministrato direttamente dopo tamoxifene.

Medicamenti i cui livelli sierici sistemici potrebbero essere influenzati da letrozolo

Letrozolo inibisce in vitro gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2A6 e, in misura minore, CYP2C19, sebbene la rilevanza clinica sia sconosciuta. Si richiede, pertanto, cautela quando letrozolo viene somministrato contemporaneamente a medicamenti che vengono eliminati principalmente tramite il CYP2C19 e che hanno un intervallo terapeutico ristretto (ad es. fenitoina e clopidogrel). Non sono ancora noti i substrati del CYP2A6 con intervallo terapeutico ristretto.

Alcuni studi di interazione clinica con cimetidina (un noto inibitore non specifico di CYP2C19 e di CYP3A4) e warfarin (un substrato sensibile di CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, spesso usato come trattamento concomitante nella popolazione target di letrozolo) hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di letrozolo con questi medicamenti non induce interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Un'analisi dei dati ottenuti dagli studi clinici non ha rivelato alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con altri medicamenti prescritti spesso.

Gravidanza/Allattamento

Letrozolo Devatis è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di aborti spontanei e difetti congeniti nei bambini le cui madri avevano assunto letrozolo durante la gravidanza (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»). Il medico deve informare le donne in età fertile, le donne prossime alla menopausa o da poco in menopausa in merito alla necessità di una contraccezione adeguata. Letrozolo Devatis è indicata solo per le donne in menopausa (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati adeguati sull'utilizzo di Letrozolo Devatis nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità per la riproduzione (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché stanchezza e vertigini sono state riscontrate in relazione all'assunzione di letrozolo ed è stata segnalata occasionalmente sonnolenza, si consiglia cautela nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Effetti indesiderati sono insorti nell'80% delle pazienti in terapia adiuvante e in terapia adiuvante estesa, come pure in circa un terzo delle pazienti trattate per carcinoma mammario avanzato. Di solito, gli effetti indesiderati osservati sono stati da lievi a moderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati negli studi clinici sono stati vampate di calore, ipercolesterolemia, iperidrosi e stanchezza (compresi letargia, malessere e astenia). Molti effetti indesiderati (ad es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale) possono essere attribuiti alla deprivazione estrogenica.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato:

Indicazioni sulla frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base delle segnalazioni spontanee provenienti dalla fase di monitoraggio post-marketing).

Infezioni e infestazioni

Non comune: infezione delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazione anafilattica, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipercolesterolemia (fino al 42%).

Comune: appetito ridotto, appetito aumentato, peso aumentato.

Non comune: peso diminuito.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione.

Non comune: ansia, nervosismo, irritabilità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri, vertigini.

Non comune: sonnolenza, insonnia, disestesia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, compromissione della memoria, sindrome del tunnel carpale.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione annebbiata, irritazione oculare, cataratta.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: tachicardia, cardiopatia ischemica [inclusa angina pectoris (angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede intervento chirurgico), infarto miocardico], insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (fino al 51%).

Comune: ipertensione, eventi tromboembolici venosi.

Non comune: ipotensione, tromboflebite superficiale, insulto cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori).

Raro: embolia polmonare, trombosi arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, stipsi, diarrea.

Non comune: bocca secca, mucosa secca, stomatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: enzimi epatici aumentati, iperbilirubinemia, itterizia.

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi (fino al 26%).

Comune: cute secca, eruzione cutanea eritematosa, maculo-papulosa, vescicolare e simil-psoriasica, alopecia.

Non comune: prurito, orticaria.

Frequenza non nota: eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (fino al 40%).

Comune: mialgia, dolore osseo, dolore dorsale, artrite, osteoporosi, fratture ossee.

Non comune: tendinite.

Raro: rottura di tendine.

Frequenza non nota: dito a scatto.

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sanguinamento vaginale.

Non comune: secchezza vulvo-vaginale, secrezione vaginale, dolore toracico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (fino al 26%) (incluse letargia, astenia, malessere).

Comune: edema periferico, dolore toracico.

Non comune: sete, piressia, edema generalizzato.

Effetti indesiderati cardiaci

Nello studio sulla terapia adiuvante, l'infarto miocardico è stato osservato più spesso sotto terapia con letrozolo, mentre gli eventi tromboembolici venosi sono stati più rari di quanto riscontrato con la terapia con tamoxifene.

Effetti indesiderati a livello dello scheletro

Per i dati di sicurezza a livello scheletrico nel setting trattato con terapia adiuvante, vedere l'elenco sopra riportato.

Nel setting trattato terapia adiuvante a lungo termine, il trattamento con letrozolo ha fatto registrare un numero significativamente più alto rispetto al placebo di pazienti che hanno sviluppato osteoporosi (12.2% vs. 6.4%) o fratture (10.4% vs. 5.8%). La durata media del trattamento con letrozolo è stata di 5 anni rispetto a 3 anni per il placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo. Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio. È stato necessario un trattamento sintomatico e di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BG04

Meccanismo d'azione

Letrozolo è un inibitore selettivo non steroideo dell'aromatasi; inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo all'eme della subunità dell'enzima citocromo P450, riducendo così la biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

L'eliminazione dell'effetto stimolatorio estrogenico è un prerequisito affinché una neoplasia estrogeno-dipendente risponda al trattamento. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente dall'enzima aromatasi, che converte gli androgeni prodotti dalle ghiandole surrenali, principalmente androstendione e testosterone, in estrone (E1) e estradiolo (E2). La soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può quindi essere ottenuta attraverso l'inibizione specifica dell'aromatasi.

Farmacodinamica

Nelle donne sane in post-menopausa, letrozolo in dosi singole da 0.1/0.5 e 2.5 mg ha ridotto i livelli sierici di estrone del 75–78% e di estradiolo del 78% rispetto al basale. Il picco è stato raggiunto entro 48–78 h.

Nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato, dosi giornaliere da 0.1 a 5 mg hanno ridotto i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75–95% rispetto al basale in tutte le pazienti trattate. A una dose ≥0.5 mg, molti livelli di estrone ed estrone solfato sono risultati al di sotto del limite di rilevabilità; con queste dosi si è ottenuta quindi una più forte soppressione estrogenica. La soppressione della biosintesi degli estrogeni è rimasta costante durante il trattamento in tutte le pazienti trattate.

Farmacodinamica di sicurezza

La soppressione della produzione di steroidi da parte delle ghiandole surrenali non è stata osservata. Nelle pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo in dosi giornaliere da 0.1 a 5 mg non sono state rilevate variazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone e ACTH o nell'inattività plasmatica. Il test di stimolazione dell'ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere da 0.1/0.25/0.5/1/2.5 e 5 mg non ha mostrato alcuna attenuazione della produzione di aldosterone o cortisolo. Una terapia sostitutiva di glucocorticoidi e mineralocorticoidi non è quindi necessaria.

Nelle donne sane in postmenopausa che hanno ricevuto dosi singole da 0.1/0.5 e 2.5 mg di letrozolo non sono state riscontrate variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstendione e testosterone); nelle pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere da 0.1 a 5 mg non sono state rilevate variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di androstendione. Pertanto, l'inibizione della biosintesi degli estrogeni non comporta accumulo dei precursori androgenici.

Le concentrazioni plasmatiche di LH e FSH non sono compromesse nelle pazienti che ricevono letrozolo; questo vale anche per la funzione tiroidea, come dimostrato dall'assorbimento di TSH, T4 e T3.

Efficacia clinica

Terapia adiuvante del carcinoma mammario

In uno studio randomizzato in doppio cieco (BIG 1–98) condotto su oltre 8000 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario iniziale ormono-sensibile, sono stati randomizzati i seguenti trattamenti: tamoxifene per 5 anni (A), letrozolo per 5 anni (B), tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni (C) o letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni (D).

Lo studio è stato progettato per rispondere a due domande principali:

1) se la monoterapia con letrozolo per 5 anni fosse superiore alla monoterapia con tamoxifene per 5 anni; 2) se la sostituzione dell'agente endocrino dopo circa 2 anni fosse superiore al proseguimento con lo stesso agente per un totale di 5 anni.

L'analisi primaria che ha affrontato la prima domanda è stata effettuata dopo un follow-up mediano di 26 mesi (durata mediana del trattamento 24 mesi) e ha incluso i dati dei bracci di trattamento senza modifiche (bracci A e B) insieme ai dati raccolti fino a 30 giorni dopo il cambio dei bracci di trattamento (bracci C e D). Letrozolo è risultato superiore a tamoxifene in tutti gli endpoint, tranne che per la sopravvivenza globale e il tumore al seno controlaterale. Per l'endpoint primario dello studio, la sopravvivenza libera da malattia (DFS), letrozolo è stata significativamente più efficace di tamoxifene [hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70–0.93; p = 0.003]. La DFS calcolata a 5 anni è stata dell'84.0% per letrozolo contro l'81.4% per tamoxifene. Nella sopravvivenza globale, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra letrozolo e tamoxifene (166 decessi con letrozolo, 192 con tamoxifene; HR 0.86; IC 95%: 0.70–1.06).

Alla fine dello studio, dopo un follow-up mediano di 96 mesi (durata mediana della terapia 60 mesi), la differenza nella DFS è stata ancora significativa (HR 0.87; IC 95%: 0.78–0.97; p = 0.01). Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale (HR 0.89; IC 95%: 0.77–1.02). In ultima analisi, un totale di n = 4922 pazienti valutabili ha evidenziato una riduzione del rischio di carcinoma mammario invasivo controlaterale rispetto a tamoxifene (HR 0.62; IC 95%: 0.43–0.90).

Per quanto riguarda il secondo quesito primario, non sono state riscontrate differenze significative tra un cambio di trattamento dopo circa due anni e la prosecuzione della terapia con lo stesso medicamento per 5 anni.

Dopo un trattamento della durata mediana di 60 mesi, il rischio di infarto miocardico è risultato significativamente più elevato con letrozolo rispetto a tamoxifene [1.0% vs. 0.5%; rischio relativo (RR) 2.0; IC 95%: 1.00–3.99]. Il rischio di eventi tromboembolici venosi è risultato significativamente più basso con letrozolo rispetto a tamoxifene (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41–0.80). Per quanto riguarda gli altri eventi cardiovascolari o cerebrovascolari, non sono state osservate differenze significative tra i trattamenti. Un rischio significativamente più elevato di frattura ossea (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18–1.71) e di osteoporosi (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41–2.51) è stato osservato con letrozolo rispetto a tamoxifene.

Per letrozolo è stato riscontrato un rischio significativamente più basso di iperplasia endometriale o di carcinoma rispetto a tamoxifene (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05–0.24). Anche la frequenza di secondi tumori primitivi non mammari è risultata più bassa con letrozolo che con tamoxifene.

Uno studio separato (D2407) sulla densità minerale ossea (BMD), sui marcatori ossei e sui livelli lipidici sierici, in cui 263 pazienti sono state trattate con letrozolo o tamoxifene per un massimo di due anni, ha rilevato una differenza significativa a favore di tamoxifene per quanto riguarda le variazioni della BMD rispetto al basale. Dopo due anni, con letrozolo la BMD lombare ha evidenziato una diminuzione mediana del -4.1% rispetto a un aumento mediano del +0,3% con tamoxifene. Risultati simili sono stati osservati per la BMD all'anca.

Terapia adiuvante estesa dopo 5 anni di terapia adiuvante con tamoxifene

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su 5168 donne in postmenopausa con carcinoma mammario primitivo con stato recettoriale positivo o sconosciuto, libere da recidive dopo l'interruzione della terapia adiuvante standard con tamoxifene (4.5–6 anni), le pazienti sono state randomizzate alla terapia con letrozolo (n = 2582) o placebo (n = 2586).

Nell'analisi primaria dopo un follow-up mediano di 28 mesi (durata mediana del trattamento 24 mesi) letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 42% rispetto al placebo [eventi totali per letrozolo 92 (3.6%) vs. 155 (6%) per il placebo; HR 0.58; IC 95%: 0.45–0.76; p = 0.00003]. Il beneficio statisticamente significativo per letrozolo è risultato indipendente dallo stato linfonodale, dallo stato recettoriale o dalla precedente chemioterapia adiuvante. In totale sono stati registrati 113 decessi [letrozolo 51 (2.0%), placebo 62 (2.4%)]. La differenza tra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa (HR 0,82; IC 95%: 0.56–1.19). Nelle pazienti con linfonodi positivi, il rischio di mortalità è stato significativamente ridotto con letrozolo (HR 0.61; IC 95%: 0.38–0.97). Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nelle pazienti con linfonodi negativi (HR 1.36; IC 95%: 0.68–2.71).

All'analisi QoL (SF-36), dopo un follow-up mediano di 28 mesi, non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante nei punteggi relativi a salute fisica, dolore e vitalità tra la terapia con letrozolo e il placebo.

Dopo lo smascheramento, le pazienti hanno potuto passare dal placebo a letrozolo su loro richiesta. Una mediana di 1551 pazienti è passata a letrozolo 31 mesi dopo l'arruolamento.

Nell'analisi finale dello studio dopo un follow-up mediano di 62 mesi (durata mediana del trattamento 60 mesi), la differenza nelle recidive di carcinoma mammario è stata statisticamente significativa a favore di letrozolo (HR: 0.75; CI 95%: 0.63–0.89; p = 0.001). Tuttavia, indipendentemente da qualsiasi cambiamento, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento per ciò che riguarda la sopravvivenza globale.

Nell'analisi del sottostudio sul fattore osseo (follow-up mediano a 61 mesi) dopo 24 mesi, si è registrata una diminuzione significativamente maggiore della BMD dell'anca (diminuzione mediana del 3.8%) con letrozolo rispetto al placebo (diminuzione mediana del 2.0%).

Trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzato

In uno studio controllato, in doppio cieco, letrozolo 2.5 mg e tamoxifene sono stati confrontati nella terapia di prima linea su 907 donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. Il disegno dello studio ha permesso il passaggio all'altra terapia in caso di progressione. Letrozolo è risultato superiore a tamoxifene nei seguenti endpoint: Intervallo mediano fino alla progressione (endpoint primario di efficacia: 9.4 mesi vs. 6.0 mesi; HR 0.72; IC 95%: 0.62–0.83; p <0.0001); tasso di risposta obiettiva totale (risposta completa + risposta parziale; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32–2.40; p = 0.0002); intervallo mediano fino all'insuccesso terapeutico (9.0 mesi vs. 5.7 mesi; HR 0.73; IC 95%: 0.64–0.84; p <0.0001).

Anche nei sottogruppi con stato recettoriale positivo o sconosciuto, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene in termini di tasso di risposta oggettiva e intervallo fino alla progressione della malattia.

Letrozolo è risultato superiore a tamoxifene in termini di tasso di risposta e intervallo fino alla progressione sia nelle pazienti sottoposte a pregressa terapia adiuvante (con tamoxifene) sia in quelle non sottoposte a pregressa terapia adiuvante.

Nelle pazienti di età ≥70 anni, l'intervallo mediano fino alla progressione è stato significativamente maggiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (12.1 versus 5.8 mesi). Il tasso di risposta complessivo è stato significativamente più elevato con letrozolo rispetto a tamoxifene (40.1% vs. 18.9%).

L'analisi della sopravvivenza globale è stata complicata dal disegno dello studio, che ha permesso di passare da un braccio di trattamento all'altro in caso di progressione. Alla censura della sopravvivenza globale, al momento del passaggio all'altra terapia, la sopravvivenza mediana è stata di 42 mesi per letrozolo e di 30 mesi per tamoxifene.

Trattamento di seconda linea del carcinoma mammario avanzato

Sono stati condotti due studi clinici controllati che hanno confrontato due dosi di letrozolo (0.5 mg e 2.5 mg) con megestrolo acetato e con aminoglutetimide, rispettivamente, in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato dopo pregressa terapia antiestrogenica.

Letrozolo 2.5 mg è risultato significativamente superiore al megestrolo acetato in termini di tasso di risposta (24% vs. 16%, p = 0.04) e di intervallo fino all'insuccesso terapeutico (Time to Treatment Failure, p = 0.04). L'intervallo fino alla progressione (Time to Progression, p = 0.07) e la sopravvivenza globale (p = 0.2) non differiscono in modo significativo.

Nel secondo studio, letrozolo 2.5 mg è risultato superiore all'aminoglutetimide nell'intervallo fino alla progressione (Time to Progression, p = 0.008), nell'intervallo fino all'insuccesso terapeutico (Time to Treatment Failure, p = 0.003) e nella sopravvivenza globale (p = 0.002), ma non nel tasso di risposta.

Farmacocinetica

Assorbimento

Letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità media assoluta è del 99.9%. L'assunzione simultanea di cibo rallenta leggermente l'assorbimento, ma non ha alcuna influenza sul grado di assorbimento (AUC). Letrozolo può quindi essere assunto prima, durante o dopo i pasti.

Distribuzione

Letrozolo è legato a circa il 60% delle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è circa l'80% della concentrazione plasmatica. Dopo la somministrazione di 2.5 mg di letrozolo marcato con C¹⁴, circa l'82% della radioattività plasmatica è rappresentato dalla sostanza immutata. L'esposizione sistemica ai metaboliti è quindi bassa. Letrozolo viene distribuito rapidamente e in modo esteso nei tessuti. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente, ossia fino a circa il 95% della clearance plasmatica totale, attraverso la clearance metabolica (Cl_m = 2.1 l/h) con conversione in un metabolita del carbinolo farmacologicamente inattivo, ma è relativamente lenta rispetto alla perfusione epatica (circa 90 l/h). È stato dimostrato che il CYP3A4 e il CYP2A6 sono in grado di convertire letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti privi di significanza e non identificati e l'escrezione diretta attraverso il rene e le feci sono di minore importanza per l'eliminazione totale di letrozolo.

Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2.5 mg di letrozolo C¹⁴ in donne sane in post-menopausa, l'88.2 ± 7.6% della radioattività è stato rilevato nelle urine e il 3.8 ± 0.9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività riscontrata nelle urine dopo 216 ore (84 ± 7.8% della dose) è risultata dovuta al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a 2 metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo immodificato.

L'apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2–4 giorni.

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione di dosi singole orali fino a 10 mg (intervallo di dose: da 0.01 a 30 mg) o di dosi giornaliere fino a 1.0 mg (intervallo di dose: da 0.1 a 5 mg), la farmacocinetica di letrozolo è risultata proporzionale alla dose. Con dosi giornaliere di 2.5 mg le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 2–6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono circa 7 volte superiori rispetto quelle che si raggiungono dopo una singola dose di 2.5 mg e 1,5–2 volte superiori ai valori previsti per le concentrazioni dopo una singola dose, il che indica una bassa non linearità della farmacocinetica di letrozolo. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 30 mg, i valori dell'AUC sono aumentati in misura leggermente sovraproporzionale rispetto alla dose. Con dosi giornaliere di 2.5 e 5 mg i valori dell'AUC sono aumentati di circa 3.8 e 12 volte, rispettivamente, rispetto a una dose di 1.0 mg invece di 2.5 e 5 volte, come previsto. La dose raccomandata di 2.5 mg/die si trova quindi probabilmente nell'intervallo limite oltre il quale la sovraproporzionalità diventa evidente, mentre tale sovraproporzionalità è già chiaramente pronunciata a una dose di 5 mg/die. La sovraproporzionalità della dose è probabilmente dovuta alla saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Dopo uno o due mesi, le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte con tutti i regimi posologici studiati (da 0.1 a 5.0 mg al giorno). Poiché le concentrazioni allo stato stazionario non cambiano nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziane

L'età non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di letrozolo.

Insufficienza renale

In uno studio su 16 soggetti con differente funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 h 9–116 ml/min) non è stato riscontrato alcun effetto sulla farmacocinetica di letrozolo dopo singole dosi di 2.5 mg.

Oltre a questo studio, è stata effettuata un'analisi covariata dei dati di due studi cardine (Studio AR/BC2 e Studio AR/BC3). La clearance calcolata della creatinina (CrCl) (intervallo dello studio AR/BC2: da 19 a 187 ml/min; intervallo dello studio AR/BC3: da 10 a 180 ml/min) non ha dimostrato alcuna associazione statisticamente significativa con la concentrazione plasmatica minima di letrozolo allo stato stazionario (C_min). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico non hanno rivelato alcuna evidenza di effetti indesiderati di letrozolo sulla CrCl o sulla funzionalità renale.

Pertanto, non è necessario modificare la dose nelle pazienti con funzione renale compromessa (CrCl ≥10 ml/min). Per le pazienti con funzione renale gravemente compromessa (<10 ml/min), sono disponibili solo dati molto limitati.

Insufficienza epatica

In uno studio su soggetti con differente funzionalità epatica, i valori medi dell'AUC per l'insufficienza epatica moderatamente grave (classe B di Child-Pugh) sono risultati di circa il 37% più elevati di quelli riscontrati nei soggetti sani, ma sono rimasti all'interno dell'intervallo riscontrato nei soggetti senza compromissione epatica. In uno studio di farmacocinetica comparativa, l'AUC e il t_1/2 sono stati più elevati del 95% e del 187% in 8 pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh), rispettivamente, dopo una singola somministrazione di letrozolo rispetto a 8 soggetti sani. Di conseguenza, sono da aspettarsi livelli di letrozolo più elevati nelle pazienti con carcinoma mammario e con grave insufficienza epatica rispetto a quelle senza disfunzione epatica. Poiché non è stato osservato un aumento della tossicità nelle pazienti che hanno ricevuto una dose giornaliera di 5 o 10 mg, non è indicato alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con grave insufficienza epatica. Tuttavia, queste pazienti dovrebbero essere attentamente monitorate.

Dati preclinici

La somministrazione orale di letrozolo alle femmine di ratti ha portato a una riduzione dei tassi di accoppiamento e di gravidanza e a un aumento delle perdite prima dell'impianto.

In uno studio su ratti giovani, è stato possibile acquisire i risultati scheletrici, neuroendocrini e riproduttivi causati dagli effetti farmacologici di letrozolo. La crescita e la maturazione ossea sono stati ridotti dalla dose più bassa (0.003 mg/kg/die) nei maschi e aumentati dalla dose più bassa (0.003 mg/kg) nelle femmine. Anche la densità minerale ossea (BMD) è stata ridotta nelle femmine a tale dose. Nello stesso studio, la ridotta fertilità a tutte le dosi è stata accompagnata da ipertrofia dell'ipofisi, da alterazioni testicolari tra cui la degenerazione dell'epitelio dei tubuli testicolari e l'atrofia del tratto riproduttivo femminile. Ad eccezione della dimensione ossea nelle femmine e delle modificazioni morfologiche a livello dei testicoli, tutti gli effetti sono stati almeno parzialmente reversibili.

In entrambi gli studi sulla genotossicità in vitro e in vivo, non è stata trovata alcuna prova di genotossicità.

In uno studio convenzionale sulla cancerogenesi, alcuni topi hanno ricevuto, tramite alimentazione con sondino per un massimo di 2 anni, dosi da 0.6 a 60 mg/kg/d (circa da 1 a 100 volte la dose massima giornaliera umana, basata su mg/m²). Questo studio ha dimostrato un aumento dose-dipendente dell'incidenza di tumori stromali benigni dell'ovaio. L'incidenza di adenomi epatocellulari e carcinomi misti ha mostrato una tendenza significativa nei topi femmina quando il gruppo trattato con dose elevata è stato escluso a causa della scarsa sopravvivenza. In uno studio separato, i valori plasmatici dell'AUC_0-12h nei topi che hanno ricevuto una dose di 0.6 mg/kg/die, sono risultati 0.4 volte superiori ai valori dell'AUC_0-24h nelle pazienti con carcinoma mammario alla dose raccomandata.

In uno studio di 104 settimane sulla cancerogenicità nei ratti, non è stato possibile rilevare alcun tumore correlato al trattamento. Nei ratti femmina, una ridotta incidenza di tumori mammari benigni e maligni è stata trovata a tutte le dosi di letrozolo.

In uno studio di 104 settimane sulla cancerogenicità nei topi, non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei topi maschi. Nei topi femmina, un aumento essenzialmente dose-dipendente dell'incidenza di tumori benigni delle cellule granulose della teca ovarica è stato osservato a tutti i livelli di dose di letrozolo studiato. Lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito all'inibizione farmacologica della sintesi di estrogeni e può essere correlato all'aumento dei livelli di LH come risultato della diminuzione dei livelli di estrogeni in circolazione.

La somministrazione orale di letrozolo a femmine di ratto Sprague-Dawley gravide ha portato a un leggero aumento dell'incidenza di malformazioni fetali (testa a cupola e centro/colonna vertebrale fusi) negli animali trattati. Malformazioni simili non sono state osservate nei conigli bianchi della Nuova Zelanda. Tuttavia, non è stato possibile chiarire fino a che punto ciò fosse una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o un effetto diretto di letrozolo in quanto tale.

Le osservazioni precliniche sono state limitate a quelle associate all'effetto farmacologico riconosciuto. Queste rappresentano quindi le uniche preoccupazioni di sicurezza degli studi sugli animali per quanto riguarda la somministrazione nell'uomo. Letrozolo Devatis è quindi controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65923 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Devatis AG, 6330 Cham.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Létrozole.

Excipients

Lactose monohydraté (61.5 mg), amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A) (correspond à 0.21 mg de sodium), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, enrobage: hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 2.5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause.

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante étendue).

Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme en post-ménopause (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.

Posologie/Mode d’emploi

Patientes adultes

La posologie recommandée est de 2.5 mg de Létrozole Devatis 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).

La thérapie adjuvante par Létrozole Devatis doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. La thérapie adjuvante étendue par Létrozole Devatis suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.

Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement par Létrozole Devatis doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale.

Instructions posologiques particulières

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Pédiatrie

Létrozole Devatis ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Patientes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.

Mode d'administration

Létrozole Devatis peut être pris au cours ou en dehors des repas, car l'alimentation n'a aucun effet sur l'ampleur de l'absorption.

Dose oubliée

Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Statut endocrinien préménopausal.

Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Mises en garde et précautions

État ménopausique

Chez les patientes dont l'état post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Interactions

L'administration concomitante de Létrozole Devatis et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).

Effets sur les os

Létrozole Devatis diminue les concentrations d'œstrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, des cas d'ostéoporose et de fractures ont plus souvent été observés sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Létrozole Devatis, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.

Tendinite et rupture du tendon

Des cas de tendinite et de rupture du tendon (rares) peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées (p.ex. immobilisation) doivent être prises pour les tendons touchés (cf. rubrique «Effets indésirables»).

Insuffisance rénale

Létrozole Devatis n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Létrozole Devatis chez de telles patientes.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t_½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est déterminée par les enzymes CYP3A4 et CYP2A6 du cytochrome P450. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.

Médicaments susceptibles d'augmenter la concentration sérique de létrozole

Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres itraconazole, posaconazole, voriconazole, cobicistat, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.

Médicaments susceptibles de diminuer la concentration sérique de létrozole

Les inducteurs du CYP3A4 pourraient accélérer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peut diminuer l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4. Aucun médicament inducteur du CYP2A6 n'est connu à ce jour.

L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique de tamoxifène.

Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par létrozole ne sont augmentés lorsque létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.

Médicaments dont les concentrations sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.

Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.

Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.

Grossesse/Allaitement

Létrozole Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Létrozole Devatis est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Il n'existe pas de données adéquates concernant l'emploi de Létrozole Devatis chez la femme enceinte.

Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous létrozole et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.

Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'œstrogènes.

Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing.

Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).

Infections et infestations

Occasionnels: infections des voies urinaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: leucopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, angiœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypercholestérolémie (jusqu'à 42%).

Fréquents: appétit diminué, augmentation de l'appétit, poids augmenté.

Occasionnels: poids diminué.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression.

Occasionnels: anxiété, nervosité, irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, sensation vertigineuse, vertiges.

Occasionnels: somnolence, insomnies, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, atteinte de la mémoire, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

Occasionnels: vision trouble, irritation oculaire, cataracte.

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations.

Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale], infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 51%).

Fréquents: hypertension, événements thromboemboliques veineux.

Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires).

Rares: embolie pulmonaire, thrombose artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleur abdominale, nausée, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.

Occasionnels: bouche sèche, sécheresse muqueuse, stomatite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: enzymes hépatiques élevés, hyperbilirubinémie, ictère.

Très rares: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: hyperhidrose (jusqu'à 26%).

Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.

Occasionnels: prurit, urticaire.

Fréquence inconnue: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgies (jusqu'à 40%).

Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, dorsalgie, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.

Occasionnels: tendinite.

Rares: rupture du tendon.

Fréquence inconnue: doigt à ressaut.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: saignements vaginaux

Occasionnels: sécheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (jusqu'à 26%) (y compris léthargie, asthénie, malaise).

Fréquents: œdème périphérique, douleur thoracique.

Occasionnels: soif, fièvre, œdèmes généralisés.

Effets indésirables cardiaques

Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des événements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.

Effets indésirables sur le squelette

En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans la thérapie adjuvante, voir l'énumération ci-dessus.

Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs 5.8%) sous létrozole. La durée moyenne du traitement par létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage avec létrozole ont été rapportés. Aucun traitement spécifique d'un surdosage n'est connu. Le traitement doit être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BG04

Mécanisme d'action

Le létrozole est un inhibiteur sélectif non stéroïdien de l'aromatase qui inhibe l'aromatase par liaison compétitive à l'hème de la sous-unité du cytochrome-P450 de l'enzyme et réduit ainsi la biosynthèse d'œstrogènes dans tous les tissus.

L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œtrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale - principalement d'androstendione et la testostérone - en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.

Pharmacodynamique

Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75-78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48-78 h.

Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.

Pharmacodynamie de sécurité

Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en post-ménopause ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.

Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes en post-ménopause en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes en post-ménopause recevant des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes.

Le létrozole n'influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et l'épreuve de transfert de la T3).

Efficacité clinique

Thérapie adjuvante du cancer du sein

Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).

L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:

1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?

L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour létrozole contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC 95%: 0.70-1.06).

Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC 95%: 0.77-1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par létrozole en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43-0.90).

Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.

Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC 95%: 1.00-3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41-0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18-1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41-2.51).

Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05-0.24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.

Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0.3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.

Thérapie adjuvante élargie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).

Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour létrozole 92 [3.6%] vs. 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC 95%: 0.45-0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous létrozole, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC 95%: 0.56-1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0.61; IC 95%: 0.38-0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC 95%: 0.68-2.71).

Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.

Après le décryptage de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes sont passées à létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.

Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC 95%: 0.63-0.89; p = 0.001) en faveur de létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.

Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2.0%)

Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé

Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001). létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.

létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.

Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12.1 vs. 5.8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).

L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.

Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé

Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en post-ménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement anti-œstrogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.

Létrozole 2.5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie global (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.

Dans la deuxième étude, létrozole 2.5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en termes de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.

Pharmacocinétique

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C¹⁴, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87±0.47 l/kg.

Métabolisme et élimination

Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Cl_m = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.

Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C¹⁴ à des volontaires en post-ménopause en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.

La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.

Linéarité/Non linéarité

Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5-2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patientes âgées

L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Dans une étude incluant 16 volontaires présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9-116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2.5 mg n'a été constatée.

En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (C_min). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t_½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.

Données précliniques

L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu'une augmentation des pertes préimplantatoires.

Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.

Lors d'expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n'a été observé.

Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0.6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC_0-12h chez des souris ayant reçu une dose de 0.6 mg/kg/j ont été 0.4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC_0-24h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.

Suite à une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.

L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fœtales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.

Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Létrozole Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65923 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Devatis AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Août 2020.