Ксеплион суспензия для инъекций 100 мг/мл предварительно наполненный шприц 1 мл

состав

активные ингредиенты

Палиперидон в виде пальмитата палиперидона.

вспомогательные вещества

Гидроксид натрия, макрогол натрия 4000, полисорбат 20,  моногидрат лимонной кислоты, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрий гидрофосфат безводный, вода для инъекций. . Общее содержание натрия на дозу: 25 мг = 0,917 мг; 50 мг = 1834 мг; 75 мг = 2752 мг; 100 мг = 3670 мг; 150 мг = 5 503 мг.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Ксеплион (палиперидона пальмитат) суспензия пролонгированного действия для инъекций для внутримышечных инъекций представляет собой суспензию от белого до почти белого цвета в предварительно заполненных шприцах.

Предварительно заполненный шприц содержит:

Показания/Возможные области применения

Ксеплион показан для острого и поддерживающего лечения шизофрении.

Дозировка/применение

Взрослые (≥18 лет)

У пациентов, которые никогда ранее не применяли пероральный палиперидон, пероральный или инъекционный рисперидон, перед началом лечения Ксеплионом рекомендуется оценить их переносимость перорального палиперидона или перорального рисперидона.

начало терапии

Рекомендуемая начальная доза Ксеплиона составляет 150 мг в 1-й день лечения и 100 мг через неделю, каждая из которых вводится в дельтовидную мышцу.

поддерживающая терапия

Рекомендуемая ежемесячная поддерживающая доза составляет 75 мг; некоторым пациентам также могут помочь более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона от 25 до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. После второй начальной дозы можно вводить ежемесячные поддерживающие дозы в дельтовидные или ягодичные мышцы.

При необходимости Ксеплион можно ежемесячно корректировать на минимально возможную эффективную поддерживающую дозу. При корректировке дозы следует учитывать свойства Ксеплиона с замедленным высвобождением (см. Фармакокинетика), поскольку полный эффект от коррекции дозы может проявляться через несколько месяцев.

Необходимо пересмотреть соотношение риска и пользы. В случае прекращения приема Ксеплиона следует принимать во внимание свойства пролонгированного действия (см. Фармакокинетику). Как и в случае других антипсихотических лекарственных средств, следует регулярно пересматривать необходимость продолжения приема лекарственных средств при наличии экстрапирамидных симптомов (ЭПС).

Переход с другого нейролептика на Ксеплион

Нет систематически собираемых данных о переводе пациентов с шизофренией с других нейролептиков на Ксеплион или о одновременном применении с другими нейролептиками. У пациентов, которые никогда ранее не получали пероральный палиперидон, пероральный или инъекционный рисперидон, перед началом лечения Ксеплионом следует оценить переносимость перорального палиперидона или перорального рисперидона (см. раздел «Побочное действие»).

При начале лечения Ксеплионом можно постепенно отменять ранее использовавшиеся пероральные нейролептики. Лечение препаратом Ксеплион следует начинать, как описано ранее в этой главе. У пациентов, находящихся в равновесном состоянии при лечении инъекционными нейролептиками длительного действия, терапию препаратом Ксеплион можно начинать вместо следующей запланированной инъекции. В дальнейшем введение Ксеплиона следует продолжать ежемесячно. Однонедельный начальный график дозирования, описанный в начале этого раздела «Дозировка/применение», не требуется.

Пациенты, ранее получавшие различные дозы таблеток палиперидона с пролонгированным высвобождением, могут достичь сопоставимого равновесного воздействия палиперидона во время поддерживающей терапии ежемесячными дозами Ксеплиона в соответствии со схемой, приведенной в таблице 1:

Таблица 1: Дозы таблеток пролонгированного действия палиперидона и Ксеплиона, необходимые для достижения сопоставимого равновесного воздействия палиперидона во время поддерживающей терапии

Пациенты, ранее получавшие различные дозы рисперидона депо, могут достичь сопоставимого равновесного воздействия палиперидона во время поддерживающей терапии ежемесячными дозами Ксеплиона в соответствии со следующей схемой:

Дозы пролонгированного рисперидона и дозы Ксеплиона, необходимые для достижения сопоставимой экспозиции палиперидона в равновесном состоянии

Прекращение приема предыдущих антипсихотических лекарственных средств должно осуществляться в соответствии с соответствующей инструкцией по медицинскому применению. При прекращении приема Ксеплиона необходимо учитывать замедленное высвобождение препарата. Как и в случае с другими антипсихотическими лекарственными средствами, следует периодически пересматривать необходимость дальнейшего приема лекарственных средств для лечения стойких экстрапирамидных симптомов (ЭПС).

Пациенты с печеночной дисфункцией

Применение Ксеплиона у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. На основании исследования перорального применения палиперидона у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку палиперидон не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Фармакокинетика), у таких пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Ксеплион систематически не изучался у пациентов с почечной недостаточностью (см. Фармакокинетику). Рекомендуемая начальная доза Ксеплиона у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от ≥50 до <80 мл/мин) составляет 100 мг в 1-й день лечения и 75 мг через неделю, каждая из которых вводится в дельтовидную мышцу. После этого ежемесячно вводят 50 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу, дозу регулируют в диапазоне от 25 до 100 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) (см. раздел 4.4).

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях Ксеплиона было изучено недостаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, невозможно оценить, реагирует ли эта возрастная группа на Ксеплион иначе, чем более молодые пациенты.

Рекомендации по дозированию для пожилых пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) такие же, как и для взрослых с нормальной функцией почек (см. первый абзац в разделе «Способ применения и дозы» выше). Однако, поскольку у пожилых пациентов может быть нарушена функция почек, может потребоваться коррекция дозы в зависимости от состояния функции почек (см. ниже в разделе «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пожилые пациенты с деменцией подвергаются повышенному риску смертности от всех причин и цереброваскулярных событий при лечении атипичными психотропными средствами. Применение у этих пациентов с деменцией не рекомендуется (см. раздел 4.4).

дети и молодые люди

Безопасность и эффективность Ксеплиона у пациентов младше 18 лет не установлены. Поэтому Ксеплион не следует применять в этой возрастной группе.

Другие группы пациентов

Коррекция дозы Ксеплиона не рекомендуется в зависимости от пола, расы или статуса курения (беременные или кормящие женщины, см. Беременность и кормление грудью).

Отложенное дозирование

Избегайте пропусков доз

Рекомендуется вводить вторую начальную дозу Ксеплиона через неделю после первой дозы. Чтобы избежать пропусков доз, вторую дозу можно вводить пациентам за 2 дня до или после недельного срока родов. Соответственно, рекомендуется, чтобы третья инъекция и последующие инъекции вводились ежемесячно после начальных доз. Чтобы не пропустить месячную дозу, инъекцию можно вводить пациентам за 7 дней до или после крайнего срока месячных.

Если назначение для второй инъекции Ксеплиона (день 8 ± 2 дня) пропущено, рекомендуемый повторный прием зависит от времени, прошедшего с момента первой инъекции у этого пациента.

Пропущена вторая нагрузочная доза (<4 недель после первой инъекции)

Если с момента первой инъекции прошло менее 4 недель, пациенту следует как можно скорее сделать вторую инъекцию 100 мг в дельтовидную мышцу. Третью инъекцию Ксеплиона в дозе 75 мг следует провести через 5 недель после первой инъекции (независимо от времени второй инъекции) в дельтовидную или ягодичную мышцу. После этого следует использовать обычный ежемесячный цикл инъекций от 25 до 150 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу в зависимости от переносимости и/или эффективности для конкретного пациента.

Пропущена вторая нагрузочная доза (через 4–7 недель после первой инъекции)

Если с момента первой инъекции Ксеплиона прошло от 4 до 7 недель, продолжайте введение двух инъекций по 100 мг следующим образом:

1. инъекция в дельтовидную мышцу как можно скорее
2. еще одна инъекция в дельтовидную мышцу через неделю
3. Возобновить обычный ежемесячный цикл инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу от 25 до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропущена вторая нагрузочная доза (>7 недель после первой инъекции)

Если с момента первой инъекции Ксеплиона прошло более 7 недель, начните дозировку, как описано выше, для рекомендуемого начала лечения Ксеплионом.

Пропущенная поддерживающая доза (от 1 месяца до 6 недель)

После введения начальных доз инъекции Ксеплиона следует вводить ежемесячно. Если с момента последней инъекции прошло менее 6 недель, следует как можно скорее ввести последнюю стабилизированную дозу, а затем возобновить ее ежемесячно.

Пропущенная поддерживающая доза (> 6 недель до 6 месяцев)

Если с момента последней инъекции Ксеплиона прошло более 6 недель, необходимо сделать следующее:

У пациентов, получавших от 25 до 100 мг

1. инъекция в дельтовидную мышцу как можно скорее, в той же дозировке, на которую ранее был установлен пациент
2. еще одна инъекция в дельтовидную мышцу (та же доза) через неделю (день 8)
3. Возобновить нормальный ежемесячный цикл инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу от 25 мг до 150 мг в зависимости от переносимости и/или эффективности у конкретного пациента.

У пациентов, стабилизировавшихся на дозе 150 мг

1. инъекция дозы 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее
2. еще одна инъекция в дозе 100 мг в дельтовидную мышцу через неделю (день 8)
3. Возобновить нормальный ежемесячный цикл инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу от 25 мг до 150 мг в зависимости от переносимости и/или эффективности у конкретного пациента.

Пропущенная поддерживающая доза (> 6 месяцев)

Если с момента последней инъекции Ксеплиона прошло более 6 месяцев, следует начать введение дозы, как описано выше для рекомендуемого начального введения дозы Ксеплиона.

Тип заявления

Ксеплион предназначен только для внутримышечного введения. Инъекцию следует вводить медленно и глубоко в мышечную ткань. Каждую инъекцию должен делать медицинский работник. Применение должно быть в виде одной инъекции. Дозу нельзя делить на несколько инъекций. Ксеплион нельзя вводить внутрисосудисто или подкожно.

Рекомендуемый размер иглы для введения Ксеплиона в дельтовидную мышцу зависит от массы тела пациента. Для пациентов ≥90 кг рекомендуется канюля 22 калибра длиной 3,8 см. Для пациентов <90 кг рекомендуется канюля 23 размера и длиной 2,5 см. Дельтовидные инъекции следует чередовать в одну из двух дельтовидных мышц.

Для введения Ксеплиона в ягодичную мышцу рекомендуется использовать канюлю 22 калибра длиной 3,8 см. Применение должно быть в верхних наружных квадрантах ягодичной области. Инъекции в ягодичную мышцу следует производить поочередно в одну из двух ягодичных мышц.

Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении Ксеплиона и рисперидона или перорального приема палиперидона в течение длительного времени из-за повышенного воздействия (см. также «Предостережения и меры предосторожности»). Данные о безопасности одновременного применения Ксеплиона и других нейролептиков ограничены.

противопоказания

Известная гиперчувствительность к палиперидону или рисперидону (палиперидон является активным метаболитом рисперидона) или любому компоненту препарата.

Больные деменцией с симптомами Паркинсона в виде ригидности, брадикинезии и паркинсонических постуральных нарушений.

Больные деменцией с вероятным диагнозом деменции с тельцами Леви (в дополнение к симптомам деменции, по крайней мере, два из следующих трех симптомов: паркинсонизм/зрительные галлюцинации/флуктуации во времени).

Предупреждения и меры предосторожности

интервал QT

Пероральный прием палиперидона может удлинять интервал QT.

Как и в случае других нейролептиков, следует соблюдать осторожность при назначении Ксеплиона пациентам с известным сердечно-сосудистым заболеванием, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, семейным анамнезом удлинения интервала QT, а также при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать удлинение интервала QT (см. «Нежелательные эффекты»).

реакции гиперчувствительности

Хотя переносимость перорального палиперидона или рисперидона следует оценивать до начала лечения Ксеплионом, анафилактические реакции очень редко возникали в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, которые ранее хорошо переносили пероральный рисперидон или пероральный палиперидон (см. «Способ применения и дозы» и «Нежелательные эффекты»). »).

При появлении реакций повышенной чувствительности введение Ксеплиона следует прекратить; по клиническим показаниям следует принимать общие поддерживающие меры, а за пациентом следует наблюдать до исчезновения симптомов (см. Противопоказания и побочные реакции).

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС), характеризующемся гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышенным уровнем креатинфосфокиназы в сыворотке крови, в связи с применением нейролептиков, включая палиперидон. Другими клиническими признаками могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Все нейролептики, включая Ксеплион, следует отменить, если есть клинические признаки ЗНС.

Поздняя дискинезия / экстрапирамидные симптомы

Препараты с эффектом антагониста дофаминовых рецепторов вызывают позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, в первую очередь языка и/или лица. Прекращение приема всех нейролептиков, включая Ксеплион, следует рассматривать при появлении симптомов, характерных для поздней дискинезии.

Экстрапирамидные симптомы и психостимуляторы

Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих одновременно психостимуляторы (например, метилфенидат) и палиперидон, поскольку экстрапирамидные симптомы могут возникать при коррекции одного или обоих препаратов. Следует рассмотреть поэтапный отказ от одного или обоих видов лечения (см. Взаимодействие).

гипергликемия и сахарный диабет

Во время лечения Ксеплионом сообщалось о гипергликемии, сахарном диабете и обострении ранее существовавшего диабета. Оценка связи между применением атипичных нейролептиков и нарушениями уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и ростом заболеваемости сахарным диабетом в общей популяции. Учитывая эти влияющие факторы, связь между применением атипичных нейролептиков и нежелательными явлениями, связанными с гипергликемией, до конца не изучена. Однако эпидемиологические исследования указывают на повышенный риск возникновения эффектов, связанных с гипергликемией, у пациентов, получающих атипичные нейролептики. каждый пациент

увеличение веса

Увеличение веса наблюдалось при использовании атипичных нейролептиков. Необходимо регулярно проверять вес.

Ортостатическая гипотензия

Из-за своей альфа-блокирующей активности палиперидон может вызывать ортостатическую гипотензию у некоторых пациентов. Ксеплион следует с осторожностью применять у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда или ишемией, нарушениями проводимости), цереброваскулярными заболеваниями или состояниями, предрасполагающими к гипотензии (например, обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными препаратами).

гиперпролактинемия

Как и другие антагонисты дофаминовых D2 - рецепторов, палиперидон повышает уровень пролактина, который сохраняется при длительном применении. Влияние на уровень пролактина сходно с таковым у рисперидона и выше, чем у других нейролептиков. Гиперпролактинемия может привести к галакторее, аменорее, гинекомастии или импотенции. Хроническая гиперпролактинемия может привести к снижению плотности костной ткани.

Пролактинзависимые опухоли

Ксеплион нельзя применять при наличии пролактинзависимых опухолей, например пролактиномы гипофиза, или, возможно, пролактинзависимых опухолей, например эпителиальных опухолей молочной железы.

Эпилептические припадки

Как и все нейролептики, Ксеплион следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или другими состояниями, которые могут быть связаны со сниженным судорожным порогом.

нарушение функции почек

Плазменные концентрации палиперидона повышены у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому у некоторых пациентов может потребоваться коррекция дозы. Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

нарушение функции печени

Нет данных у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Следует соблюдать осторожность при назначении палиперидона пальмитата этой популяции пациентов.

Пожилые пациенты с деменцией

Применение Ксеплиона у пожилых пациентов с деменцией не изучалось. Применение у пожилых пациентов с деменцией не рекомендуется. В клинических испытаниях других атипичных нейролептиков сообщалось о повышенном риске смерти и инсульта (см. ниже раздел «Способ применения и дозы», «Пожилые пациенты и побочные реакции», «Пожилые пациенты»).

Опыт с рисперидоном считается действительным и для палиперидона (основного активного метаболита рисперидона).

Повышенная смертность от всех причин

В метаанализе 17 контролируемых клинических исследований пожилые пациенты с деменцией, получавшие другие атипичные нейролептики, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, имели более высокий риск смерти по сравнению с плацебо. Смертность составила 4% у получавших рисперидон по сравнению с 3,1% у получавших плацебо. Средний возраст умерших пациентов составил 86 лет (от 67 до 100 лет). Из-за наблюдаемого классового эффекта Ксеплион не изучался у пожилых пациентов с деменцией и не должен применяться у этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Пожилые пациенты»).

Цереброваскулярные события

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных нейролептиков, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, наблюдалось примерно 3-кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных явлений, некоторые из которых были фатальными. Ксеплион не следует применять у пожилых пациентов с деменцией и факторами риска инсульта (см. Способ применения и дозы, Пожилые пациенты).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза при применении нейролептиков (включая Ксеплион) в клинических исследованиях и/или в постмаркетинговом опыте. Агранулоцитоз наблюдался очень редко (<1/10 000 пациентов) в постмаркетинговый период. Пациенты с клинически значимым снижением количества лейкоцитов в анамнезе или с лекарственной лейкопенией/нейтропенией должны находиться под наблюдением в течение первых месяцев терапии, а прекращение терапии Ксеплионом следует начинать при первых признаках значительного снижения количества лейкоцитов. число клеток в случае А следует учитывать при отсутствии других причинных факторов.

Пациенты с клинически значимой нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением на предмет лихорадки или других признаков инфекции и незамедлительно лечиться при появлении симптомов. У пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1×10 9 /л) терапию Ксеплионом следует прекратить и регулярно контролировать количество лейкоцитов.

Венозная тромбоэмболия

Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в связи с применением нейролептиков (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку у пациентов, получающих антипсихотические препараты, часто приобретаются факторы риска ВТЭ, следует выявить все возможные факторы риска ВТЭ до и во время лечения Ксеплионом и принять профилактические меры.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

(См. «Противопоказания»).

Нейролептики, включая Ксеплион, следует назначать пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви (DLB) только после оценки врачом пользы и риска. Обе группы пациентов могут быть подвержены более высокому риску злокачественного нейролептического синдрома и повышенной чувствительности к антипсихотикам при приеме Ксеплиона. В дополнение к экстрапирамидным симптомам такая повышенная чувствительность может также проявляться спутанностью сознания, аффективной поверхностностью, нарушением суждений и нарушением равновесия с частыми падениями.

суицид и попытка самоубийства

Психотическое заболевание связано с повышенным риском суицидальных наклонностей/попыток самоубийства. Медикаментозная терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами из группы высокого риска.

приапизм

Сообщалось, что альфа-адреноблокаторы вызывают приапизм. В ходе пострегистрационного применения палиперидона сообщалось о случаях приапизма (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать об этом риске и рекомендовать немедленно обратиться к специалисту в случае длительной болезненной эрекции.

Регуляция температуры тела

Нейролептики могут влиять на способность организма снижать внутреннюю температуру тела. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Ксеплиона пациентам, подвергающимся воздействию ситуаций, при которых повышается внутренняя температура тела (например, интенсивная физическая активность, воздействие сильной жары, одновременное применение антихолинергических лекарственных средств или обезвоживание).

противорвотное действие

В доклинических исследованиях палиперидона наблюдался противорвотный эффект. Если этот эффект проявляется у людей, он может маскировать признаки передозировки некоторых веществ или таких заболеваний, как кишечная непроходимость, синдром Рейе и опухоль головного мозга.

заявление

Избегайте случайного введения Ксеплиона в кровеносный сосуд или подкожно.

Интраоперационный синдром дряблой радужки

Случаи интраоперационного синдрома дряблой радужки (IFIS) наблюдались во время операции по удалению катаракты у пациентов, получавших лекарственные средства с эффектом антагониста альфа1а-адренорецепторов, такие как Ксеплион.

IFIS может увеличить риск глазных осложнений во время и после операции. Перед хирургическим вмешательством хирург-офтальмохирург должен быть проинформирован о любом текущем или предыдущем применении препаратов с альфа1а-адренергическими антагонистическими эффектами. Потенциальная польза от прекращения терапии альфа1-антагонистами до операции по удалению катаракты не изучалась, и ее следует сопоставлять с риском прекращения антипсихотической терапии.

Следует соблюдать осторожность при переходе на другую лекарственную форму и/или другой лекарственный препарат с тем же активным ингредиентом. Пациент должен находиться под адекватным наблюдением.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозировки, т.е. практически не содержит натрия.

взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при назначении Ксеплиона одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические средства класса IA ​​(например, хинидин, дизопирамид) и III (например, амиодарон, соталол), некоторые антигистаминные препараты, некоторые другие нейролептики и некоторые противомалярийные препараты. вещества (например, мефлохин).

Поскольку пальмитат палиперидона гидролизуется до палиперидона (см. Фармакокинетика), при оценке потенциального лекарственного взаимодействия необходимо учитывать результаты исследований перорального применения палиперидона.

Другие взаимодействия

Одновременное применение Ксеплиона с рисперидоном или пероральным палиперидоном

При пероральном или внутримышечном введении рисперидон в различной степени метаболизируется до палиперидона. Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, при одновременном применении Ксеплиона и рисперидона/палиперидона может наблюдаться повышенная экспозиция.

В постмаркетинговых исследованиях нежелательные реакции иногда наблюдались чаще при применении Ксеплиона с пероральным рисперидоном или палиперидоном, чем при монотерапии Ксеплионом. Поэтому требуется осторожность, особенно в случае длительного комбинированного применения.

Данные о безопасности одновременного применения Ксеплиона и других нейролептиков ограничены.

Одновременное применение Ксеплиона с психостимуляторами

Использование психостимуляторов (например, метилфенидата) в сочетании с палиперидоном может привести к возникновению экстрапирамидных симптомов при изменении одного или обоих методов лечения (см. Раздел 4.4).

Влияние Ксеплиона на другие лекарства

Для палиперидона не ожидается клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450, вплоть до концентраций 250 нг/мл (включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). и CYP3A5). Поэтому не ожидается, что палиперидон будет клинически значимым образом подавлять клиренс лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями. Кроме того, считается, что палиперидон не обладает фермент-индуцирующими свойствами.

Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом P-GP и слабым ингибитором P-GP в высоких концентрациях. Данные in vivo недоступны, и клиническая значимость неизвестна.

Учитывая первичное воздействие палиперидона на ЦНС (см. Побочные эффекты), следует с осторожностью применять Ксеплион одновременно с другими лекарственными средствами центрального действия, такими как анксиолитики, большинство нейролептиков, снотворных, опиатов и алкоголя. Палиперидон может снижать действие леводопы и других агонистов дофамина. Если такая комбинация считается необходимой, следует назначать самую низкую эффективную дозу каждой терапии, особенно при терминальной стадии болезни Паркинсона.

Из-за его способности вызывать ортостатическую гипотензию (см. раздел 4.4) возможны аддитивные эффекты при сочетании Ксеплиона с другими лекарственными средствами, которые также обладают этим потенциалом, такими как другие нейролептики, трициклические препараты.

Следует соблюдать осторожность при сочетании палиперидона с другими препаратами, снижающими судорожный порог (например, фенотиазинами или бутирофенонами, трициклическими препаратами или СИОЗС, трамадолом, мефлохином и т. д.).

Совместный прием таблеток пролонгированного действия палиперидона в равновесном состоянии (12 мг один раз в сутки) и таблеток вальпроата натрия/вальпроевой кислоты (от 500 мг до 2000 мг один раз в сутки) не влиял на фармакокинетику вальпроата в равновесном состоянии.

Исследований взаимодействия между Xeplion и литием не проводилось. Фармакокинетическое взаимодействие между Ксеплионом и литием маловероятно.

Влияние других лекарств на Ксеплион

Палиперидон не является субстратом CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5, поэтому взаимодействие с ингибиторами или индукторами этих изоферментов маловероятно. Исследования in vitro показывают, что CYP2D6 и CYP3A4 могут в незначительной степени участвовать в метаболизме палиперидона. С другой стороны, в исследованиях in vitro и in vivo нет доказательств того , что эти изоферменты играют значительную роль в деградации палиперидона. Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Палиперидон в ограниченной степени метаболизируется CYP2D6 (см. Фармакокинетика: биотрансформация и выведение). В исследовании взаимодействия, в котором здоровые добровольцы получали перорально палиперидон и пароксетин, мощный ингибитор CYP2D6, не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику палиперидона.

Одновременное применение перорального палиперидона пролонгированного действия один раз в сутки и карбамазепина в дозе 200 мг два раза в сутки приводило к снижению средней Cmax .и AUC палиперидона в равновесном состоянии примерно на 37%. Это снижение в значительной степени связано с увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, предположительно из-за комбинированного эффекта индукции почечного P-гликопротеина карбамазепином и небольшого увеличения клиренса из-за индукции CYP3A. Небольшое уменьшение количества препарата, выводимого в неизмененном виде с мочой, позволяет предположить, что одновременное применение карбамазепина мало влияет на метаболизм или биодоступность палиперидона CYP. При более высоких дозах карбамазепина может наблюдаться более выраженное снижение концентрации палиперидона в плазме. В начале лечения карбамазепином дозу Ксеплиона следует проверить и при необходимости увеличить.

Палиперидон, присутствующий в виде катиона при физиологических значениях рН, в основном выводится почками в неизмененном виде, примерно половина за счет фильтрации и половина за счет активной секреции, соответственно. Одновременный прием триметоприма, известного активного ингибитора почечного катионного транспорта лекарственных средств, не оказывал влияния на фармакокинетику палиперидона.

Совместное применение одной дозы палиперидона пролонгированного действия в таблетках 12 мг и вальпроата натрия/вальпроевой кислоты в таблетках пролонгированного действия (две таблетки по 500 мг один раз в сутки) приводило к увеличению Cmax и AUC палиперидона приблизительно на 50% . Поскольку влияния на системный клиренс не наблюдалось, не ожидается клинически значимого взаимодействия между таблетками пролонгированного действия вальпроата натрия/вальпроевой кислоты и внутримышечной инъекцией Ксеплиона. Это взаимодействие ранее не изучалось с помощью Xeplion.

беременность/грудное вскармливание

беременность

Безопасность внутримышечно введенного палиперидона пальмитата или перорально дозированного палиперидона при применении во время беременности не установлена.

В ретроспективном обсервационном когортном исследовании, основанном на базе данных платных медицинских услуг США, сравнивался риск врожденных пороков развития у живорожденных женщин, принимавших и не принимавших нейролептики в первом триместре беременности. В этом исследовании не проводилось специальной оценки палиперидона, активного метаболита рисперидона. Риск врожденных пороков развития при использовании рисперидона был выше по сравнению с теми, кто не принимал антипсихотические препараты, после поправки на смешанные переменные в базе данных (относительный риск = 1,26, 95% ДИ: 1,02–1,56). Не было выявлено биологического механизма, который мог бы объяснить это открытие, и в доклинических исследованиях не наблюдалось тератогенных эффектов.

Новорожденные, чьи матери получали нейролептики (включая палиперидон) в третьем триместре беременности, подвержены риску развития экстрапирамидных моторных и/или абстинентных симптомов в послеродовом периоде. Эти симптомы у новорожденных могут включать возбуждение, необычно повышенный или сниженный мышечный тонус, тремор, сонливость, затрудненное дыхание или проблемы с кормлением. Эти осложнения могут различаться по степени тяжести. В одних случаях они купировались самостоятельно, в других случаях новорожденным требовалось наблюдение в отделении интенсивной терапии или более длительная госпитализация.

Поскольку палиперидон определялся в плазме в течение 126 дней после введения однократной дозы Ксеплиона, следует принимать во внимание долгосрочную эффективность Ксеплиона. Воздействие Ксеплиона на мать до и во время беременности может вызвать побочные эффекты у новорожденного.

Тератогенные эффекты не были выявлены в исследованиях на животных, но наблюдались другие типы репродуктивной токсичности. У лабораторных животных, получавших перорально высокие дозы палиперидона, наблюдалось небольшое увеличение смертности плода (см. Доклинические данные).

Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Если необходимо прекращение лечения во время беременности, по возможности не следует делать это резко. Влияние Xeplion на роды и роды у человека неизвестно.

лактация

В исследованиях палиперидона на животных и рисперидона на людях палиперидон выделялся с молоком. Концентрации обоих веществ в грудном молоке были сопоставимы с таковыми в плазме крови. Ксеплион не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Ксеплион может влиять на деятельность, требующую концентрации внимания, и может повлиять на зрение (см. раздел «Побочные эффекты»). Поэтому пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами или работать с механизмами до тех пор, пока не будет оценена их индивидуальная способность реагировать.

нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты представлены в следующем разделе. Побочные реакции — это нежелательные явления, которые считаются вероятно связанными с применением палиперидона пальмитата на основании тщательной оценки имеющейся информации о нежелательных явлениях. В отдельных случаях причинно-следственная связь с палиперидона пальмитатом достоверно установить не удается. Кроме того, поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях с одним лекарственным средством, не может быть напрямую сопоставлена ​​с частотой, наблюдаемой в клинических исследованиях с другим лекарственным средством, и не обязательно отражает наблюдаемую клиническую практику. частота возникновения.

Данные клинических исследований

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были бессонница, головная боль, тревога, инфекция верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции, паркинсонизм, увеличение массы тела, акатизия, возбуждение, сонливость, тошнота, запор, головокружение, мышечно-скелетная боль, тахикардия, тремор, дискомфорт в животе, рвота, диарея, утомляемость и дистония. Из них акатизия и сонливость оказались дозозависимыми.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Таким образом, профили побочных эффектов обоих веществ (включая их пероральные и инъекционные формы) имеют взаимное значение. Нежелательные эффекты, о которых сообщалось при приеме рисперидона, также могут возникать при приеме палиперидона, и их можно найти в инструкции по применению рисперидона.

Ниже приведен список всех нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении палиперидона и/или рисперидона, с разбивкой по частоте, рассчитанной по результатам клинических испытаний препарата Ксеплион. Используются следующие частоты:

Очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся клинических данных).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, грипп.

Нечасто: пневмония, бронхит, инфекция дыхательных путей, синусит, цистит, инфекция уха, инфекция глаза, тонзиллит, флегмона, акродерматит, подкожный абсцесс.

Редко: онихомикоз.

Заболевания крови и лимфатической системы

Нечасто: снижение количества лейкоцитов, анемия, снижение гематокрита, увеличение количества эозинофилов.

Редко: нейтропения, тромбоцитопения.

Частота неизвестна: агранулоцитоз.

заболевания иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Редко: анафилактическая реакция.

эндокринные заболевания

Часто : гиперпролактинемия .

Редко: неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Неизвестно: глюкоза в моче.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: гипергликемия, увеличение массы тела, снижение массы тела, повышение уровня триглицеридов.

Нечасто: сахарный диабет b , гиперинсулинемия, повышенный аппетит, анорексия, снижение аппетита, повышение уровня холестерина в крови.

Редко: гипогликемия, полидипсия.

Частота неизвестна: водная интоксикация, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома.

Психиатрические заболевания

Очень часто: бессонница c .

Часто: возбуждение, депрессия, тревога.

Нечасто: мания, спутанность сознания, нарушение сна, снижение либидо, ночные кошмары.

Редко: аноргазмия, кататония, сомнамбулизм.

Частота неизвестна: притупление аффекта, расстройство пищевого поведения, связанное со сном (неконтролируемый прием пищи во время лунатизма).

Заболевания нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: паркинсонизм с , акатизия с , сонливость, дистония с , головокружение, дискинезия с , тремор.

Нечасто: судороги , обморок , поздняя дискинезия, психомоторная гиперактивность, постуральное головокружение, нарушение внимания, дизартрия, нарушение вкуса, гипестезия, парестезия.

Редко: злокачественный нейролептический синдром, цереброваскулярная ишемия, отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, снижение уровня сознания, нарушение равновесия.

Частота неизвестна: нарушение координации, тремор головы.

болезни глаз

Нечасто: нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз.

Редко: нарушение движения глаз, закатывание глаз, светобоязнь, повышенное слезотечение, гиперемия глаз.

Частота неизвестна: глаукома, синдром дряблой радужки (интраоперационно).

Болезни уха и лабиринта

Нечасто: головокружение, шум в ушах, боль в ухе.

сердечные заболевания

Часто: брадикардия, тахикардия.

Нечасто: фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, синдром постуральной тахикардии, отклонения от нормы на электрокардиограмме, сердцебиение.

Редко: синусовая аритмия.

сосудистые заболевания

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Редко: легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, гиперемия.

Неизвестно: ишемия.

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто: кашель, заложенность носа.

Нечасто: одышка, застой в легких, свистящее дыхание, боль в глотке, носовое кровотечение.

Редко: застой в дыхательных путях.

Частота неизвестна: аспирационная пневмония, синдром сонного апноэ, гипервентиляция, хрипы, дисфония.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Часто: дискомфорт в животе, рвота, тошнота, запор, диарея, диспепсия, зубная боль.

Нечасто: гастроэнтерит, сухость во рту, метеоризм.

Редко: панкреатит, отек языка, недержание кала, фекулома, дисфагия, кишечная непроходимость.

Частота неизвестна: кишечная непроходимость, хейлит.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Часто: повышенный уровень трансаминаз.

Нечасто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов.

Неизвестно: желтуха.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Нечасто: крапивница, зуд, алопеция, экзема, сухость кожи, эритема, акне.

Редко: лекарственная сыпь, гиперкератоз, себорейный дерматит.

Частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, изменение цвета кожи.

Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Часто : скелетно-мышечная боль, боль в спине.

Нечасто: мышечные судороги, тугоподвижность суставов, боль в шее, артралгия.

Редко: повышение уровня креатинфосфокиназы, отек суставов, мышечная слабость.

Частота неизвестна: рабдомиолиз, нарушение осанки.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Нечасто: недержание мочи, поллакиурия, дизурия.

Редко: задержка мочи.

Беременность, послеродовые и перинатальные заболевания

Очень редко: экстрапирамидные двигательные симптомы и/или синдром отмены у новорожденных (см. «Беременность, лактация»).

Заболевания репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, аменорея, задержка менструального цикла, нарушение менструального цикла , гинекомастия, галакторея, сексуальная дисфункция, дискомфорт в молочных железах, выделения из влагалища.

Редко: опухоль молочной железы, увеличение груди, выделения из молочной железы.

Неизвестно : приапизм.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: лихорадка, астения, утомляемость, реакции в месте инъекции.

Нечасто: отек лица, отек c , нарушение походки, дискомфорт в груди, недомогание, уплотнение, падение.

Редко: гипотермия, озноб, повышение температуры тела, жажда, абсцесс в месте инъекции, флегмона в месте инъекции, гематома в месте инъекции.

Очень редко: анафилактическая реакция после инъекции Ксеплиона у пациентов, ранее переносивших пероральный рисперидон или пероральный палиперидон.

Частота неизвестна: снижение температуры тела, синдром отмены препарата, киста в месте инъекции, некроз в месте инъекции, язва в месте инъекции.

Гиперпролактинемия может в некоторых случаях приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

b В плацебо-контролируемых исследованиях сахарный диабет был зарегистрирован у 0,32% пациентов, получавших Ксеплион, по сравнению с 0,39% в группе плацебо. Общая частота всех клинических исследований составила 0,47% у всех пациентов, получавших Ксеплион.

c Бессонница включает: начальное нарушение сна, трудности с поддержанием сна; Паркинсонизм включает: акинезию, брадикинезию, феномен зубчатого колеса, слюноотделение, экстрапирамидные двигательные симптомы, патологический глабеллярный рефлекс, ригидность мышц, напряжение мышц, скелетно-мышечную ригидность; Акатизия включает: гиперкинезы, синдром беспокойных ног, беспокойство; Дистония включает : блефароспазм, цервикальный спазм, эмпростотонус, лицевой спазм, мышечный гипертонус, ларингоспазм, непроизвольные сокращения мышц, миотонию, окулогирацию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плевротонус, сардоническую ризу, тетанию, паралич языка, спазм языка, кривошею, тризм; К дискинезии относятся:атетоз, хорея, хореоатетоидные движения, двигательные расстройства, мышечные подергивания, миоклонус; Судороги включают: большие эпилептические припадки; Отек включает: генерализованный отек, периферический отек, отек с точечным отеком; К нарушениям менструального цикла относятся: нерегулярные менструации, олигоменорея.

Описание отдельных побочных эффектов

классовые эффекты

На фоне антипсихотической терапии могут наблюдаться удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), внезапная и неожиданная смерть, остановка сердца и torsades de pointes. Во время лечения нейролептиками сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен (см. раздел «Побочное действие»).

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Объединенные данные двух 13-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований шизофрении с фиксированными дозами (см. Свойства/эффекты, механизм действия, R092670-PSY3003, R092670-PSY3004) не показали различий между плацебо и Ксеплионом в лечении. возникающая ЭПС. Оценка ЭПС включала комбинированный анализ следующих групп ЭПС: дискинезия, дистония, гиперкинезия, паркинсонизм и тремор. Результаты всех фаз исследования долгосрочной профилактики рецидивов дали сопоставимые результаты.

В 9-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (R092670-SCH-201) частота паркинсонизма и акатизии была выше при приеме Ксеплиона в дозе 100 мг (18% и 11% соответственно), чем при приеме Ксеплиона в дозе 50 мг (9). % и 5% соответственно) и плацебо (7% и 4% соответственно).

В 13-недельном исследовании с начальной дозой 150 мг (R092670-PSY-3007) частота ЭПС, требующая лечения, была сравнима с группой плацебо (8%), хотя и с дозозависимым характером 6% (150). /25 мг), 10% (150/100мг) и 11% (150/150мг).

дистония

Эффект класса: Симптомы дистонии, длительное аномальное сокращение мышечных групп, могут возникать у восприимчивых пациентов в течение первых нескольких дней лечения и при более высоких дозах антипсихотических препаратов. Повышенный риск острой дистонии наблюдается особенно у мужчин и молодых пациентов.

увеличение веса

В 13-недельном исследовании с начальной дозой 150 мг доля пациентов, отвечающих критерию увеличения массы тела на ≥7% от массы тела от исходного уровня, была выше среди пациентов в группах, принимавших Ксеплион, чем в группе, принимавшей плацебо. Доля пациентов с заметной прибавкой массы тела ≥7% носила дозозависимый характер. Уровень заболеваемости 5% был обнаружен в группе плацебо по сравнению с уровнем заболеваемости 6%, 8% и 13% в группах, получавших Ксеплион 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В двух 13-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (объединенные данные) доля пациентов, отвечающих критерию увеличения массы тела ≥7% от массы тела, составляла 6%, 9% и 10%. в группах 25 и 50 лет соответственно и в группах, получавших Ксеплион 100 мг, по сравнению с 2% в группе плацебо. В 9-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой этому критерию соответствовали 8% и 6% пациентов, получавших Ксеплион в дозах 50 и 100 мг соответственно, и 4% в группе плацебо.

Во время 33-недельной открытой переходной/поддерживающей фазы исследования долгосрочной профилактики рецидивов 12% пациентов, получавших Ксеплион, соответствовали этому критерию (прибавка веса ≥7% от фазы двойного слепого исследования до конечной точки); среднее изменение веса (стандартное отклонение) по сравнению с началом открытой фазы составило +0,7 (4,79) кг. В двойной слепой фазе различной продолжительности этому критерию соответствовали 6% пациентов, получавших Ксеплион (средняя продолжительность 171 день [от 1 до 407 дней]), по сравнению с 3% в группе плацебо (средняя продолжительность 105 дней [1]. от 8 до 441 дня]); среднее изменение веса (SD) от исходного уровня до двойного слепого периода составило +0,5 (3,83) кг для лечения Xeplion по сравнению с -1,0 (3,08) кг для плацебо.

лабораторные значения

Пролактин в сыворотке: объединенные данные двух 13-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированными дозами (см. «Свойства/эффекты, механизм действия») выявили среднее повышение уровня пролактина в сыворотке у пациентов обоего пола после прием Ксеплиона (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Результаты 13-недельного исследования начальной дозы 150 мг, 9-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с фиксированной дозой и двойного слепого этапа исследования долгосрочной профилактики рецидивов дали аналогичные результаты.

Пострегистрационное сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрениях на новый или серьезный побочный эффект через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

передозировка

Поскольку Ксеплион должен вводиться медицинским работником, риск передозировки у пациентов невелик.

Опыт передозировки имеется только при пероральной форме.

Признаки и симптомы

В целом можно ожидать, что клинические характеристики передозировки будут результатом преувеличения известных фармакологических эффектов палиперидона (например, сонливость и седативный эффект, тахикардия и гипотензия, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы). В связи с передозировкой перорального палиперидона сообщалось о развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» и фибрилляции желудочков. В случае острой передозировки следует учитывать возможность множественной лекарственной интоксикации.

лечение

При оценке потребности в лечении и восстановлении следует иметь в виду, что это лекарственная форма с замедленным высвобождением и что палиперидон имеет длительный период полувыведения. Специфического антидота не существует. Должны быть реализованы общие поддерживающие меры. Дыхательные пути должны быть открыты и оставаться открытыми, а также должны быть обеспечены адекватная оксигенация и вентиляция. Следует немедленно начать сердечно-сосудистый мониторинг, включая непрерывный мониторинг ЭКГ для выявления любых аритмий. Гипотензию и сердечно-сосудистую недостаточность следует лечить с помощью соответствующих мер, таких как внутривенное введение жидкостей и/или симпатомиметиков. Антихолинергические средства следует использовать при тяжелых экстрапирамидных симптомах.

Свойства/Эффекты

Код УВД

N05AX13

Ксеплион содержит рацемическую смесь (+)- и (-)-палиперидона.

механизм действия

Палиперидон, активный ингредиент Ксеплиона, представляет собой психотропный препарат, относящийся к химическому классу производных бензизоксазола (атипичные нейролептики).

Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона (см. Доклинические данные). Палиперидон является антагонистом дофамина D2 центрального действия с выраженной активностью антагониста серотонинергических рецепторов 5HT2A . Палиперидон также оказывает антагонистическое действие на α1- и α2-адренорецепторы и на Н1-гистаминергические рецепторы. Вещество не имеет сродства к мускариновым холинорецепторам или β1- и β2-адренорецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона качественно и количественно сопоставима.

Механизм действия палиперидона, как и других лекарственных средств, применяемых при лечении шизофрении, неизвестен. Однако предполагается, что терапевтический эффект препарата при шизофрении может быть опосредован комбинацией антагонизма к рецепторам допамина 2 (D 2 ) и серотонина 2 типа (5HT2A). Антагонизм к рецепторам, отличным от D2 и 5HT2A, может быть причиной некоторых других эффектов палиперидона .

фармакодинамика

Клиническая эффективность

Эффективность Ксеплиона при остром лечении шизофрении была продемонстрирована в четырех краткосрочных (одно 9 недель и три 13 недель), двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых, фиксированных дозовых исследованиях у госпитализированных взрослых пациентов с острым рецидивом с использованием DSM-IV соответствовал критериям шизофрении. Фиксированная доза Ксеплиона, используемая в этих исследованиях, вводилась в дни 1, 8 и 36 в 9-недельном исследовании и дополнительно на 64-й день в 13-недельном исследовании, т.е. первые 2 дозы с интервалом в одну неделю, а затем каждые 4 недели в течение техническое обслуживание.

Эффективность оценивалась с использованием Шкалы позитивного и негативного синдрома (PANS), валидированного перечня, состоящего из пяти факторов, используемых для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованных мыслей, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревожных расстройств/депрессии. Функциональность оценивалась по шкале PSP (Personal and Social Performance). PSP — это валидированная шкала, используемая врачами для оценки личного и социального функционирования в сферах общественно полезной деятельности. В 13-недельном исследовании (R092670-PSY-3007) (n=636), в котором принимали три фиксированные дозы Ксеплиона (начальная доза 150 мг в дельтовидную мышцу с последующими 3 дозами по 25 мг/4 недели, 100 мг/4 недели или 150 мг/4 недели в дельтовидную или ягодичную мышцу) сравнивали с плацебо, все три дозы Ксеплиона превосходили плацебо по улучшению общего балла PANSS. В этом исследовании группы лечения, получавшие 100 мг/4 недели и 150 мг/4 недели, но не группа, получавшая 25 мг/4 недели, продемонстрировали статистическое превосходство над плацебо по баллам PSP.

В другом 13-недельном исследовании (R092670-PSY-3003) (n=349), в котором сравнивали три фиксированные дозы Ксеплиона (50 мг/4 недели, 100 мг/4 недели и 150 мг/4 недели) с плацебо, только дозу Ксеплиона 100 мг каждые 4 недели превосходили плацебо по общему баллу PANSS. В этом исследовании группы лечения, получавшие 50 мг/4 недели и 100 мг/4 недели, превосходили плацебо по улучшению показателей PSP. Хотя в этом исследовании также была группа, получившая дозу 150 мг, количество пациентов, принимавших эту дозу, было слишком мало, чтобы делать какие-либо окончательные выводы об эффективности этой дозы.

В третьем 13-недельном исследовании (R092670-PSY-3004) (n=513), в котором сравнивали три фиксированные дозы Ксеплиона (25 мг/4 недели, 50 мг/4 недели и 100 мг/4 недели) с плацебо, все три дозы Ксеплион превосходил плацебо по улучшению общего балла PANSS. В этом исследовании ни одна из групп, получавших палиперидон, не достигла статистической значимости улучшения ПСП по сравнению с плацебо.

В 9-недельном исследовании (R092670-PSY-201) (n=197), в котором сравнивали две фиксированные дозы Ксеплиона (50 мг/4 недели и 100 мг/4 недели) с плацебо, обе дозы Ксеплиона превосходили плацебо по улучшению Общий балл PANSS.

Эффективность Ксеплиона в поддержании контроля над симптомами шизофрении и отсрочке начала рецидива шизофрении была продемонстрирована в долгосрочном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с гибкой дозировкой у 849 пациентов молодого и среднего возраста, которые соответствовали DSM-IV. Критерии шизофрении. Это исследование (R092670-PSY-3001) состояло из открытого острого лечения (9 недель) и фазы стабилизации (24 недели), а также рандомизированной плацебо-контролируемой фазы для наблюдения за рецидивом и 52-недельного открытого наблюдения. фаза. В этом исследовании дозы Ксеплиона 25, 50, 75 и 100 мг вводились ежемесячно, а доза 75 мг разрешалась только в течение 52-недельного открытого продления. Субъекты первоначально получали гибкие дозы (от 25 до 100 мг) Xeplion в течение 9-недельного переходного периода, за которым следовал 24-недельный поддерживающий период, в течение которого субъекты должны были иметь балл PANSS ≤75 для участия. Коррекция дозы разрешалась только в течение первых 12 недель поддерживающего периода. Во время двойного слепого этапа различной продолжительности пациенты были рандомизированы для получения либо той же дозы Ксеплиона (средняя продолжительность: 171 день [1 день - 407 дней]), что они получали каждые 4 недели во время фазы стабилизации, либо плацебо ( средняя продолжительность: : 105 дней [8 дней - 441 день]). В общей сложности 410 стабилизированных пациентов, рандомизированных в группы Xeplion или плацебо, получали лечение до тех пор, пока их шизофренические симптомы не вернулись. Рецидив определялся как период времени до первого появления хотя бы одного из следующих симптомов или событий: госпитализация в психиатрическое отделение, увеличение ≥25% (при исходном значении >40) или на 10 баллов (при исходном значении >40). исходное значение ≤40) общего балла PANSS по двум последовательным оценкам, умышленное членовредительство, насильственное поведение, суицидальные/убийственные намерения, или балл ≥5 (с максимальным исходным уровнем ≤3) или ≥6 (с максимальный базовый уровень 4) по двум последовательным оценкам PANSS — отдельные пункты P1 (бред), P2 (путанное мышление), P3 (галлюцинаторное поведение), P6 (бред недоверия/преследования), P7 (враждебность) или G8 (отказ от сотрудничества). Первичной переменной эффективности было время до рецидива.

Результат анализа, основанный на окончательных данных, включая все данные до завершения исследования, соответствовал результатам первичного анализа эффективности, основанного на промежуточных данных.

Исследование подгрупп пациентов не выявило клинически значимых различий в реакции в зависимости от пола, возраста или расы.

фармакокинетика

поглощение

Из-за чрезвычайно плохой растворимости в воде палиперидона пальмитат медленно растворяется после внутримышечной инъекции, после чего гидролизуется до палиперидона и всасывается в кровоток. После введения однократной внутримышечной дозы концентрация палиперидона в плазме неуклонно возрастает, пока не будет достигнута максимальная концентрация в плазме после среднего tmax , равного 13 дням. Высвобождение действующего вещества начинается с 1-го дня и продолжается до 126 дней.

После внутримышечного введения разовых доз (25-150 мг) в дельтовидную мышцу Cmax была в среднем на 28% выше, чем после введения в ягодичную мышцу. Две начальные инъекции 150 мг в 1-й день и 100 мг в 8-й день в дельтовидную мышцу помогают быстро достичь терапевтической концентрации. Профиль высвобождения Ксеплиона и режим дозирования обеспечивают устойчивые терапевтические концентрации. Общее воздействие палиперидона после введения Ксеплиона было пропорциональным дозе в диапазоне доз 25-150 мг и с точки зрения Cmax в дозах выше 50 мг.меньше, чем пропорциональна дозе. Среднее отношение пик/минимум в равновесном состоянии для дозы Ксеплиона 100 мг составляло 1,8 после введения в ягодичную мышцу и 2,2 после введения в дельтовидную мышцу. Средний период полувыведения палиперидона после приема Ксеплиона в диапазоне доз 25–150 мг составил от 25 до 49 дней.

Взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров палиперидона происходит после введения палиперидона пальмитата, достигая равновесного соотношения AUC(+)/(-) приблизительно от 1,6 до 1,8.

распределение

На основании популяционного анализа кажущийся объем распределения палиперидона составляет 391 л. Рацемический палиперидон на 74% связывается с белками плазмы. Активное вещество связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином и альбумином.

метаболизм

Через неделю после приема однократной пероральной дозы 1 мг палиперидона с немедленным высвобождением, меченого 14 С, 59% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Это указывает на то, что палиперидон в значительной степени не метаболизируется в печени. Приблизительно 80 % введенной радиоактивности выводится с мочой и 11 % — с фекалиями. Четыре метаболических пути были идентифицированы in vivo , ни один из которых не составлял более 6,5% дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Хотя исследования in vitro предполагают, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в метаболизме палиперидона, in vivoничто не указывает на то, что эти изоферменты играют важную роль в метаболизме палиперидона. Несмотря на то, что способность метаболизировать субстраты CYP2D6 в общей популяции сильно различается, популяционный фармакокинетический анализ кажущегося клиренса палиперидона после перорального приема палиперидона не выявил существенных различий между активными и слабыми метаболизаторами в зависимости от субстратов CYP2D6. в пробирке- Исследования на микросомах печени человека показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом P-GP и слабым ингибитором P-GP в высоких концентрациях. Данные in vivo отсутствуют , и клиническая значимость неизвестна.

Инъекция палиперидона пальмитата длительного действия по сравнению с пероральным палиперидоном пролонгированного действия

Ксеплион предназначен для доставки палиперидона в течение одного месяца, в то время как пероральный палиперидон с пролонгированным высвобождением вводят ежедневно. Схема начала терапии Ксеплионом (150 мг/100 мг в дельтовидную мышцу в День 1/День 8) направлена ​​на быстрое достижение равновесных концентраций палиперидона, когда терапия начинается без использования пероральных добавок.

Общие уровни в плазме крови после начала терапии Ксеплионом, как правило, находились в том же диапазоне концентраций, что и при пероральном приеме палиперидона пролонгированного действия в дозе 6–12 мг. Используя график начала терапии Ксеплионом, пациенты оставались в пределах этого интервала воздействия перорального палиперидона пролонгированного действия в дозе 6-12 мг даже в первые дни перед введением дозы (день 8 и день 36). Вариабельность фармакокинетики палиперидона, высвобождаемого из Ксеплиона, у разных пациентов была ниже, чем вариабельность при пероральном применении таблеток пролонгированного действия палиперидона. Из-за разницы средних фармакокинетических профилей между двумя препаратами следует проявлять осторожность при непосредственном сравнении их фармакокинетических свойств.

устранение

Через неделю после приема однократной пероральной дозы 1 мг палиперидона с немедленным высвобождением, меченого 14 С, 59% дозы выводится в неизмененном виде с мочой, см . Метаболизм .

Кинетика особых групп пациентов

Этническая принадлежность

В популяционном фармакокинетическом анализе данных исследований перорального палиперидона не было выявлено различий в фармакокинетике палиперидона после введения Ксеплиона из-за расы.

Пол

Хотя в популяционном фармакокинетическом анализе абсорбция у женщин была более медленной, чем у мужчин, между мужчинами и женщинами не было обнаружено клинически значимых различий.

статус курения

Исследования in vitro с использованием ферментов печени человека показывают, что палиперидон не является субстратом CYP1A2; Следовательно, курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона.

Популяционный фармакокинетический анализ показал несколько более низкую экспозицию палиперидона у курильщиков по сравнению с некурящими. Однако разница, вероятно, не имеет клинического значения.

дисфункция печени

Применение Ксеплиона у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. На основании исследования перорального приема палиперидона у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) концентрации свободного палиперидона в плазме были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Информация о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствует.

почечная дисфункция

Ксеплион системно не изучался у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени дозу Ксеплиона следует уменьшить. Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы»). В исследованиях перорального палиперидона пациенты с различной степенью почечной недостаточности получали одну таблетку 3 мг палиперидона пролонгированного действия. Элиминация палиперидона снижалась при снижении функции почек. Общий клиренс палиперидона у пациентов с почечной недостаточностью составил 32% при легкой почечной недостаточности (КК = 50 до <80 мл/мин), 64% при умеренной почечной недостаточности (КК = 30 до <inf ) в 1,5, 2,6 и 4,8 раза по сравнению со здоровыми людьми соответственно. Средний конечный период полувыведения палиперидона составил 24, 40 и 51 час у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно по сравнению с 23 часами у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин).

На основании ограниченного числа наблюдений за Ксеплионом у пациентов с легкой почечной недостаточностью и фармакокинетического моделирования терапию Ксеплионом у пациентов с легкой почечной недостаточностью следует начинать с дозы 75 мг в 1-й и 8-й дни лечения (оба применения дельтоидов); после этого следует ежемесячно (каждые 4 недели) вводить 50 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу, дозу регулируют в пределах 25–100 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Коррекция дозы только в зависимости от возраста не рекомендуется. Однако может потребоваться коррекция дозы из-за возрастного снижения клиренса креатинина (см. Почечная недостаточность ниже и раздел 4.4).

Доклинические данные

Длительная (или повторная доза) токсичность

Исследования токсичности повторных доз показали, что внутримышечно вводимый палиперидон пальмитат (≥20 мг/кг/месяц у крыс и ≥5 мг/кг/месяц у собак) и палиперидон перорально (≥0,63 мг/кг/день у крыс). , а также другие антагонисты дофаминовых рецепторов D 2 вызывают опосредованные пролактином эффекты, например, на молочную железу и половые органы. Из-за отсутствия уровней, при которых не наблюдалось эффекта, невозможно было определить предел безопасности для крыс. У собак, получавших внутримышечное введение палиперидона пальмитата, предел безопасности, основанный на экспозиции, был примерно в 1,6 раза выше.

мутагенность

В тесте обратной мутации Эймса и в анализе лимфомы мышей in vitro, а также в тесте микроядер крысы in vivo не было выявлено признаков генотоксического потенциала палиперидона или палиперидона пальмитата.

канцерогенность

Канцерогенный потенциал внутримышечно введенного палиперидона пальмитата оценивали в ходе 24-месячного исследования канцерогенности на крысах. Статистически значимое увеличение аденокарцином молочной железы наблюдалось у самок крыс при дозах 10, 30 и 60 мг/кг/мес. У самцов крыс наблюдалось статистически значимое увеличение числа аденом и карцином молочной железы при дозах 30 и 60 мг/кг/месяц. Из-за отсутствующего уровня отсутствия наблюдаемого воздействия нельзя было определить предел безопасности на основе воздействия.

Оценка канцерогенного потенциала палиперидона, активного метаболита рисперидона, также основывалась на исследованиях рисперидона на мышах и крысах. Мышей лечили рисперидоном в дозах приблизительно 0,63, 2,5 и 10 мг/кг/день в течение 18 месяцев, а крыс - в течение 25 месяцев. Отмечено статистически значимое увеличение аденом гипофиза, эндокринных аденом поджелудочной железы и аденокарцином молочных желез. В научной литературе хорошо задокументировано увеличение частоты опухолей молочной железы, гипофиза и эндокринной поджелудочной железы после хронического введения нейролептиков у грызунов. Это увеличение, как полагают, связано с устойчивым уровнем дофамина D 2- Антагонизм обусловлен. Релевантность этих находок опухолей у грызунов для риска у людей неизвестна.

репродуктивная токсичность

Исследования развития эмбриона/плода не выявили тератогенного действия после перорального приема палиперидона в дозе до 10 мг/кг/сут у крыс и до 5 мг/кг/сут у кроликов. Количество выживших плодов кроликов снижалось при дозе 5 мг/кг/сутки, которая также проявляла материнскую токсичность. После многократного внутримышечного введения палиперидона пальмитата беременным крысам не наблюдалось эмбриотоксичности или тератогенности вплоть до самой высокой дозы (160 мг/кг/сут), что в 4,1 раза превышает уровень воздействия на человека при максимально рекомендуемой дозе 150 мг.

плодородие

Хотя лечение пероральным палиперидоном приводило к опосредованным пролактином и ЦНС эффектам, влияния на фертильность у самцов и самок крыс не наблюдалось. При токсичных для матери дозах 2,5 мг/кг/сут количество жизнеспособных эмбрионов снижалось. Сообщалось о снижении подвижности сперматозоидов и снижении уровня тестостерона в плазме при пероральном приеме рисперидона у собак, вводимых в дозах, эквивалентных максимально рекомендуемой дозе рисперидона для человека. У самок (но не самцов) крыс рисперидон ассоциировался с нарушением способности к спариванию, при этом не было обнаружено влияния на фертильность.

Другие примечания

несовместимости

Ксеплион нельзя смешивать с каким-либо другим продуктом или разбавителем, он предназначен для внутримышечного введения непосредственно из шприца, в котором он упакован.

долговечность

Лекарственный препарат можно использовать только до даты, отмеченной «EXP» на упаковке.

Особые указания по хранению

Не хранить при температуре выше 30°C.

Храните в недоступном для детей месте.

Инструкции по обращению

Инъекционный набор содержит предварительно заполненный шприц и 2 безопасные иглы (игла 22 размера длиной 3,8 см и игла 23 размера длиной 2,5 см) для внутримышечных инъекций.

A-22G×3,8 см серый корень;

Б-23Г×2,5см синий заход;

C предварительно заполненный шприц;

D-шея;

Крышка наконечника E.

Xeplion предназначен только для одноразового использования.

1. Энергично встряхните шприц не менее 10 секунд, чтобы получилась однородная суспензия.

2. Выберите соответствующую канюлю.

Для инъекции в ДЕЛЬТА МЫШЦУ используйте иглу 23 - G длиной 2,5 см ( игла с синим наконечником ), если вес пациента <90 кг; если вес пациента ≥90 кг, используйте иглу 22 - G длиной 3,8 см (игла с серой втулкой ).

Для инъекции в ЯГОДНИЧНУЮ МЫШЦУ используйте 1,5-дюймовую иглу 22 калибра ( игла с серым наконечником ).

3. Держите шприц вертикально и снимите резиновый колпачок с наконечника легким вращательным движением по часовой стрелке.

4. Разорвите пакетик с безопасной иглой пополам. Держите защитную гильзу иглы пластиковым отрывным мешочком. Подсоедините безопасную иглу к люэровскому фитингу шприца легким вращательным движением по часовой стрелке.

5. Стяните защиту иглы с иглы. Не перекручивайте втулку, иначе игла снова отсоединится от шприца.

6. Держите шприц с присоединенной иглой вертикально, чтобы удалить пузырьки воздуха. Для этого осторожно переместите поршень вперед.

7. Медленно, глубоко ввести все содержимое шприца внутримышечно в выбранную пациентом дельтовидную или ягодичную мышцу. Не вводить внутрисосудисто или подкожно.

8. По завершении инъекции активируйте систему защиты иглы большим или указательным пальцем руки, держащей шприц, или на плоской поверхности. Система защиты иглы полностью активируется, когда слышен щелчок. Правильно утилизируйте шприц с иглой.

8а

8б

8с

регистрационный номер

60466 (Швейцария).

Владелец регистрационного удостоверения

Janssen-Cilag AG, Цуг, ZG