Пенициллин Грюненталь сухой суб 10 мегафлакон 10 шт.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Benzylpenicillin (= Penicillin G).

Hilfsstoffe

1 Mega: 1,7 mmol Na⁺ ≡ 38,6 mg Na⁺ (aus Benzylpenicillin-Natrium).

10 Mega: 17 mmol Na⁺ ≡ 386 mg Na⁺ (aus Benzylpenicillin-Natrium).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung i.v./i.m.

Penicillin «Grünenthal» 1 Mega

1 Durchstechflasche enthält: 1 Million U.I., Benzylpenicillin in Form von 599 mg Benzylpenicillin-Natrium.

Penicillin «Grünenthal» 10 Mega

1 Durchstechflasche enthält: 10 Millionen U.I., Benzylpenicillin in Form von 5,988 g Benzylpenicillin-Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Systemische und/oder lokale Infektionen, die durch Benzylpenicillin-empfindliche Erreger verursacht sind, insbesondere solche durch Streptokokken, Pneumokokken, Gonokokken, Meningokokken und Spirochäten, wie z.B.:

Infektionen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches; Infektionen der unteren Atemwege; Infektionen des gynäkologischen Bereiches; Aktinomykose; Diphtherie; Endokarditis und Endoplastitis; Erysipel; Gasbrand; Meningitis und Hirnabszess; Osteomyelitis; Peritonitis; Septikämien; Tetanus; Wundinfektionen.

Gegebenenfalls ist die Kombination mit einem weiteren geeigneten Antibiotikum angezeigt.

Wo immer möglich sollte die Keimempfindlichkeit geprüft werden.

Bei überwiegend durch Staphylokokken verursachten Infektionen wie Osteomyelitis und Wundinfektionen muss heute von Benzylpenicillin-resistenten Staphylokokken ausgegangen werden. Eine Therapie mit Penicillin «Grünenthal» ist nur nach Resistenzprüfung indiziert.

Penicillin «Grünenthal» darf bei schweren Infektionen durch unbekannte Erreger nicht in Monotherapie angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenzen.

Dosierung/Anwendung

Für internationale Einheiten (I.E.) und Masseangaben gelten folgende Beziehungen:

1 mg Benzylpenicillin-Natrium entspricht 1670 I.E..

1 Million I.E. Benzylpenicillin entsprechen 598,9 mg Benzylpenicillin-Natrium.

Im Allgemeinen betrachtet man 600 mg Benzylpenicillin-Natrium als äquivalent zu 1 Million Einheiten Benzylpenicillin.

Benzylpenicillin hat einen breiten Dosierungsspielraum, wobei sich die Art der Anwendung, die Höhe der Dosis und das Dosierungsintervall nach Art und Empfindlichkeit des Erregers, der Schwere der Infektion und dem Zustand des Patienten richten.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Bei normalempfindlichen Keimen wird eine Tagesdosis von 1–5 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 600-3'000 mg Benzylpenicillin-Natrium) verteilt auf 4–6 Einzelgaben empfohlen. Bei schweren Infektionen wie z.B. bakterieller Endokarditis oder Meningitis sollten die Tagesdosen auf 20–60 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 12'000–36'000 mg Benzylpenicillin-Natrium) verteilt auf 4–6 Einzelgaben erhöht werden.

Kinder (1.–12. Lebensjahr)

0,2–0,5 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 120–300 mg Benzylpenicillin-Natrium)/kg KG und Tag in 4–6 Einzelgaben.

Säuglinge (1.–12. Lebensmonat)

0,2–1,0 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 120–600 mg Benzylpenicillin-Natrium)/kg KG und Tag in 3–4 Einzelgaben.

Cave: Bei zu rascher Infusion kann es zu cerebralen Krämpfen kommen.

Neugeborene (bis 4. Lebenswoche)

0,05–0,1 (–0,5) Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 30–60 [–300] mg Benzylpenicillin-Natrium)/kg KG und Tag in 2 Einzelgaben.

Bei Früh- und Neugeborenen sollte wegen der Leberunreife und der verminderten Exkretion von Benzylpenicillin ein Dosierungsintervall von 12 Stunden nicht unterschritten werden.

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen der Erreger bzw. dem klinischen Erscheinungsbild abhängig, sie sollte mindestens 3 Tage über die Entfieberung hinaus fortgeführt werden.

Sollte nach 3–4 Tagen ein Therapieeffekt nicht erkennbar sein, ist eine erneute Sensibilitätsbestimmung durchzuführen und das Präparat gegebenenfalls zu wechseln.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Initialdosis gleich der bei Nierengesunden.

Die Erhaltungsdosis sollte jedoch reduziert bzw. das Dosierungsintervall verlängert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden folgende Dosierungen (bezogen auf ein Körpergewicht von 70 kg) empfohlen:

Art der Anwendung

Penicillin «Grünenthal» wird intravenös injiziert oder infundiert oder intramuskulär verabreicht.

Intravenöse Injektion und Infusion

Bei der intravenösen Injektion oder Infusion sollten isotonische Lösungen angestrebt werden.

Isotonische Lösungen enthalten ca. 100'000 I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 60 mg Benzylpenicillin-Natrium)/ml Wasser für Injektionszwecke (entsprechen bei 1 Million I.E. einem Volumen von 10 ml, bei 10 Millionen I.E. einem Volumen von 100 ml).

Dosen über 2 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 1200 mg Benzylpenicillin-Natrium) sollten langsam (höchstens 0,5 Millionen I.E. bzw. 300 mg/min) verabreicht werden, um zentralnervöse Störungen zu vermeiden.

Intramuskuläre Injektion

Lösungen die bis zu 100'000 I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 60 mg Benzylpenicillin-Natrium)/ml Wasser für Injektionszwecke enthalten, werden am besten toleriert. Die intramuskuläre Gabe höher konzentrierter Lösungen von Benzylpenicillin, z.B. 0,5–1,0 Millionen I.E. (entsprechend 300–600 mg Benzylpenicillin-Natrium)/ml Wasser für Injektionszwecke ist möglich, sie ist jedoch aufgrund der Hypertonie nicht ganz schmerzfrei. Letzteres trifft in verstärktem Masse für Lösungen von Benzylpenicillin in isotonischer Natriumchloridlösung zu.

Es empfiehlt sich nicht, Einzeldosen von mehr als 10 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 6000 mg Benzylpenicillin-Natrium), gelöst in 10–20 ml Wasser für Injektionszwecke, intramuskulär zu verabreichen.

Herstellung der Injektions- bzw. Infusionslösung: vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks darf Penicillin «Grünenthal» bei Patienten mit erwiesener Penicillin-Überempfindlichkeit nicht angewendet werden.

Bei einer Überempfindlichkeit gegen andere Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Cephalosporine, Carbapeneme) ausgenommen Monobactame (Aztreonam), kann eine Kreuzallergie bestehen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen».

Penicillin G ist nicht Mittel der Wahl zur Behandlung der Otitis media und der akuten Exazerbation einer chronischen Bronchitis, da diese häufig auch durch Erreger verursacht werden, die häufig (Staphylococcus aureus) oder stets (Moraxella catarrhalis, Chlamydien, Mycoplasmen, Legionellen) gegen Benzylpenicillin resistent sind bzw. gegen die Benzylpenicillin nur bedingt wirksam ist (Haemophilus influenzae). Deshalb sollte bei den genannten Erkrankungen vor Therapiebeginn mit Penicillin G der verursachende Erreger identifiziert und dessen Empfindlichkeit ggf. nachgewiesen werden. Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie mit zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. strukturelle Lungenveränderung, antibiotische Vortherapie) ist eine empirische Therapie mit Benzylpenicillin aufgrund des zu erwartenden Erregerspektrums nicht zu befürworten.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaktische Schockreaktionen treten bei 1–5 von 10'000 mit Penicillin behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Überempfindlichkeitsreaktionen»).

Beim Auftreten eines anaphylaktischen Schocks müssen sofort die entsprechenden Notfallmassnahmen eingeleitet werden. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist erforderlich, da die Symptome rezidivieren können. Eine urtikarielle Sofortreaktion muss immer als bedrohliches Zeichen angesehen werden und zwingt strikt zum Therapieabbruch.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Penicillin, wurden berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Penicillin unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Jarisch-Herxheimer-Reaktion

Bei der Behandlung von Spirochäteninfektionen (Lues, Borreliose) kann es (meist 2–12 Stunden nach der ersten Dosis) zum Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome gekennzeichnet ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf das Blut und Lymphsystem

Nach längerer, hochdosierter Benzylpenicillin-Therapie kann es zum Auftreten einer dosisabhängigen Neutropenie kommen. Bei Totaldosen von über 200 Millionen I.E. (entsprechend 120 g) Benzylpenicillin liegt die Inzidenz bei 5–15%, unterhalb dieser Dosis ist diese sehr gering. Nach Absetzen der Therapie kommt es in 90% der Fälle innerhalb von 2–8 Tagen zu einer raschen Erholung. Bei Weiterführung der Therapie kann es zur vollständigen Agranulozytose kommen.

Blutgerinnungsstörungen infolge Hemmung der Thrombozytenaggregation unter der Therapie mit Benzylpenicillin sind ebenfalls dosisabhängig. Eine relevante Verlängerung der Blutungszeit tritt bei Nierengesunden oberhalb einer Tagesdosis von 20 Millionen I.E. (entsprechend 12 g) Benzylpenicillin ein. Die Störung tritt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Therapie ein und persistiert bis zu 4 Tage nach Absetzen von Benzylpenicillin. Bei höheren Konzentrationen können zusätzlich Störungen der plasmatischen Gerinnung auftreten, und zwar durch Störung der Fibrinpolymerisation, einer erhöhten Antithrombin-III-Aktivität und einer Hemmung der Faktor-Xa-Aktivierung.

Ein geringer Prozentsatz von Patienten, die eine längerdauernde, hochdosierte Therapie erhalten, entwickelt eine immunvermittelte hämolytische Anämie. Als mittlere Totaldosis wurden 411 Millionen I.E. (entsprechend 246,6 g) Benzylpenicillin errechnet, die während einer mittleren Behandlungszeit von 20 Tagen gegeben wurden. Andere allergische Manifestationen sind gewöhnlich nicht vorhanden. Nach Absetzen des Penicillins kann die Hämolyse noch 6-8 Wochen anhalten.

Wirkungen auf das Nervensystem

Im Rahmen einer hochdosierten Benzylpenicillin-Therapie sind, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Krampfbereitschaft (Epilepsie), neurotoxische Reaktionen in Form von Benommenheit, Halluzinationen, Hyperreflexie und Myoklonien möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Letztere können in fokale, später generalisierte Krampfanfälle und komatöse Zustände übergehen. In wenigen Fällen wurde über einen letalen Verlauf berichtet. Bei cerebralen Krämpfen ist eine Behandlung mit Diazepam (5–10 mg i.v.) angezeigt. In schweren Fällen sollte eine Kohle-Hämoperfusion erfolgen.

Neurotoxische Reaktionen wurden bei Benzylpenicillin-Tagesdosen von 40–60 Millionen I.E. (entsprechend 24–36 g) bei Nierengesunden, von 20 Millionen I.E. (entsprechend 12 g) bei Patienten mit leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion und von 10 Millionen I.E. (entsprechend 6 g) bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet.

Besondere Dispositionen sind auch gegeben bei Säuglingen und alten Menschen, bei Patienten mit Septikämien durch gramnegative Erreger, Endokarditis oder herzchirurgischen Eingriffen mit Herz-Lungen-Maschinen.

Bei neurotoxischen Reaktionen, die meist 12–72 Stunden nach Beginn der Therapie auftreten, sollte Penicillin «Grünenthal» sofort abgesetzt oder gegebenenfalls die Dosis reduziert werden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Beim Auftreten von schweren, wässrigen Durchfällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Enterokolitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen seltenen Fällen ist Penicillin «Grünenthal» sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltik hemmende Mittel sind kontraindiziert.

Wirkungen auf die Niere

Gelegentlich wurde nach hochdosierter, längerdauernder Therapie mit Benzylpenicillin über das Auftreten einer interstitiellen Nephritis berichtet. Die tägliche Benzylpenicillin-Dosis variierte zwischen 12 und 60 Millionen I.E. bzw. 7,2 und 36 g (im Mittel 28 Millionen I.E. bzw. 16,8 g), die Therapiedauer betrug 7–42 Tage (im Mittel 17 Tage). Neben Proteinurie und Hämaturie bestehen meist Fieber, Eosinophilie und Exantheme. Es kann sich aber auch eine schwere Niereninsuffizienz mit Anurie einstellen. Ebenfalls beschrieben wurden angiitische und glomerulonephritische Läsionen sowie ein akutes Nierenversagen mit vollständiger Anurie nach einer einzigen Penicillin-Injektion.

Elektrolytstörungen

Natriumintoxikationen (Hypokaliämie, metabolische Alkalose) wurden nach Gabe von 100 Millionen I.E. (entsprechend 60 g) Benzylpenicillin-Natrium/Tag beobachtet

Vorsichtsmassnahmen bei Risikogruppen

Bei Patienten mit Herzerkrankungen, schweren Elektrolytstörungen anderer Genese und Patienten mit einer ausgeprägten Niereninsuffizienz (z.B. unter Dialysebehandlung) sollte auf die zusätzliche Natriumzufuhr durch Penicillin «Grünenthal» geachtet werden. Insbesondere bei länger andauernder Therapie in hoher Dosierung und bei Patienten mit oben genannten Erkrankungen sollte in regelmässigen Abständen eine Kontrolle des Blutbildes, der Nierenfunktion und der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Bei Diabetikern ist mit einer verzögerten Resorption aus dem intramuskulären Depot zu rechnen.

Zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Dermatophyten kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Patienten mit Dermatomykosen bereits bei erstmaliger Gabe von Penicillin «Grünenthal» allergische Reaktionen auftreten können.

Dosierungsanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion s. «Dosierung/Anwendung».

Hinweise zur topischen Anwendung

Benzylpenicillin sollte, wie alle anderen Penicilline, nicht topisch, z.B. in Form von Salben, Pudern oder Tropfen, eingesetzt werden, da die allergisierende Potenz bei topischer Anwendung besonders gross ist.

Hinweis zur langfristigen und wiederholten Anwendung

Die langfristige und wiederholte Anwendung von Penicillin «Grünenthal» kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen führen.

Dieses Arzneimittel enthält 38.6 mg Natrium pro 1 Million U.I:

Die 1 Mega Durchstechflasche enthält 38.6 mg Natrium, entsprechend 1.93% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die 10 Mega Durchstechflasche enthält 386 mg Natrium, entsprechend 19.3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (60 Mio U.I.) entspricht 115.8% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Penicillin Grünenthal gilt ab einer Dosierung von mehr als 10 U.I./Tag als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika kann zu einem synergistischen Effekt führen. Penicillin «Grünenthal» sollte jedoch nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika, wie z.B. Tetracyclinen, Chloramphenicol, Makroliden, Sulfonamiden, kombiniert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt durch Hemmung der tubulären Sekretion von Benzylpenicillin zu erhöhten Serumkonzentrationen und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit. Darüber hinaus hemmt Probenecid auch den Penicillin-Transport aus der Zerebrospinalflüssigkeit, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid die ohnehin schlechte Penetration von Benzylpenicillin in das Gehirngewebe noch verringert wird.

Die Eliminationshalbwertszeit von Benzylpenicillin wird gleichfalls unterschiedlich verlängert durch Salicylate, Phenylbutazon, Indometacin und Sulfinpyrazon.

Die gleichzeitige Behandlung mit Penicillinen kann zu einer Erhöhung der Serumspiegel von Methotrexat führen und dessen toxische Wirkung verstärken. Eine Überwachung der Methotrexat-Serumspiegel ist daher erforderlich.

Unter der Therapie mit Penicillin «Grünenthal» kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich andere Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Treten Durchfälle auf, so kann die Resorption anderer oral verabreichter Arzneimittel gestört und somit deren Wirkung beeinträchtigt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Das Arzneimittel kann während der Schwangerschaft angewendet werden.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen und den bisherigen Erfahrungen mit der Anwendung von Benzylpenicillin bei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende Wirkungen ergeben.

Stillzeit

Die Milchgängigkeit von Benzylpenicillin ist gering. Die Konzentration in der Muttermilch kann 2–15% der mütterlichen Serumwerte erreichen. Obwohl bislang bei mit Muttermilch ernährten Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muss die Möglichkeit einer Sensibilisierung oder einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Ein Einfluss darauf ist unwahrscheinlich. Allerdings wurden bei hoher Dosierung neurotoxische Reaktionen (Bsp. Benommenheit) beobachtet, die diese Fähigkeiten beeinflussen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystemen und ihrer Häufigkeit gemäss folgender Einteilung geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe jeweils auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt: Superinfektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie. Blutgerinnungsstörungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich bis häufig: Allergische Reaktionen z.B. allergische Vaskulitis, angioneurotisches Ödem, Bronchospasmus, Larynxödem, eosinophile pulmonale Infiltrate, Serumkrankheits-Syndrom, polymorphes (morbilli- oder scarlatiniformes) Exanthem mit und ohne Eosinophilie, Urtikaria, ödematöse Hauterscheinungen, Erythema nodosum, allergische Purpura.

Selten: anaphylaktischen Schock (sehr selten lebensbedrohlich).

Sehr selten: Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR, z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom), siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nicht bekannt: Jarisch-Herxheimer-Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Unter hochdosierter Therapie Hypokaliämie und metabolische Azidose infolge Natriumintoxikationen.

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Unter hochdosierter Therapie: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Unter hochdosierter Therapie: neurotoxischen Effekte wie z.B. Benommenheit, Hyperreflexie und Myoklonien.

Nicht bekannt: Unter hochdosierter Therapie: Koma, Krampfanfälle.

Gefässerkrankungen

Nicht bekannt: Arterielle Gefässverschlüsse.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Glossitis, Stomatitis, Lingua villosa nigra, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall

Selten: Pseudomembranöse Enterokolitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Akute Hepatitis und/oder Cholestase. Diese Reaktionen traten im Gefolge von oder begleitend mit Schock, Exanthem, exfoliativer Dermatitis, Fieber und/oder Eosinophilie oder einem Serumkrankheits-Syndrom auf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Exfoliative Dermatitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Interstitielle Nephritis.

Nicht bekannt: Akutes Nierenversagen mit Anurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Arzneimittelfieber, bei i.m. Gabe Schmerzen an der Injektionsstelle, bei i.v. Gabe Reizungen der Venenwand, Thrombophlebitis.

Untersuchungen

Häufig: Positiver direkter Coombs-Test.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung

Spezielle Massnahmen bei Überdosierung, ausser dem Absetzen von Penicillin «Grünenthal», sind nicht erforderlich. Benzylpenicillin ist hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01CE01

Wirkungsmechanismus

Benzylpenicillin ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes, Betalaktam-Antibiotikum. Der Wirkungsmechanismus von Benzylpenicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin bindenden Proteine (PBPs) wie z.B. der Transpeptidase. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung. Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der MHK des Erregers liegt.

Pharmakodynamik

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Benzylpenicillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Inaktivierung durch Betalaktamasen: Benzylpenicillin ist nicht Betalaktamase-fest und wirkt daher nicht gegen Betalaktamase-bildende Bakterien (z.B. Staphylokokken oder Gonokokken). Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Benzylpenicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und einigen anderen Streptokokken gegenüber Benzylpenicillin beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Benzylpenicillin verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Benzylpenicillin durch die äussere Zellwand kann bei Gramnegativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
• Durch Effluxpumpen kann Benzylpenicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Benzylpenicillin besteht mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung von Benzylpenicillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Benzylpenicillin.

Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Benzylpenicillin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt, gemäss EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

* Basieren hauptsachlich auf der Serumpharmakokinetik

¹⁾ Grenzwerte basieren auf einer Dosis von 600 mg × 4 (2,4 g/Tag) und 2,4 g × 6 (14,4 g/Tag).

Klinische Wirksamkeit

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapie-Empfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Benzylpenicillin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegende Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin anzustreben.

Pharmakokinetik

Absorption

Benzylpenicillin ist nicht säurestabil und daher nur parenteral anwendbar.

Die Alkalisalze von Benzylpenicillin werden nach i.m. Injektion rasch und nahezu vollständig resorbiert.

Nach intramuskulärer Injektion von 0,2; 0,5; 1 bzw. 5 Millionen I.E. (entsprechend 120; 300; 600 bzw. 3000 mg) Benzylpenicillin-Natrium werden nach 1 Stunde Plasmakonzentrationen von 1,7; 4,8; 12 bzw. 42 mg/l gemessen.

Nach intravenöser Injektion von 1 bzw. 5 Millionen I.E. (entsprechend 600 bzw. 3000 mg) Benzylpenicillin-Natrium betragen die maximalen Plasmakonzentrationen 45 bzw. 234 mg/l.

Nach 1 stündiger Kurzinfusion von 1; 5 bzw. 10 Millionen I.E. (entsprechend 600; 3000 bzw. 6000 mg) Benzylpenicillin-Natrium werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 15; 78 bzw. 240 mg/l erreicht.

Distribution

Benzylpenicillin ist gut gewebegängig, in den meisten Organen und Körperflüssigkeiten werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht. Die Diffusion in Muskulatur, Knochen, Nervengewebe und Gehirn ist schlecht. Die Liquorgängigkeit ist gering, bei entzündeten Meningen allerdings deutlich erhöht, so dass im Liquorraum bis zu 50% der Serumspiegel erreicht werden.

Benzylpenicillin ist plazentagängig. Im fetalen Kreislauf findet man 10–30% der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Hohe Konzentrationen werden auch im Fruchtwasser erreicht. Dagegen ist der Übergang in die Milch gering (2–15% der mütterlichen Plasmawerte).

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3–0,4 l/kg, bei Kindern etwa 0,75 l/kg. Benzylpenicillin bindet zu ca. 45–65% an Plasmaproteine.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Benzylpenicillin wird fast ausschliesslich renal ausgeschieden, und zwar zu 90% durch tubuläre Sekretion und zu 10% durch glomeruläre Filtration. Ein geringer Teil wird biliär ausgeschieden.

Bei i.v. Gabe werden 50–70% der Dosis in antibakteriell aktiver Form renal eliminiert, weitere 20% in Form von inaktiven Zerfallsprodukten, von denen Penicilloinsäure den Hauptanteil bildet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 30–40 Minuten bei Nierengesunden. Sie verlängert sich im Alter bis 1,5 Stunden, bei Kindern bis 2 Stunden und bei Säuglingen bis 3 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit ebenfalls verlängert, bei Anurie kann sie 10 Stunden betragen.

Präklinische Daten

Mutagenität

Benzylpenicillin wurde nur unzureichend auf mutagene Wirkungen untersucht. Mehrere bakterielle Tests ergaben keine Hinweise auf eine Induktion von Genmutationen. In-vitro- und In-vivo-Tests zum Nachweis von Chromosomenaberrationen sind methodisch unzulänglich, ergeben aber keine relevanten Verdachtsmomente.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Benzylpenicillin ist placentagängig. 1–2 Stunden post applicationem werden im fetalen Serum der mütterlichen Serumwerte entsprechende Konzentrationen erreicht. Bisherige Erfahrungen mit Schwangeren sowie Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und Affen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung

Penicillin ist mit vielen Arzneistoffen und Lösungsmitteln nicht kompatibel. Deshalb sollten nur die untenstehenden Lösungsmittel verwendet werden und der Zusatz von anderen Arzneimitteln sollte unterbleiben (vgl. auch «Inkompatibilitäten»).

Zur Herstellung der Injektions- bzw. Infusionslösung sollte das Pulver in Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Um 10 Millionen I.E. in einem Endvolumen von 20 ml aufzulösen, werden bei 20 °C 16 ml Aqua ad injectabilia benötigt. Aus dieser konzentrierten Lösung können kleinere Mengen anteilsmässig entnommen und verdünnt werden. Um das Ausstechen von Gummipartikeln aus dem Stopfen zu vermeiden, sollen nur Nadeln verwendet werden, die einen Durchmesser von höchstens 0.8 mm (Typ G21) aufweisen.

Als Lösungsmittel kann auch 5%ige Glucoselösung verwendet werden.

Die Injektions- bzw. Infusionslösungen von Penicillin «Grünenthal» sind vor der Gabe stets frisch zuzubereiten und auf Klarheit zu prüfen. Lösungen mit Trübungen oder Ausfällungen sind nicht anzuwenden.

Inkompatibilitäten

Um unerwünschte chemische Reaktionen oder Nebenwirkungen zu vermeiden, soll die rekonstituierte Penicillin-Lösung nicht mit anderen Mischspritzen bzw. –infusionen (z.B. Ringer-Laktat-Lösung etc.) gemischt und verabreicht werden. Penicillin ist unbeständig gegenüber Säuren, Alkalien, Oxidationsmitteln, Alkoholen, Schwermetallionen und erhöhten Temperaturen. Der Zusatz weiterer Medikamente zur Penicillin-Lösung sollte unterbleiben.

Penicillin ist mit allen Infusionslösungen, deren pH-Wert im deutlich sauren oder alkalischen Bereich liegen (pH <5 bzw >8) nicht kompatibel. Benzylpenicillin-Lösungen sind am stabilsten im pH-Bereich 6–7 (Optimum pH 6,8).

Benzylpenicillin ist in Lösung u.a. inkompatibel mit:

Cytarabin, Dopamin, Chlorpromazin-HCl, Heparin-Na, Hydroxyzin-HCl, Lincomycin-HCl, Oxytetracyclin-HCl, Prochlorperazinmesylat, Tetracyclin-HCl, Thiopental-Na, Vancomycin.

Benzylpenicillin ist nicht kompatibel mit Vitamin-B-Komplex und Ascorbinsäure in gemeinsamer Lösung.

Benzylpenicillin darf auch nicht gemischt werden mit Metaraminoltartrat, Pentobarbital, Hydrogencarbonaten oder Lactaten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein positiver direkter Coombs-Test entwickelt sich bei ca. 3% der Patienten, die 10 Millionen I.E. (entsprechend 6 g) Benzylpenicillin oder mehr pro Tag erhalten. Nach Absetzen des Penicillins kann der direkte Antiglobulin-Test noch während 6–8 Wochen positiv bleiben und die Hämolyse anhalten.

Die Eiweissbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure, Trichloressigsäure), dem Folin-Ciocalteus-Reagens nach Lowry oder der Biuret-Methode kann zu falsch positiven Ergebnissen führen.

Die Eiweissbestimmung im Harn sollte entweder mit dem Bromphenolblau-Test oder nach Dialyse des Harns durchgeführt werden.

Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen kann die Aminosäurebestimmung im Urin mittels der Ninhydrin-Methode führen.

Penicilline binden an Albumin. In elektrophoretischen Methoden zur Albumin-Bestimmung kann dadurch eine Pseudobisalbuminämie vorgetäuscht werden.

Unter der Therapie mit Benzylpenicillin kann der nichtenzymatische Harnzuckernachweis und der Urobilinogennachweis falsch positiv ausfallen.

Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden (mittels der Zimmermann-Reaktion) im Urin, können unter der Therapie mit Benzylpenicillin erhöhte Werte auftreten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56271 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd, Anschrift: 8756 Mitlödi.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Benzilpenicillina (= penicillina G).

Sostanze ausiliarie

1 mega: 1,7 mmol Na⁺ ≡ 38,6 mg Na⁺ (da benzilpenicillina sodica).

10 mega: 17 mmol Na⁺ ≡ 386 mg Na⁺ (da benzilpenicillina sodica).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione e.v./i.m.

Penicillin «Grünenthal» 1 Mega

1 flaconcino perforabile contiene: 1 milione di U.I. di benzilpenicillina, sotto forma di 599 mg di benzilpenicillina sodica.

Penicillin «Grünenthal» 10 Mega

1 flaconcino perforabile contiene: 10 milioni di U.I. di benzilpenicillina, sotto forma di 5,988 g di benzilpenicillina sodica.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infezioni sistemiche e/o locali causate da agenti patogeni sensibili alla benzilpenicillina, in particolare quelle causate da streptococchi, pneumococchi, gonococchi, meningococchi e spirochete, quali ad esempio:

infezioni dell'orecchio, del naso e della gola; infezioni delle vie respiratorie inferiori; infezioni ginecologiche; actinomicosi; difterite; endocardite ed endoplastite; erisipela; gangrena gassosa; meningite e ascesso cerebrale; osteomielite; peritonite; setticemia; tetano; infezioni delle ferite.

In alcuni casi, è indicata l'associazione con un altro antibiotico adatto.

Ove possibile, si deve verificare la sensibilità dei patogeni.

Nelle infezioni causate principalmente da stafilococchi, come l'osteomielite e le infezioni delle ferite, si deve attualmente presumere la presenza di stafilococchi resistenti alla benzilpenicillina. Una terapia con Penicillina «Grünenthal» è indicata solo dopo un test della resistenza.

Penicillin «Grünenthal» non va utilizzato in monoterapia nelle infezioni severe causate da agenti patogeni non noti.

È necessario osservare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

I seguenti rapporti si applicano per le unità internazionali (U.I.) e le quantità:

1 mg di benzilpenicillina sodica corrisponde a 1670 U.I.

1 milione di U.I. di benzilpenicillina corrispondono a 598,9 mg di benzilpenicillina sodica.

In generale, 600 mg di benzilpenicillina sodica sono considerati equivalenti a 1 milione di unità di benzilpenicillina.

La benzilpenicillina ha un ampio spettro di dosaggio e il tipo di applicazione, il livello della dose e l'intervallo di dosaggio dipendono dal tipo e dalla sensibilità dell'agente patogeno, dalla gravità dell'infezione e dalle condizioni del paziente.

Posologia abituale

Adulti e bambini sopra i 12 anni

Per i patogeni normalmente sensibili, si raccomanda una dose giornaliera di 1-5 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 600-3.000 mg di benzilpenicillina sodica), distribuita in 4-6 somministrazioni. Nelle infezioni gravi, quali l'endocardite batterica o la meningite, la dose giornaliera va ridotta a 20-60 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 12.000-36.000 mg di benzilpenicillina sodica) distribuita in 4-6 somministrazioni.

Bambini (1 – 12 anni)

0,2-0,5 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 120-300 mg di benzilpenicillina sodica)/kg di PC al giorno, in 4-6 somministrazioni.

Lattanti (1 – 12 mesi)

0,2-1,0 milione di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 120-600 mg di benzilpenicillina sodica)/kg di PC al giorno, in 3-4 somministrazioni.

Attenzione: un'infusione troppo rapida può causare convulsioni di origine cerebrale.

Neonati (fino a 4 settimane)

0,05–0,1 (–0,5) milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 30-60 [–300] mg di benzilpenicillina sodica)/kg di PC al giorno, in 2 somministrazioni.

Nei prematuri e nei neonati, non si deve superare un intervallo di 12 ore tra le dosi, a causa dell'immaturità del fegato e della ridotta escrezione di benzilpenicillina.

Durata della terapia

La durata del trattamento dipende dalla risposta dei patogeni e dal quadro clinico; il trattamento va continuato per almeno 3 giorni dopo la scomparsa della febbre.

Se dopo 3-4 giorni non si osserva alcun effetto terapeutico, va effettuata un nuovo controllo della sensibilità, per cambiare eventualmente il preparato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, la dose iniziale è la stessa di quella impiegata nei pazienti con reni sani.

Tuttavia, la dose di mantenimento deve essere ridotta o va aumentato l'intervallo tra le dosi. Nei pazienti con ridotta funzione renale, si raccomandano i seguenti dosaggi (riferiti a un peso corporeo di 70 kg):

Modo di somministrazione

Penicillin «Grünenthal» viene iniettato o infuso per via endovenosa o somministrato per via intramuscolare.

Iniezione e infusione endovenosa

Per l'iniezione o l'infusione endovenosa si devono impiegare soluzioni isotoniche.

Le soluzioni isotoniche contengono circa 100.000 U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 60 mg di benzilpenicillina sodica)/ml di acqua per soluzioni iniettabili (che corrisponde per 1 milione di U.I. a un volume di 10 ml, per 10 milioni di U.I. a 100 ml).

Le dosi superiori a 2 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 1200 mg di benzilpenicillina sodica) vanno somministrate lentamente (non più di 0,5 milioni di U.I. o 300 mg/min) per evitare disturbi del sistema nervoso centrale.

Iniezione intramuscolare

Le soluzioni che contengono fino a 100.000 U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 60 mg di benzilpenicillina sodica)/ml di acqua per soluzioni iniettabili sono quelle meglio tollerate. È possibile la somministrazione intramuscolare di soluzioni più concentrate di benzilpenicillina, ad esempio 0,5-1,0 milione di U.I. (corrispondenti a 300-600 mg di benzilpenicillina sodica)/ml di acqua per soluzioni iniettabili, ma non è del tutto indolore, a causa dell'ipertonicità. Ciò vale soprattutto per la benzilpenicillina in soluzione isotonica di cloruro di sodio.

Non si raccomanda la somministrazione intramuscolare di dosi singole superiori a 10 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 6000 mg di benzilpenicillina sodica) disciolti in 10-20 ml di acqua per soluzioni iniettabili.

Preparazione della soluzione per iniezione o infusione: vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

A causa del pericolo di shock anafilattico, Penicillin «Grünenthal» non deve essere utilizzato nei pazienti con documentata ipersensibilità alla penicillina.

In caso di ipersensibilità ad altri antibiotici beta-lattamici (es. cefalosporine, carbapenemi), a eccezione dei monobattamici (aztreonam), può essere presente un'allergia crociata.

Avvertenze e misure precauzionali

Vedere anche «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali».

La penicillina G non è il farmaco di scelta per il trattamento dell'otite media e dell'esacerbazione acuta della bronchite cronica, poiché queste sono spesso causate da patogeni che sono spesso (Staphylococcus aureus) o sempre (Moraxella catarrhalis, clamidie, micoplasmi, legionelle) resistenti alla benzilpenicillina o contro i quali la benzilpenicillina è solo parzialmente efficace (Haemophilus influenzae). Per questo motivo, prima di iniziare la terapia con la penicillina G devono essere identificati i patogeni causa di queste malattie e, se necessario, va documentata la loro sensibilità. Nei pazienti con polmonite acquisita in comunità con fattori di rischio aggiuntivi (es. alterazioni strutturali polmonari, pretrattamento antibiotico), non si raccomanda la terapia empirica con benzilpenicillina, a causa dello spettro dei patogeni previsto.

Reazioni di ipersensibilità acuta

Reazioni da shock anafilattico compaiono in 1-5 pazienti su 10.000 trattati con penicillina (vedere «Effetti indesiderati», «Reazioni di ipersensibilità»).

In caso di shock anafilattico, è necessario adottare immediatamente le misure di emergenza adeguate. È necessario un attento monitoraggio del paziente, perché i sintomi possono ripresentarsi. Una reazione orticarioide immediata va sempre considerata un segno pericoloso e deve indurre a interrompere la terapia.

Sono state riportate severe reazioni avverse cutanee (SCAR), quali la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l'esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), nei pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui la penicillina (vedere anche «Effetti indesiderati»). Se compaiono tali reazioni, la penicillina va immediatamente sospesa e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Reazione di Jarisch-Herxheimer

Nel trattamento delle infezioni da spirochete (sifilide, borreliosi), può comparire una reazione di Jarisch-Herxheimer (di regola a 2-12 ore dalla prima dose), caratterizzata da febbre, brividi, sintomi generali e focali (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti sul sangue e sul sistema linfatico

Dopo una terapia prolungata con benzilpenicillina a dosi elevate, può comparire una neutropenia dose-dipendente. A dosi totali superiori a 200 milioni di U.I. (corrispondenti a 120 g) di benzilpenicillina, l'incidenza è del 5-15%; al di sotto di questa dose l'incidenza è molto bassa. Dopo la sospensione della terapia, nel 90% dei casi compare un rapido recupero entro 2-8 giorni. Se la terapia viene continuata, può comparire un'agranulocitosi completa.

Anche i disturbi della coagulazione dovuti all'inibizione dell'aggregazione piastrinica in terapia con benzilpenicillina sono dose-dipendenti. Un rilevante allungamento del tempo di sanguinamento compare nei pazienti con reni sani al di sopra di una dose giornaliera di 20 milioni di U.I. (corrispondenti a 12 g) di benzilpenicillina. Il disturbo compare entro 24 ore dall'inizio della terapia e persiste fino a 4 giorni dopo la sospensione della benzilpenicillina. A concentrazioni più elevate, possono comparire anche disturbi della coagulazione plasmatica, dovuti alla compromissione della polimerizzazione della fibrina, all'aumento dell'attività dell'antitrombina III e all'inibizione dell'attivazione del fattore Xa.

Una piccola percentuale dei pazienti che ricevono una terapia a lungo termine e a dosi elevate sviluppa un'anemia emolitica immunomediata. Come dose media totale, sono state calcolate 411 milioni di U.I. (corrispondenti a 246,6 g) di benzilpenicillina, somministrate in un periodo medio di trattamento di 20 giorni. Non sono di regola presenti altre manifestazioni allergiche. L'emolisi può continuare per 6-8 settimane dopo la sospensione della penicillina.

Effetti sul sistema nervoso

Nell'ambito di una terapia con benzilpenicillina a dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta o tendenza alle convulsioni (epilessia), possono comparire reazioni neurotossiche sotto forma di sonnolenza, allucinazioni, iperreflessia e mioclonie (vedere «Effetti indesiderati»). Queste ultime possono evolvere in crisi epilettiche focali, poi generalizzate, e in stati comatosi. In pochi casi, è stato riportato un decorso letale. In caso di convulsioni di origine cerebrale, è indicato il trattamento con diazepam (5-10 mg e.v.). Nei casi severi, si deve effettuare un'emoperfusione con carbone attivo.

Si sono osservate delle reazioni neurotossiche a dosi giornaliere di benzilpenicillina di 40-60 milioni di U.I. (corrispondenti a 24-36 g) nei pazienti con reni sani, di 20 milioni di U.I. (corrispondenti a 12 g) nei pazienti con riduzione lieve o moderata della funzionalità renale, e di 10 milioni di U.I. (corrispondenti a 6 g) nei pazienti con insufficienza renale severa.

Esistono anche disposizioni speciali pei neonati e gli anziani, per i pazienti con setticemia causata da patogeni gram-negativi, con endocardite o con interventi cardiochirurgici con macchine cuore-polmoni.

In caso di reazioni neurotossiche, che di regola compaiono a 12-72 ore dall'inizio della terapia, Penicillin «Grünenthal» va immediatamente sospeso o, se necessario, la dose deve essere ridotta.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Se durante o dopo la terapia compare una diarrea acquosa severa, che può essere accompagnata da febbre o dolori addominali, è necessario prendere in considerazione un'enterocolite pseudomembranosa da antibiotici (vedere «Effetti indesiderati»), che può mettere in pericolo la vita. In questi rari casi, Penicillin «Grünenthal» va immediatamente sospeso e deve essere avviata una terapia adeguata. Gli inibitori della peristalsi sono controindicati.

Effetti sui reni

Occasionalmente, dopo una terapia a dosi elevate e a lungo termine con benzilpenicillina è stata riportata la comparsa di nefrite interstiziale. La dose giornaliera di benzilpenicillina variava tra 12 e 60 milioni di U.I., rispettivamente tra 7,2 e 36 g (in media 28 milioni di U.I. o 16,8 g), la durata della terapia era di 7-42 giorni (in media 17 giorni). Oltre alla proteinuria e all'ematuria, sono presenti per lo più febbre, eosinofilia ed esantemi. Ma può anche svilupparsi una severa insufficienza renale con anuria. Sono state descritte anche lesioni vasculitiche e glomerulonefritiche e insufficienza renale acuta con anuria completa dopo una singola iniezione di penicillina.

Disturbi elettrolitici

Dopo la somministrazione di 100 milioni di U.I. (corrispondenti a 60 g) di benzilpenicillina sodica al giorno, si sono osservate intossicazioni da sodio (ipokaliemia, alcalosi metabolica)

Misure precauzionali in gruppi a rischio

Nei pazienti con malattie cardiache, severi disturbi elettrolitici di altra genesi e nei pazienti con insufficienza renale pronunciata (es. in dialisi), occorre prestare attenzione all'apporto supplementare di sodio da parte di Penicillin «Grünenthal». Soprattutto in caso di terapia a lungo termine a dosi elevate e nei pazienti con le malattie sopra menzionate, vanno controllati a intervalli regolari l'emocromo, la funzionalità renale e gli elettroliti sierici.

Nei diabetici bisogna tener conto di un assorbimento ritardato dal deposito intramuscolare.

Tra penicilline e prodotti metabolici di dermatofiti, può esserci una comunanza antigenica, per cui nei pazienti con dermatomicosi possono comparire delle reazioni allergiche, già alla prima somministrazione di Penicillin «Grünenthal».

Per l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale ridotta, vedere «Posologia/Impiego».

Avvertenze per l'uso topico

La benzilpenicillina, come tutte le altre penicilline, non va utilizzata per via topica, ad esempio sotto forma di unguenti, polveri o gocce, perché la potenza allergizzante è particolarmente elevata se utilizzata per via topica.

Avvertenza per l'uso prolungato e ripetuto

L'uso prolungato e ripetuto di Penicillin «Grünenthal» può portare a superinfezioni con batteri resistenti e funghi.

Questo medicamento contiene 38,6 mg di sodio per milione di U.I.:

Il flaconcino perforabile da 1 mega contiene 38,6 mg di sodio, corrispondenti all'1,93% dell'assunzione alimentare giornaliera massima raccomandata negli adulti dall'OMS (2 g di sodio).

Il flaconcino perforabile da 10 mega contiene 386 mg di sodio, corrispondenti al 19,3% dell'assunzione alimentare giornaliera massima raccomandata negli adulti dall'OMS. La dose giornaliera massima di questo medicamento (60 mln. di U.I.) corrisponde al 115,8% dell'assunzione giornaliera massima di sodio raccomandata negli adulti dall'OMS.

Penicillin Grünenthal è considerata ricca di sodio a partire da un dosaggio di oltre 10 U.I./giorno. Di questo va tenuto conto soprattutto nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

La terapia combinata con antibiotici adeguati può produrre un effetto sinergico. Tuttavia, Penicillin «Grünenthal» non va associato a chemioterapici batteriostatici, quali tetracicline, cloramfenicolo, macrolidi, sulfamidici.

La somministrazione concomitante di probenecid porta a un aumento delle concentrazioni sieriche e a un prolungamento dell'emivita di eliminazione, inibendo la secrezione tubulare di benzilpenicillina. Inoltre, il probenecid inibisce anche il trasporto della penicillina dal liquido cerebrospinale, per cui quando il probenecid viene somministrato contemporaneamente, la già scarsa penetrazione della benzilpenicillina nel tessuto cerebrale viene ulteriormente ridotta.

Anche l'emivita di eliminazione della benzilpenicillina viene allungata in maniera diversa da salicilati, fenilbutazone, indometacina e sulfinpirazone.

Il trattamento concomitante con le penicilline può causare un aumento dei livelli sierici del metotrexate e potenziare il suo effetto tossico. È quindi necessario monitorare i livelli sierici del metotrexate.

Il trattamento con Penicillin «Grünenthal» può compromettere l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Si raccomanda, quindi, di utilizzare anche altri metodi contraccettivi.

In caso di diarrea, l'assorbimento di altri medicamenti somministrati per via orale può essere compromesso e quindi anche il loro effetto.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Il medicamento può essere usato in gravidanza.

La sperimentazione sugli animali e le attuali esperienze sull'uso della benzilpenicillina nelle donne in gravidanza non hanno messo in evidenza segni di effetti negativi sulla fertilità degli animali.

Allattamento

La benzilpenicillina passa in misura ridotta nel latte materno. La concentrazione nel latte materno può raggiungere il 2-15% dei livelli sierici materni. Anche se finora non si sono riportati effetti collaterali nei neonati allattati al seno, si deve prendere in considerazione la possibilità di una sensibilizzazione o di una compromissione della flora intestinale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Tali effetti sono improbabili. Tuttavia, a dosi elevate si sono osservate reazioni neurotossiche (es. stordimento), che possono influenzare queste capacità (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali sono elencati secondo i sistemi dell'organismo e la loro frequenza, in base alla seguente classificazione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Infezioni ed infestazioni

Non nota: superinfezioni con batteri resistenti e funghi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto rari: leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica. Disturbi della coagulazione.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni/comuni: reazioni allergiche, quali vasculite allergica, edema angioneurotico, broncospasmo, edema laringeo, infiltrati polmonari eosinofili, malattia da siero, esantema polimorfo (morbilliforme o scarlattiniforme) con o senza eosinofilia, orticaria, manifestazioni cutanee edematose, eritema nodoso, porpora allergica.

Rari: shock anafilattico (molto raramente pericoloso per la vita).

Molto rari: Severe reazioni avverse cutanee (SCAR, es. sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell) vedere anche «Effetti indesiderati».

Non nota: reazione di Jarisch-Herxheimer.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: in terapia a dosi elevate, ipokaliemia e acidosi metabolica a causa di intossicazione da sodio.

Disturbi psichiatrici

Non nota: in terapia a dosi elevate: allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: In terapia a dosi elevate: effetti neurotossici, quali stordimento, iperreflessia e mioclonie.

Non nota: in terapia a dosi elevate: coma, crisi convulsive.

Patologie vascolari

Non nota: occlusione vascolare arteriosa.

Patologie gastrointestinali

Non comuni: glossite, stomatite, lingua nera villosa, nausea, vomito e diarrea

Rari: enterocolite pseudomembranosa.

Patologie epatobiliari

Molto rari: epatite acuta e/o colestasi. Queste reazioni sono comparse in seguito o accompagnate da shock, esantema, dermatite esfoliativa, febbre e/o eosinofilia o da una malattia da siero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: dermatite esfoliativa.

Patologie renali e urinarie

Non comuni: nefrite interstiziale.

Non nota: insufficienza renale acuta con anuria (vedere «Avvertenze e misure internazionali»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: Febbre da medicamenti, dolore nella somministrazione i.m. in corrispondenza del sito di iniezione, nella somministrazione e.v. irritazione della parete venosa, tromboflebite.

Esami diagnostici

Comuni: test diretto Coombs positivo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

Non sono necessarie misure speciali in caso di sovradosaggio, ad eccezione della sospensione di Penicillin «Grünenthal». La benzilpenicillina è emodializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01CE01

Meccanismo d'azione

La benzilpenicillina è un antibiotico betalattamico semi-sintetico, non resistente alle betalattamasi. Il meccanismo d'azione della benzilpenicillina si basa sull'inibizione della sintesi della parete cellulare batterica (nella fase di crescita), bloccando le proteine leganti la penicillina (PBP) come la transpeptidasi. Ne risulta un effetto battericida. L'efficacia dipende principalmente dal periodo di tempo durante il quale i livelli del principio attivo sono superiori al MIC dell'agente patogeno.

Farmacodinamica

Meccanismi di resistenza

La resistenza alla benzilpenicillina può essere basata sui seguenti meccanismi:

Inattivazione da parte di betalattamasi: la benzilpenicillina non è resistente alle betalattamasi e quindi non è efficace contro i batteri produttori di betalattamasi (es. stafilococchi o gonococchi). Ridotta affinità delle PBP alla benzilpenicillina: la resistenza acquisita degli pneumococchi e di alcuni altri streptococchi alla benzilpenicillina si basa su alterazioni delle PBP presenti in seguito a una mutazione. Della resistenza degli stafilococchi resistenti alla meticillina (oxacillina) è responsabile, invece, la formazione di un'ulteriore PBP con ridotta affinità alla benzilpenicillina.

• L'insufficiente penetrazione della benzilpenicillina attraverso la parete cellulare esterna può portare ad un'inibizione insufficiente delle PBP nei batteri gram-negativi.
• La benzilpenicillina può essere attivamente trasportata fuori dalla cellula mediante pompe di efflusso.

Una resistenza crociata parziale o completa della benzilpenicillina è presente con altre penicilline e cefalosporine.

Valori limite

La benzilpenicillina viene testata utilizzando le consuete serie di diluizioni. La valutazione dei risultati si basa sui valori limite per la benzilpenicillina.

La valutazione dei risultati si basa sui valori limite per la benzilpenicillina. Sono state stabilite le seguenti concentrazioni minime inibenti per i patogeni sensibili e resistenti, secondo EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

* Principalmente sulla base della farmacocinetica sierica

¹⁾ I valori limite si basano su una dose di 600 mg × 4 (2,4 g/giorno) e di 2,4 g × 6 (14,4 g/giorno).

Efficacia clinica

° Al momento della pubblicazione della tabella, non erano disponibili dati aggiornati. Nella letteratura primaria, nei lavori standard e nelle raccomandazioni terapeutiche, viene assunta una sensibilità.

$ La sensibilità naturale della maggior parte degli isolati si trova nell'intervallo intermedio.

+ In almeno una regione, il tasso di resistenza è superiore al 50%.

^ Termine collettivo di un gruppo eterogeneo di specie streptococciche. Il tasso di resistenza può variare a seconda delle specie di streptococco presenti.

La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare localmente e nel tempo. Pertanto, sono necessarie informazioni locali sulla situazione delle resistenze, soprattutto per un adeguato trattamento delle infezioni severe. Se l'efficacia della benzilpenicillina è messa in discussione sulla base della situazione locale delle resistenze, è necessario richiedere una consulenza terapeutica da parte di esperti. Soprattutto nei casi di infezioni severe o di fallimento della terapia, si deve perseguire una diagnosi microbiologica con rilevamento dell'agente patogeno e della sua sensibilità alla benzilpenicillina.

Farmacocinetica

Assorbimento

La benzilpenicillina non è stabile agli acidi e può quindi essere utilizzata solo per via parenterale.

I sali alcalini della benzilpenicillina vengono riassorbiti rapidamente e quasi completamente dopo iniezione i.m.

Dopo iniezione intramuscolare di 0,2; 0,5; 1 e 5 milioni di U.I. (corrispondenti a 120; 300; 600 e 3000 mg) di benzilpenicillina sodica, vengono misurate dopo 1 ora concentrazioni plasmatiche rispettivamente di 1,7; 4,8; 12 e 42 mg/l.

Dopo iniezione endovenosa di 1 e 5 milioni di U.I. (corrispondenti a 600 e 3000 mg) di benzilpenicillina sodica, le concentrazioni plasmatiche massime erano rispettivamente di 45 e 234 mg/l.

Dopo un'infusione breve di 1 ora di 1; 5 e 10 milioni di U.I. (corrispondenti a 600; 3000 e 6000 mg) di benzilpenicillina sodica, vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche massime rispettivamente di circa 15; 78 e 240 mg/l.

Distribuzione

La benzilpenicillina penetra bene nei tessuti, nella maggior parte degli organi e dei liquidi corporei vengono raggiunte concentrazioni terapeuticamente efficaci. La diffusione nei muscoli, nelle ossa, nel tessuto nervoso e nel cervello è scarsa. Il passaggio nel liquor è ridotto, ma significativamente aumentata nelle meningi infiammate, per cui negli spazi liquorali si raggiungono livelli anche del 50% dei livelli sierici.

La benzilpenicillina attraversa la placenta. Nella circolazione fetale si rinviene il 10-30% delle concentrazioni plasmatiche materne. Elevate concentrazioni vengono raggiunte anche nel liquido amniotico. Al contrario, il passaggio nel latte materno è basso (2-15% dei livelli plasmatici materni).

Il volume di distribuzione è di circa 0,3-0,4 l/kg, nei bambini circa 0,75 l/kg. La benzilpenicillina si lega per circa il 45-65% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dati non disponibili.

Eliminazione

La benzilpenicillina viene eliminata quasi esclusivamente per via renale, il 90% tramite secrezione tubulare e il 10% per filtrazione glomerulare. Una piccola parte viene eliminata per via biliare.

Nella somministrazione e.v., il 50-70% della dose viene eliminato per via renale in forma antibatterica attiva, un ulteriore 20% sotto forma di prodotti metabolici inattivi, di cui l'acido penicilloico costituisce la parte principale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'emivita plasmatica media è di 30-40 minuti in pazienti con reni sani, ma si allunga fino a 1,5 ore negli anziani, fino a 2 ore nei bambini e fino a 3 ore nei neonati.

Anche nei pazienti con funzionalità renale compromessa l'emivita è più lunga e può essere di 10 ore nei pazienti con anuria.

Dati preclinici

Mutagenicità

Gli effetti mutageni della benzilpenicillina non sono stati sufficientemente studiati. Diversi test batterici non hanno messo in evidenza alcuna induzione di mutazioni geniche. I test in vitro e in vivo per la rilevazione di aberrazioni cromosomiche sono metodologicamente inadeguati, ma non danno adito a sospetti rilevanti.

Carcinogenicità

Non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali per un potenziale tumorale.

Tossicità per la riproduzione

La benzilpenicillina attraversa la placenta. 1-2 ore dopo l'applicazione, nel siero fetale vengono raggiunte concentrazioni corrispondenti ai livelli sierici materni. Le esperienze attualmente disponibili sulle donne in gravidanza e gli studi sul ratto, sul coniglio e sulla scimmia non hanno messo in evidenza alcun potenziale teratogeno.

Altre indicazioni

Indicazioni per la manipolazione

La penicillina non è compatibile con molti medicamenti e solventi. Pertanto si devono utilizzare solo i solventi elencati di seguito e si deve evitare l'aggiunta di altri medicamenti (vedere anche «Incompatibilità»).

Per preparare la soluzione per l'iniezione o per l'infusione, la polvere deve essere disciolta in acqua per soluzioni iniettabili. Per sciogliere 10 milioni di U.I. in un volume finale di 20 ml, sono necessari 16 ml di aqua ad injectabilia a 20 °C. Da questa soluzione concentrata, si possono prelevare e diluire quantità più piccole in proporzione. Per evitare che particelle di gomma si stacchino dal tappo, si devono utilizzare solo aghi con un diametro non superiore a 0,8 mm (tipo G21).

Come solvente, si può utilizzare una soluzione di glucosio al 5%.

Le soluzioni per iniezione o per infusione di Penicillin «Grünenthal» devono essere sempre preparate fresche e controllate per verificarne la limpidità prima della somministrazione. Non vanno utilizzate le soluzioni che presentano torbidità o precipitati.

Incompatibilità

Per prevenire reazioni chimiche indesiderate o effetti collaterali, la soluzione di penicillina ricostituita non va miscelata e somministrata con altre siringhe o infusioni (es. soluzione Ringer-lattato ecc.). La penicillina non è resistente ad acidi, alcali, agenti ossidanti, alcoli, ioni di metalli pesanti e temperature elevate. L'aggiunta di altri medicamenti alla soluzione di penicillina va evitata.

La penicillina non è compatibile con tutte le soluzioni per infusione il cui pH si trova nell'intervallo chiaramente acido o alcalino (pH <5 o >8). Le soluzioni di benzilpenicillina sono più stabili nell'intervallo di pH 6-7 (pH ottimale 6,8).

La benzilpenicillina in soluzione è tra l'altro incompatibile con:

citarabina, dopamina, clorpromazina HCl, eparina-Na, idrossizina-HCl, lincomicina-HCl, ossitetraciclina HCl, proclorperazina mesilato, tetraciclina HCl, tiopentale-Na, vancomicina.

La benzilpenicillina non è compatibile con il complesso della vitamina B e con l'acido ascorbico in soluzione comune.

La benzilpenicillina non va miscelata con metaraminolo tartrato, pentobarbital, bicarbonati o lattati.

Influenza sui metodi diagnostici

Un test di Coombs diretto positivo si sviluppa in circa il 3% dei pazienti che ricevono 10 milioni di U.I. (corrispondenti a 6 g) o più di benzilpenicillina al giorno. Dopo sospensione della penicillina, il test dell'antiglobulina diretto può rimanere positivo per 6-8 settimane e l'emolisi può continuare.

La determinazione delle proteine nelle urine con tecniche di precipitazione (acido sulfosalicilico, acido tricloroacetico), con il reagente di Folin-Ciocalteu secondo Lowry o con il metodo del Biuret può causare risultati falsi positivi.

La determinazione delle proteine nelle urine va effettuata con il test del blu di bromofenolo o dopo dialisi delle urine.

Anche la determinazione degli aminoacidi nelle urine con il metodo della ninidrina può causare risultati falsi positivi.

Le penicilline si legano all'albumina. Nei metodi elettroforetici per la determinazione dell'albumina, si può simulare una pseudobisalbuminemia.

In terapia con benzilpenicillina, il rilevamento non enzimatico dello zucchero nelle urine e il rilevamento dell'urobilinogeno possono causare dei falsi positivi.

Nella determinazione dei 17 chetosteroidi nelle urine (mediante la reazione di Zimmermann) può comparire valori elevati in terapia con benzilpenicillina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La preparazione non contiene conservanti. La stabilità in uso chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C. Per ragioni microbiologiche, la preparazione pronta all'uso va utilizzata subito dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56271 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd, indirizzo: 8756 Mitlödi.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs: benzylpénicilline (= pénicilline G).

Excipients

1 Mega: 1,7 mmol Na⁺ correspond à 38,6 mg Na⁺ (de benzylpénicilline sodique).

10 Mega: 17 mmol Na⁺ correspond à 386 mg Na⁺ (de benzylpénicilline sodique).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une solution pour injection/perfusion i.v./i.m..

Pénicilline «Grünenthal» 1 Mega

1 flacon pour injection contient: benzylpénicilline 1 mio U.I. ut benzylpénicilline sodique 599 mg.

Pénicilline «Grünenthal» 10 Mega

1 flacon pour perfusion contient benzylpénicilline 10 mio U.I. sous forme de benzylpénicilline sodique 5,988 g.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections systémiques et/ou localisées à germes sensibles à la benzylpénicilline, dont surtout à streptocoques, pneumocoques, gonocoques, méningocoques et spirochètes, comme p.ex.:

infections de la sphère nez-gorge-oreilles; infections des voies respiratoires basses; infections de la sphère gynécologique; actinomycose; diphtérie; endocardite et endoplastite; érysipèle; gangrène gazeuse; méningite et abcès cérébral; ostéomyélite; péritonite; septicémies; tétanos; infections de plaies.

L'association à un autre antibiotique approprié est parfois indiquée.

Il faut dans toute la mesure du possible tester la sensibilité des germes.

Dans les infections essentiellement à staphylocoques, telles qu'ostéomyélite et infections de plaies, il faut partir de l'hypothèse que les staphylocoques sont résistants à la benzylpénicilline. Un traitement par Pénicilline «Grünenthal» n'est indiqué qu'après exclusion d'une résistance.

Pénicilline «Grünenthal» ne doit pas être utilisée en monothérapie dans des infections graves à pathogènes inconnus.

Il s'agit de tenir compte des recommandations officielles sur le bon emploi des antibiotiques, et surtout des recommandations visant à prévenir l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Pour les unités internationales (U.I.) et les spécification de masse, les rapports suivants s'appliquent:

1 mg de benzylpénicilline sodique correspond à 1670 U.I..

1 million d'U.I. de benzylpénicilline correspond à 598,9 mg de benzylpénicilline sodique.

En général, 600 mg de benzylpénicilline sodique sont considérés comme équivalents de 1 million d'unités de benzylpénicilline.

La benzylpénicilline a un large spectre posologique, le mode d'administration, la dose et l'intervalle entre les doses sont fonction du type et de la sensibilité du pathogène, de la gravité de l'infection et de l'état général du patient.

Posologie usuelle

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Contre des pathogènes normalement sensibles, la dose singulière recommandée est de 1-5 million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 600–3'000 mg de benzylpénicilline sodique) réparties en 4–6 doses unitaires. En cas d'infections graves, comme endocardite ou méningite bactérienne, les doses journalières doivent être augmentées à 20–60 millions d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 12'000–36'000 mg de benzylpénicilline sodique), réparties en 4–6 doses unitaires.

Enfants (1–12 ans)

0,2–0,5 million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 120–300 mg de benzylpénicilline sodique)/kg PC et par jour en 4–6 doses unitaires.

Nourrissons (1–12 mois)

0,2–1,0 million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 120–600 mg de benzylpénicilline sodique)/kg PC et par jour en 3–4 doses unitaires.

Attention: en cas de perfusion trop rapide, des crises épileptiques peuvent survenir.

Nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines)

0,05–0,1 (–0,5) million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 30–60 [–300] mg de benzylpénicilline sodique)/kg PC et par jour en 2 doses unitaires.

Ne pas aller en dessous d'un intervalle de 12 heures entre 2 doses chez le prématuré et le nouveau-né en raison de l'immaturité hépatique et de l'excrétion plus faible de la benzylpénicilline.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la réponse du pathogène et du tableau clinique, mais il doit se poursuivre 3 jours au moins après la défervescence.

Si aucun effet thérapeutique ne s'est manifesté après 3–4 jours, il faut réexaminer la sensibilité et changer de médicament le cas échéant.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez un patient en insuffisance rénale, la dose initiale est la même que chez un patient dont les reins fonctionnent normalement.

Mais la dose d'entretien doit être diminuée, ou l'intervalle entre les doses allongé. Les doses suivantes sont recommandées chez un patient en insuffisance rénale (rapportées à un poids corporel de 70 kg):

Mode d'administration

Pénicilline «Grünenthal» s'administre par injection ou perfusion intraveineuse ou en injection intramusculaire.

Injection et perfusion intraveineuses

Les solutions pour injection ou perfusion intraveineuse doivent être isotoniques dans toute la mesure du possible.

Les solutions isotoniques contiennent env. 100'000 U.I. de benzylpénicilline (équivalant à 60 mg de benzylpénicilline sodique)/ml d'eau pour injection (correspondant à 1 million d'U.I. d'un volume de 10 ml, pour 10 millions d'U.I. d'un volume de 100 ml).

Les doses de plus de 2 millions d'U.I. de benzylpénicilline (équivalant à 1200 mg de benzylpénicilline sodique) doivent être injectées lentement (maximum 0,5 millions d'U.I. ou 300 mg/min) de manière à prévenir les troubles nerveux centraux.

Injection intramusculaire

Les solutions contenant jusqu'à 100'000 U.I. de benzylpénicilline (équivalant à 60 mg de benzylpénicilline sodique)/ml d'eau pour injection sont les mieux tolérées. L'administration intramusculaire de solutions plus concentrées de benzylpénicilline, p.ex. 0,5–1,0 million d'U (équivalant à 300–600 mg de benzylpénicilline sodique)/ml d'eau pour injection est possible, mais du fait qu'elles sont hypertoniques, l'injection ne sera pas totalement indolore. Cela est particulièrement le cas pour les solutions de benzylpénicilline diluée dans du chlorure de sodium isotonique.

Il n'est pas recommandé d'injecter par voie intramusculaire des doses unitaires de plus de 10 millions d'U de benzylpénicilline (équivalant à 6000 mg de benzylpénicilline sodique) dissoutes dans 10–20 ml d'eau pour injection.

Préparation de la solution d'injection ou de perfusion: cf. «Autres informations, mode d'emploi».

Contre-indications

Pénicilline «Grünenthal» ne doit pas être utilisée chez un patient connu pour avoir une hypersensibilité à l'égard des pénicillines, en raison du risque de choc anaphylactique.

Il peut y avoir une allergie croisée en cas d'hypersensibilité à l'égard d'autres antibiotiques bêtalactames (p.ex. céphalosporines, carbapénèmes), mais pas des monobactames (aztréonam).

Mises en garde et précautions

Voir également «Pharmacocinétique» cinétique pour certains groupes de patients.

La pénicilline G n'est pas le médicament de choix pour le traitement de l'otite moyenne et l'exacerbation aiguë de la bronchite chronique, car elles sont aussi fréquemment causées par des pathogènes résistants souvent (Staphylococcus aureus) ou toujours (Moraxella catarrhalis, chlamydia, mycoplasme, légionelle) à la benzylpénicilline ou contre lequel la benzylpénicilline n'est que partiellement efficace (Haemophilus influenzae). Pour cette raison, l'agent causal doit être identifié et la sensibilité de la maladie doit être identifiée si nécessaire avant le début du traitement par la pénicilline G pour ces pathologies. Chez les patients atteints de pneumonie communautaire avec des facteurs de risque supplémentaires (p.ex. altération structurale des poumons, prétraitement aux antibiotiques), un traitement empirique à la benzylpénicilline ne doit pas être recommandé en raison du spectre prévu de pathogènes.

Réactions d'hypersensibilité aiguë

Des réactions de choc anaphylactique surviennent chez 1 à 5 des 10'000 patients traités par la pénicilline (voir «Effets indésirables», «Réactions d'hypersensibilité»).

En cas de choc anaphylactique, les procédures d'urgence appropriées doivent être déclenchées immédiatement. Une surveillance étroite du patient est indispensable car les symptômes peuvent récidiver. Une réaction urticarienne immédiate doit toujours être considérée comme un symptôme d'alarme et impose un arrêt strict du traitement.

Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la tuberculose exanthématique généralisée aiguë (AGEP) chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactamines, y compris la benzylpénicilline, ont été signalées (voir aussi «Effets indésirables»). Si de telles réactions se produisent, Pénicilline «Grünenthal doit être arrêtée immédiatement et une thérapie alternative doit être envisagée.

Réaction de Jarish-Herxheimer

Dans le traitement des infections à spirochètes (luès, borréliose), une réaction de Jarish-Herxheimer peut survenir (en général 2–12 heures après la première dose), caractérisée par fièvre, frisson, symptômes généralisés et focalisés (voir «Effets indésirables»).

Effets sur le système sanguine et lymphatique

Après un traitement encore plus long par benzylpénicilline à hautes doses, il peut se produire une neutropénie dose-dépendante. Avec des doses totales de plus de 200 millions d'U.I. (équivalant à 120 g) de benzylpénicilline, son incidence est de 5–15%, mais très faible en dessous de cette dose. Après interruption du traitement, la guérison est la règle dans 90% des cas rapidement, en l'espace de 2–8 jours. Mais si le traitement est poursuivi, cela peut aller jusqu'à l'agranulocytose totale.

Les troubles de la coagulation sur inhibition de l'agrégation des thrombocytes sous traitement de benzylpénicilline sont également dose-dépendants. Chez des patients dont les reins fonctionnent normalement, une prolongation significative du temps de saignement s'observe en dessus d'une dose journalière de 20 millions d'U.I. (équivalant à 12 g) de benzylpénicilline. Ce problème se déclenche dans les 24 heures suivant la mise en route du traitement et persiste jusqu'à 4 jours après l'interruption de la benzylpénicilline. A des concentrations plus élevées, peuvent en outre se produire des troubles de la coagulation plasmatique, par anomalie de la polymérisation de la fibrine, par une activité antithrombine-III plus marquée et une inhibition de l'activation du facteur Xa.

Seul un faible pourcentage de patients recevant un traitement prolongé à dose élevée évoluera vers une anémie hémolytique immune. La dose moyenne totale a été calculée à 411 millions d'U (équivalant à 246,6 g) de benzylpénicilline, administrée au cours d'un traitement d'une durée de 20 jours en moyenne. Les autres manifestations allergiques sont habituellement absentes. Après l'arrêt de la pénicilline, l'hémolyse peut persister encore 6–8 semaines.

Effets sur le système nerveux

Dans le cadre d'une thérapie à haute dose de benzylpénicilline, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une susceptibilité épileptique (épilepsie), des réactions sous forme de somnolence, d'hallucinations, d'hyperréflexie et de myoclonies sont possibles (voir «Effets indésirables»). Ces dernières peuvent évoluer vers une épilepsie focale, plus tard généralisée, et des états comateux. De rares cas d'évolution fatale ont été signalés. Si une crise épileptique survient, un traitement par diazépam (5–10 mg i.v) est indiqué. Dans les cas graves, procéder à une hémoperfusion avec charbon.

Ces réactions neurotoxiques ont été observées à des doses journalières de benzylpénicilline de 40–60 millions d'U (équivalant à 24–36 g) chez des patients dont les reins fonctionnaient normalement, de 20 millions d'U (équivalant à 12 g) chez des patients en insuffisance rénale légère à modérée et de 10 millions d'U (équivalant à 6 g) chez des patients en insuffisance rénale sévère.

Des dispositions particulières doivent être prises chez les nourrissons et les vieillards, les patients ayant une septicémie à germes Gram négatifs, une endocardite ou ayant subi une intervention cardiaque avec machine coeur-poumon.

En présence de réactions neurotoxiques, qui surviennent généralement 12–72 heures après la mise en route du traitement, interrompre immédiatement Pénicilline «Grünenthal» ou réduire la dose le cas échéant.

Effets sur le tractus gastro-intestinal

Si de graves diarrhées aqueuses surviennent pendant ou après le traitement, pouvant s'accompagner de fièvre ou de douleurs abdominales, penser à une entérocolite pseudomembraneuse (c.f. «Effets indésirables», pouvant mettre en danger la vie du patient. Dans de telles situations rares, interrompre Pénicilline «Grünenthal» et mettre en route un traitement approprié. Les antipéristaltiques sont contre-indiqués.

Effets sur le rein

Occasionnellement et après traitement par benzylpénicilline prolongé et à hautes doses, une néphrite interstitielle a été rapportée. La dose journalière de benzylpénicilline oscillait entre 12 et 60 millions d'U.I., ou entre 7,2 et 36 g (en moyenne 28 millions d'U.I. ou 16,8 g), et la durée de traitement entre 7 et 42 jours (17 jours en moyenne). En plus de la protéinurie et de l'hématurie, il y avait généralement fièvre, éosinophilie et exanthèmes. Mais une insuffisance rénale grave avec anurie peut également s'installer. Ont également été décrites des lésions angéitiques et glomérulonéphritiques, de même qu'une insuffisance rénale aiguë avec anurie totale après une seule injection de pénicilline.

Troubles électrolytiques

Des intoxications au sodium (hypokaliémie, alcalose métabolique) ont été décrites après administration de 100 millions d'U.I. (équivalant à 60 g) de benzylpénicilline sodique/jour.

Précautions dans les groupes à risque

Chez un patient souffrant d'une cardiopathie ou de graves troubles électrolytiques d'autre étiologie et chez un patient atteint d'insuffisance rénale sévère (p.ex. sous traitement de dialyse), ne pas négliger l'apport supplémentaire de sodium fourni par Pénicilline «Grünenthal». La formule sanguine, la fonction rénale et les électrolytes sériques devront être contrôlés à intervalles réguliers, notamment en cas de traitement prolongé à fortes doses et chez les patients présentant les affections susmentionnées.

Chez les diabétiques, il faut prévoir une résorption plus lente à partir du dépôt intramusculaire.

Il peut y avoir des antigènes communs entre pénicillines et produits métaboliques de certains dermatophytes, ce qui fait que chez des patients souffrant de dermatomycoses, des réactions allergiques peuvent survenir après la première administration de Pénicilline «Grünenthal» déjà.

Adaptation des doses chez les patients en insuffisance rénale, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Remarques concernant l'utilisation topique

La benzylpénicilline, comme toutes les autres pénicillines, ne doit pas être utilisée en traitement topique, p.ex. sous forme d'onguents, poudres ou gouttes, car le potentiel allergisant est particulièrement grand en application topique.

Remarque sur l'utilisation à long terme et répétée

L'administration prolongée et répétée de Pénicilline «Grünenthal» peut donner lieu à des surinfections par bactéries résistantes et levures.

Ce médicament contient 38.6 mg de sodium par 1 Million U.I.:

Le flacon 1 Mega contient 38.6 mg de sodium, ce qui équivaut à 1.93% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Le flacon 10 Mega contient 386 mg de sodium, ce qui équivaut à 19.3% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS La dose quotidienne maximale du médicament (60 Mio U.I.) correspond à 115.8% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS.

La Pénicilline Grünenthal est considérée comme riche en sodium à partir d'un dosage de plus de 10 U.I. /jour. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Un traitement combiné à des antibiotiques appropriés peut donner un effet synergique. Pénicilline «Grünenthal» ne doit cependant pas être combinée à des chimiothérapeutiques à effet bactériostatique, comme les tétracyclines, le chloramphénicol, les macrolides et sulfonamides.

L'administration en parallèle de probénécide, par inhibition de la sécrétion tubulaire de la benzylpénicilline, fait augmenter ses concentrations sériques et prolonge sa demi-vie d'élimination. Le probénécide freine également le transport des pénicillines hors du liquide céphalo-rachidien, ce qui fait que l'administration simultanée de probénécide diminue encore la pénétration de toute façon mauvaise de la benzylpénicilline dans le tissu cérébral.

La demi-vie d'élimination de la benzylpénicilline est également prolongée par les salicylates, la phénylbutazone, l'indométacine et le sulfinpyrazone.

Le traitement simultané par pénicillines et méthotrexate peut faire augmenter la concentration plasmatique de méthotrexate et potentialiser son effet toxique. Il est donc indispensable de contrôler la concentration sérique de méthotrexate.

Sous traitement par Pénicilline «Grünenthal», l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être atténuée. Il est donc recommandé de recourir à d'autres méthodes anticonceptionnelles.

En cas de diarrhées, la résorption d'autres médicaments administrés par voie orale peut être diminuée, et donc leur effet.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Le médicament peut être employé pendant la grossesse. Aucun argument en faveur d'effets foetotoxiques n'a été fourni par l'expérimentation animale, ni par les expériences effectuées avec la benzylpénicilline chez la femme enceinte.

Allaitement

La diffusion de la benzylpénicilline dans le lait maternel est minime. Sa concentration peut y atteindre 2–15% de la concentration plasmatique maternelle. Bien qu'aucun effet indésirable n'ait été signalé jusqu'ici chez des nourrissons allaités, il ne faut pas négliger l'éventualité d'une sensibilisation ou d'une modification de la flore intestinale.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Toutefois pendant l'utilisation à hautes doses on a rapporté des effets neurotoxiques (par ex. apathie) qui peuvent influencer négativement l'aptitude à conduire ou utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Indications de fréquence des effets indésirables classés en fonction des systèmes du corps: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Voir aussi «Mises en garde et précautions».

Infections et infestations

Inconnu: Superinfections avec bactéries résistantes et levures.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, pancytopéie, éosinophilie, anémie hémolytique, troubles de la coagulation.

Affections du système immunitaire

Occasionnel à fréquent: réactions allergiques, par ex. vascularite allergique, œdème angioneurotique, bronchospasme, œdème laryngé, infiltrats pulmonaires éosinophiles, syndrome de la maladie sérique, éruption polymorphe (morbilliforme ou scarlatiniforme) avec ou sans éosinophilie, urticaire, affections cutanées œdémateuses, érythème noueux, purpura allergique.

Rare: choc anaphylactique (très rare mortelle).

Très rares: Réactions cutanées graves aux médicamentents (SCAR) p.ex. syndromes de Stevens-Johnson, de Lyell, voir aussi «Mise en garde et précautions».

Fréquence indéterminée: Réaction de Jarish-Herxheimer.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée: sous haute dose de thérapie: hypokaliémie at alcalose résultant d'une intoxication au sodium.

Affection psychiatriques

Fréquence indéterminée: sous haute dose de thérapie: hallucinations.

Affection du système nerveux

Fréquent: sous haute dose de thérapie: effets neurotoxiques tels que somnolence, hyperréflexie et myoclonie.

Fréquence indéterminée: sous haute dose de thérapie: coma, épilepsie.

Affection vasculaire

Fréquence indéterminée: occlusions artérielles.

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: Glossite, stomatite, langue scrotale, nausée, vomissement et diarrhée.

Rare: Entérocolite pseudomembraneuse.

Affections hépatobiliaires sur le foie

Très rare: Hépatite acute, et/ou de cholestase. Ces réactions se sont produites à la suite ou en même temps que choc, exanthème, dermatite exfoliative, fièvre et/ou éosinophilie, ou syndrome de maladie sérique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: Dermatite exfoliative.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: néphrite interstitielle.

Fréquence indéterminée: Insuffisance rénale aiguë avec anurie (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Fièvre médicamenteuse, après injection i.m. des douleurs au site d'injection. Après injections i.v. irritations de la paroi veineuse, thrombophlébite.

Investigations

Fréquent: test de Coombs positif.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement

Aucune mesure particulière n'est nécessaire en cas de surdosage, hormis l'interruption de Pénicilline «Grünenthal». La benzylpénicilline est hémodialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01CE01

Mécanisme d'action

La benzylpénicilline est un betalactam-antibiotique démi synthétique, non résistant aux betalactamases.

Le mécanisme d'action de la benzylpénicilline est basé sur une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (dans la phase de croissance) en bloquant les protéines de liaison à la pénicilline (PBP). B. la transpeptidase. Cela entraîne un effet bactéricide. L'efficacité dépend essentiellement de la durée pendant laquelle le niveau d'ingrédient actif est supérieur à la CMI du pathogène.

Pharmacodynamique

Mécanismes de résistance

La résistance à la benzylpénicilline peut être due aux mécanismes suivants:

Inactivation par les bêta-lactamases: La benzylpénicilline n'est pas stable aux bêta-lactamases et ne fonctionne donc pas contre les bactéries productrices de bêta-lactamases (par exemple les staphylocoques ou les gonocoques). Affinité réduite des PBP pour la benzylpénicilline: La résistance acquise aux pneumocoques et à certains autres streptocoques vis-à-vis de la benzylpénicilline est due à des modifications des PBP existantes à la suite d'une mutation. En revanche, la résistance aux staphylocoques résistants à la méthicilline (oxacilline) est causée par la formation d'une PBP supplémentaire avec une affinité réduite pour la benzylpénicilline.

• Une pénétration inadéquate de la benzylpénicilline à travers la paroi cellulaire externe peut empêcher les bactéries Gram négatives d'inhiber suffisamment les PBP.
• Les pompes d'efflux permettent de transporter activement la benzylpénicilline hors de la cellule.Une résistance croisée partielle ou complète de la benzylpénicilline existe avec d'autres pénicillines et céphalosporines.

Limites

L'essai de la benzylpénicilline est effectué en utilisant les séries de dilution habituelles. Les résultats sont évalués sur la base des valeurs limites pour la benzylpénicilline.

Les résultats sont évalués sur la base des valeurs limites pour la benzylpénicilline. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes pour les germes sensibles et résistants ont été établies, selon EUCAST (Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens)

* Basé principalement sur la pharmacocinétique du sérum

¹⁾ Les valeurs limites sont basées sur une dose de 600 mg × 4 (2,4 g/jour) et 2,4 g × 6 (14,4 g/jour).

Efficacité clinique

° Il n'y avait pas de données à jour lorsque la table a été publiée. La littérature primaire, les travaux standard et les recommandations thérapeutiques supposent une sensibilité.

$ La sensibilité naturelle de la plupart des isolats réside dans la gamme intermédiaire.

+ Dans au moins une région, le taux de résistance est supérieur à 50%.

^ Nom collectif pour un groupe hétérogène d'espèces streptococciques. Le taux de résistance peut varier en fonction de l'espèce streptococcique actuelle.

La prévalence de la résistance acquise d'espèces individuelles peut varier localement et au fil du temps. Par conséquent, des informations locales sur la situation de résistance sont nécessaires, en particulier pour le traitement adéquat des infections sévères. Si l'efficacité de la benzylpénicilline est mise en question en raison de la situation de résistance locale, un conseil expert doit être recherché. En particulier dans le cas d'infections graves ou d'échecs thérapeutiques, un diagnostic microbiologique avec détection du pathogène et sa sensibilité à la benzylpénicilline doit être recherché.

Pharmacocinétique

Absorption

La benzylpénicilline n'est pas acidorésistante et ne peut donc être administrée que par voie parentérale.

Les sels alcalins de la benzylpénicilline sont rapidement et presque entièrement résorbés après injection i.m.

Après injection intramusculaire de 0,2; 0,5; 1 et 5 millions d'U (équivalant à 120; 300; 600 et 3000 mg) de benzylpénicilline sodique, les concentrations plasmatiques mesurées après 1 heure sont de 1,7; 4,8; 12 et 42 mg/l.

Après injection intraveineuse de 1 et 5 millions d'U (équivalant à 600 et 3000 mg) de benzylpénicilline sodique, les pics de concentration plasmatiques sont resp. de 45 et 234 mg/l.

Après une perfusion brève sur 1 heure de 1; 5 et 10 millions d'U (équivalant à 600; 3000 et 6000 mg) de benzylpénicilline sodique, les pics de concentration plasmatique sont resp. d'env. 15; 78 et 240 mg/l.

Distribution

La benzylpénicilline diffuse bien dans les tissus, et atteint des concentrations thérapeutiques efficaces dans la plupart des organes et sérosités organiques. Sa diffusion dans la musculature, les os, le tissu nerveux et le cerveau est mauvaise. Sa diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est minime, nettement plus élevée si les méninges sont enflammés, et sa concentration peut alors atteindre 50% de la concentration sérique.

La benzylpénicilline traverse la barrière placentaire. Les concentrations foetales atteignent 10–30% des concentrations plasmatiques maternelles. Des concentrations élevées sont également atteintes dans le liquide amniotique. Sa diffusion dans le lait maternel par contre est minime (2–15% de la concentration plasmatique maternelle).

Le volume de distribution est d'environ 0,3–0,4 l/kg, et d'environ 0,75 l/kg chez l'enfant. La benzylpénicilline est liée à raison de 45–65% environ aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Aucune information.

Elimination

La benzylpénicilline est pratiquement exclusivement excrétée par le rein, et ceci à raison de 90% par sécrétion tubulaire et de 10% par filtration glomérulaire. Une infime fraction est excrétée dans la bile.

Après injection i.v., 50–70% de la dose sont éliminés par voie rénale sous forme bactéricide active, 20% sous forme de produits métaboliques inactifs, dont le principal est l'acide pénicilloïque.

Cinétique pour certains groupes de patients

La demi-vie plasmatique est en moyenne de 30–40 minutes chez les personnes dont les reins fonctionnent normalement. Elle atteint 1,5 heures chez le vieillard, 2 heures chez l'enfant et jusqu'à 3 heures chez le nourrisson.

La demi-vie est prolongée dans l'insuffisance rénale, elle peut atteindre 10 heures dans l'anurie.

Données précliniques

Mutagénicité

La benzylpénicilline n'a pas été suffisamment étudiée quant à ses effets mutagènes. Plusieurs tests bactériens n'ont donné aucun argument en faveur d'une induction de mutations géniques. Les tests in vitro et in vivo à la recherche d'aberrations chromosomiques sont méthodologiquement insuffisants, mais ils n'ont donné aucune suspicion notable.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n'a été effectuée chez l'animal sur un potentiel oncogène.

Toxicité sur la reproduction

La benzylpénicilline traverse le placenta. 1–2 heures post applicationem, les concentrations sériques foetales correspondent aux concentrations sériques maternelles. Les expériences acquises chez la femme enceinte, de même que les études chez la rate, la lapine et la femelle du singe n'ont donné aucun argument en faveur d'un potentiel tératogène.

Remarques particulières

Remarques concernant la manipulation

La pénicilline est incompatible avec beaucoup de médicaments et de solutions. Il ne faut donc employer que les solutions ci-dessous, sans y ajouter d'autres médicaments (voir aussi rubrique «Incompatibilités»).

Pour reconstituer la solution pour injection ou perfusion, dissoudre la poudre dans de l'eau pour injection. Pour obtenir 20 ml d'une solution pour perfusion contenant 10 millions U.I. de, il faut dissoudre la poudre dans 16 ml d'eau pour injection à 20 °C. A partir de cette solution concentrée, de plus petites quantités peuvent être prélevées proportionnellement et diluées. Pour éviter de faire sortir les particules de caoutchouc du bouchon, n'utilisez que des aiguilles d'un diamètre de 0,8 mm ou moins (type G21).

Il est également possible d'employer une solution de glucose à 5%.

Les solutions pour injection ou perfusion Pénicilline «Grünenthal» doivent toujours être reconstituées immédiatement avant l'emploi, et il faut s'assurer de leur limpidité. Les solutions troubles ou précipitées ne doivent pas être utilisées.

Incompatibilités

Pour éviter les réactions chimiques indésirables ou les effets indésirables, ne pas mélanger et administrer la solution de pénicilline reconstituée avec d'autres seringues ou perfusions (par exemple, la solution de lactate de Ringer, etc.).

La pénicilline est instable en présence d'acides, d'alcalis, d'oxydants, d'alcools, de métaux lourds et à des températures élevées. L'adjonction d'autres médicaments à la solution de pénicilline est proscrite.

La pénicilline est incompatible avec toutes les solutions pour perfusion dont le pH est nettement acide ou basique (pH <5 et >8).

Les solutions de benzylpénicilline sont les plus stables à un pH de 6–7 (pH optimal 6,8).

La benzylpénicilline est incompatible avec les solutions suivantes, entre autres:

Cytarabin, Dopamin, Chlorpromazine-HCl, Héparine-Na, Hydroxyzine-HCl, Lincomycine-HCl, Oxytétracycline-HCl, Mésylate de prochlorpérazine, Tétracycline-HCl, Thiopental-Na, Vancomycin.

La benzylpénicilline n'est pas compatible avec le complexe vitaminique B ni avec l'acide ascorbique en solution.

La benzylpénicilline ne doit de même pas être mélangée au tartrate de métaraminol, au pentobarbital, aux carbonates hydrogénés ni aux lactates.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Un test de Coombs positif est présent chez env. 3% des patients recevant 10 millions d'U.I. (équivalant à 6g) de benzylpénicilline par jour, ou davantage. Après l'arrêt de la pénicilline, le test antiglobulinique direct peut rester positif et l'hémolyse persister pendant encore 6-8 semaines.

Le dosage de protéines dans l'urine par précipitation (acide sulfosalicylique, acide trichloracétique), par le réactif foline-ciocalteus selon Lowry ou selon la méthode au biuret peut donner des résultats faux positifs.

Le dosage des protéines dans l'urine doit se faire soit par test au bromophénol soit après dialyse de l'urine.

Le dosage des acides aminés dans l'urine par la ninhydrine peut également donner des résultats faux positifs.

Les pénicillines se lient à l'albumine. Les méthodes de dosage de l'albumine par électrophorèse peuvent ainsi simuler une pseudobisalbuminémie.

Sous traitement par benzylpénicilline, le dépistage non enzymatique du glucose et de l'urobilinogène dans l'urine peut donner un résultat faux positif.

Les résultats du dosage des 17-cétostéroïdes dans l'urine (par la réaction de Zimmermann) peuvent être augmentés sous traitement par benzylpénicilline.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Une fois diluée/reconstituée, la préparation injectable ou pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C). Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56271 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd, 8756 Mitlödi.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.