Azacitidin Accord Trockensubstanz 100mg Durchstechflasche

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azacitidin

Hilfsstoff: Mannitol

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension: Durchstechflaschen zu 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:

• Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5-19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
• Chronisch myelomonozytäre Leukämie
• Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie (gemäss Klassifikation der World Health Organisation (WHO) 2008)

Dosierung/Anwendung

Azacitidin Accord sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.

Azacitidin Accord wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein.

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg/m² täglich über 7 Tage, alle vier Wochen. Die Dosis kann auf 100 mg/m² erhöht werden, wenn nach zwei Behandlungszyklen keine vorteilhafte Wirkung zu beobachten ist und wenn abgesehen von Übelkeit und Erbrechen keine Toxizitäten aufgetreten sind. Es wird empfohlen, die Patienten mit mindestens 6 Zyklen zu behandeln. Die Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.

Die Patienten sollten auf das Ansprechen der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosisreduktion oder eine zeitliche Verschiebung der Anwendung können erforderlich werden.

Dosisanpassung aufgrund der Labor-Blutwerte

Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3.0× 10⁹/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1.5× 10⁹/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75.0× 10⁹/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:

Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion und des Serumbikarbonats

Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen».

Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter

Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter sollten vorsichtig, unter Überwachung der Nierenfunktion, sowie der hämatologischen und biochemischen Werte behandelt werden.

Pädiatrie (<18 Jahre)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Untersuchungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder dem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Schwere Lebererkrankungen.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Behandlung mit Azacitidin kommt es zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte nach Bedarf erstellt werden, mindestens aber vor jedem Behandlungszyklus, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und eine allfällige Dosisanpassung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vor Einleitung der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leber- und Serumkreatininwerte bestimmt werden. Ferner sollte unter der Behandlung der Bikarbonatspiegel kontrolliert werden.

Patienten mit Lebererkrankungen sollten nur wenn dringend erforderlich und nur mit Vorsicht mit Azacitidin behandelt werden. Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen ist Azacitidin kontraindiziert. In seltenen Fällen wurde über Leberkoma mit Todesfolge unter der Azacitidin-Behandlung berichtet, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Ausgangswert für Albumin <30 g/l.

Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats <20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung sollten die Serumkreatininwerte und Bikarbonatspiegel engmaschig kontrolliert werden und auf Zeichen einer möglichen Toxizität geachtet werden.

Untersuchungen zum Einfluss von Azacitidin auf die QT-Zeit liegen nicht vor. Vor Behandlungsbeginn sollte eine EKG-Kontrolle durchgeführt werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die QT-Zeit verlängern, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Aufgrund der Demethylierung und Aktivierung von verschiedenen, die Immunantwort steuernden Genen durch Azacitidin kann es eventuell zu einer Induktion von Autoimmunphänomenen kommen.

Männern ist anzuraten, während der Behandlung mit Azacitidin kein Kind zu zeugen und nur geschützten Sexualverkehr zu haben (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25%) berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Interaktionen

Studien zu Wechselwirkungen zwischen Azacitidin und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP-Enzymen durch Azacitidin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Azacitidin Accord darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während sowie 3 Monate nach der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des tumorigenen Potentials, das für Azacitidin in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, und des Potentials für schwere Nebenwirkungen sollten mit Azacitidin behandelte Frauen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es können unerwünschte Reaktionen wie Schwindel auftreten, so dass Azacitidin Accord einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben kann. In diesem Falle sollte vom Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgesehen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77.1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71.4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60,6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001 zählten neutropenes Fieber (8.0%) und Anämie (2.3%) diese wurden auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen aus diesen drei Studien waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie, hypersensitive Reaktionen, und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung, gastrointestinale und intrakraniale Blutungen ).

Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen, mit subkutan verabreichtem Azacitidin die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Pneumonie (24.2%; einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Nasopharyngitis (18.9%).

Häufig: Sepsis (einschliesslich bakteriell, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Neutropenische Sepsis (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Infektionen der Atemwege (einschliesslich oberer Atemwege und Bronchien), Harnwegsinfektionen, Cellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Hautinfektionen.

Selten: Nekrotisierende Fasziitis*.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (73.2%), Thrombozytopenie (69.7%), Neutropenie (65.7%), Leukopenie (48.2%), febrile Neutropenie (32.2% einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang).

Häufig: Lymphadenopathie, Knochenmarkversagen, Panzytopenie.

Gelegentlich: Agranulozytose.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (25.8%), Hypokaliämie (23.3%), Anorexie (20.9%), Gewichtsverlust (15.9%).

Häufig: Dehydratation.

Selten: Tumorlyse-Syndrom*.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (15.3%).

Häufig: Lethargie, Angst, Unruhe.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21.8%), Schwindel (19.1%).

Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichen Ausgang), Synkope, Somnolenz.

Augenerkrankungen

Häufig: Blutung im Auge, Bindehautblutung.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Petechien (23.8%).

Häufig: Flush, Hypotonie (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hämatom.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Dyspnoe (31.4%), Epistaxis (16.6%).

Häufig: Hämoptyse, behinderte Nasenatmung, Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung*.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (71.8%), Erbrechen (54.1%), Verstopfung (50.3%), Durchfall (40.0%), abdominelle Schmerzen (16.4%; einschliesslich Unwohlsein im Oberbauch und Bauchbereich).

Häufig: Gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Mundblutungen; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), hämorrhoidale Blutungen, Stomatitis, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, Dyspepsie.

Gelegentlich: Perirektaler Abszess.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ecchymose (30.5%), Hautausschlag (14.1%), Pruritus (12.0%; beinhaltet generalisiert), vermehrtes Schwitzen (10.5%).

Häufig: Juckender Hautausschlag, Alopezie, Urtikaria, Erythem.

Gelegentlich: Akute febrile neutrophile Dermatose*, Pyoderma gangraenosum*.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Arthralgie (19.1%), Myalgie (16.4%) Schmerzen des Bewegungsapparates (9.5%; einschliesslich des Rückens, der Knochen und der Extremitäten).

Häufig: Muskelspasmen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie, Kreatinin erhöht, Hämaturie.

Sehr selten: Niereninsuffizienz, renale tubuläre Azidose.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Pyrexie (51.8%; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Ermüdung (43.6%), Erytheme an der Injektionsstelle (42.9%), Reaktionen an der Injektionsstelle (29.1%, unspezifisch), Asthenie (26.8%), Schmerzen an der Injektionsstelle (22.3%), Schmerzen in der Brust (15.5%).

Häufig: Bluterguss, Hämatome, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen und Blutung, Schwellung, Granulom und Pigmentveränderungen an der Injektionsstelle und Blutungen, Übelkeit, Schüttelfrost, Blutungen an Katheterstelle.

Selten: Nekrose an der Injektionsstelle*.

* = Erfahrung nach Marktzulassung

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient durch entsprechende Blutbildbestimmungen überwacht werden und erforderlichenfalls eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.

Im Rahmen klinischer Prüfungen wurde von einem Fall einer Überdosierung von Azacitidin berichtet: Bei dem Patienten kam es zu Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, nachdem eine einmalige intravenöse Dosis von ca. 290 mg/m², d.h. fast das Vierfache der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht worden war. Die Nebenwirkungen verschwanden folgenlos, und am nächsten Tag konnte mit der korrekten Dosierung fortgefahren werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC07

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Azacitidin ist ein Cytidin-Analogon. Es inhibiert die DNA-Methyltransferase und führt über die Regulierung der Methylierung der DNA und durch direkte Zytotoxizität zur Wachstumshemmung maligner Zellen der Hämopoiese. Die für eine maximale Hemmung der DNA-Methylierung in vitro erforderliche Konzentration von Azacitidin verursacht keine wesentliche Suppression der DNA-Synthese. Es wird angenommen, dass durch die Beeinflussung der Methylierung die normale Aktivität der an der Zell-Differenzierung und -Proliferation beteiligten Gene wieder hergestellt wird.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

CALGB 9221 Studie

In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m² s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 10⁹/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 10⁹/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).

AZA-001 Studie

Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status von 0-2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.

Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen («best supportive care»; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien («conventional care regimens»; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m² täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1-39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38-88 Jahre).

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die ITT-Analyse mit 358 Patienten (179 Azacitidin; 179 CCR) zeigte für die Therapie mit Azacitidin ein medianes Überleben von 24,46 Monaten gegenüber 15,02 Monaten bei der Behandlung mit CCR entsprechend einem Unterschied von 9,4 Monaten (p-Wert = 0,0001). Die entsprechende Hazard-Ratio betrug 0,58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 50,8% im Azacitidin Arm gegenüber 26,2% im CCR Arm (p <0,0001). Ein Überlebensvorteil für Azacitidin zeigte sich für jede der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative.

Eine Analyse zytogenetischer Subgruppen nach IPSS (günstige, intermediäre, schlechte Zytogenetik, einschliesslich Monosomie 7) zeigte vergleichbare Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.

Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (<65 Jahre, ≥65 Jahre und ≥75 Jahre) einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML war im Azacitidin Arm 13 Monate gegenüber 7,6 Monaten im CCR Arm; Benefit 5,4 Monate, p-Wert = 0,0025.

Unter Azacitidin nahm der Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen ab. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu Beginn von Erythrozytentransfusionen abhängig waren, wurden 45,0% im Behandlungsverlauf transfusionsunabhängig gegenüber 11,4% der Patienten in den CCR-Gruppen (p <0,0001; [95%-KI; 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentransfusionen unabhängig wurden, betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-Gruppe.

Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remission) war 29% im Azacitidin Arm und 12% im CCR Arm (p = 0,0001). Das vom IRC (Independent Review Committee, IRC) bestimmte Gesamtansprechen betrug 7% (12/179) im Azacitidin Arm im Vergleich zu 1% (2/179) im CCR Arm (p = 0,0113). Der Unterschied in der Beurteilung gründet darin, dass der IRC die Kriterien der International Working Group (IWG) anwandte, welche eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erfordern. Einen Überlebensvorteil konnten auch Patienten ohne komplette/partielle Remission erreichen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung erreichten gemäss IRC 49% der Patienten im Azacitidin Arm verglichen mit 29% im CCR Arm.

Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, war der Prozentanteil mit einem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen in den zwei Armen vergleichbar. Ein geringes zytogenetisches Ansprechen war im Azacitidin Arm (34%) häufiger verglichen mit dem CCR Arm (10%).

Pharmakokinetik

Absorption

Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die t_max beträgt 0.5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%).

Die AUC und C_max nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m² dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als P-gp (P-Glykoprotein) Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.

Metabolismus

Nach in vitro erhobenen Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYP) vermittelt zu werden. Es konnte kein Einfluss auf Cytochrom P450-Isoenzyme beobachtet werden.

Azacitidin wird intrazellulär, unter anderem in den Leberzellen, zu D-Ribose und Azacytosin hydrolysiert, welches weiter zu Azauracil metabolisiert wird. Weitere Metaboliten sind Ribosylguanylharnstoff und Ribosylazalidon. Die Metaboliten sind inaktiv.

Elimination

Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167 ± 49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0,69 ± 0,14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m²) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen grossen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.

Leberinsuffizienz

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Verglichen mit der klinischen Dosis von 75 mg/m² traten in sicherheitspharmakologischen Studien bei Ratten und Hunden im Dosisbereich von 40-240 mg/m² Wirkungen auf kardiovaskuläre Parameter (Zunahme der Herzfrequenz, Reduktion des Blutdrucks, Verlängerung des QTc-intervalls), Abnahme der Atemfrequenz und Anzeichen von ZNS-Depression auf. Nachfolgende in vitro Studien an isolierten Rattenaorten, rechten Vorhöfen von Meerschweinchen und isolierten perfundierten Meerschweinchenherzen liessen keinen direkten Einfluss auf Gefässe oder Herz erkennen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m² lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.

Die potentielle Karzinogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte Tumoren des blutbildenden Systems bei weiblichen Ratten bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in lymphoretikulärem System, Lunge, Brustdrüse und Haut wurde bei Mäusen beobachtet, die mit Azacitidin i.p. behandelt worden waren. Eine Studie zur Tumorigenität bei Ratten zeigte eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.

Reproduktionstoxizität

Frühe Studien zur Embryotoxizität bei Mäusen zeigten eine Häufigkeit von 44% beim intrauterinen Fruchttod (erhöhte Absorption) nach einer einmaligen Injektion i.p. am 10. Tag der Trächtigkeit. Entwicklungsstörungen des Gehirns wurden bei Mäusen festgestellt, deren Muttertiere Azacitidin am 15. Tag der Trächtigkeit oder davor erhielten.

Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m² an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m², wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.

Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. Die Behandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m² über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Azacitidin Accord darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Rekonstitution

Bei Rekonstitution von Azacitidin Accord mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Accord mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Azacitidin Accord, der Zubereitung der Injektionssuspension und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension

Das Pulver wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Dazu ist das Suspensionsmittel langsam in die Stechampulle zu injizieren. Dann die Stechampulle kräftig schütteln bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. In der so zubereiteten Suspension sind 25 mg/ml Azacitidin enthalten. Da der Wirkstoff in Form einer Suspension vorliegt, sollen nach der Rekonstitution keine Filter, filterhaltigen Adaptoren, filterhaltigen Spikes oder filterhaltigen geschlossenen Systeme benutzt werden (beim Filtern der Suspension nach der Rekonstitution könnte der Wirkstoff entfernt werden).

Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C-25 °C annehmen dürfen.

Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, sind alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension zu wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt werden, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z.B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze) und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Da ein Teil der Suspension in der Durchstechflasche und der Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.

Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C-25 °C betragen.

Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2-3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, Hämatom-unterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.

Zulassungsnummer

66770 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Dezember 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Azacitidinum.

Excipient: Mannitolum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une suspension injectable: flacon-ampoules de 100 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant un des tableaux cliniques suivants:

• un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), de type cytopénie réfractaire avec dysplasie de lignées multiples (RCMD) ou anémie réfractaire avec 5 à 19% de blastes médullaires (RAEB I et II)
• une leucémie myélomonocytaire chronique
• une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples (selon la classification de 2008 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS))

Posologie/Mode d’emploi

Azacitidin Accord ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie cytostatique.

Azacitidin Accord est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la suspension injectable. Préparation et administration de la suspension injectable: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Les patients doivent recevoir un traitement préalable contre les nausées et les vomissements.

Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30% de blastes médullaires)

La dose initiale recommandée est de 75 mg/m² par jour pendant 7 jours, toutes les quatre semaines. La dose peut être augmentée à 100 mg/m² si aucune action favorable ne peut être observée après deux cycles de chimiothérapie et si aucune toxicité n'est survenue, mis à part des nausées et des vomissements. Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement peut être poursuivi tant qu'il apporte des bénéfices au patient.

Les patients doivent être surveillés par la mesure des paramètres sanguins (voir «Mises en garde et précautions»). Une réduction de la dose ou un report dans le temps de l'administration peuvent s'avérer nécessaires.

Ajustement de la dose, sur la base des numérations sanguines

Chez les patients présentant au début du traitement (valeur initiale) un nombre de leucocytes (WBC) ≥3,0× 10⁹/l, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5× 10⁹/l et un nombre de thrombocytes ≥75,0× 10⁹/l, la dose doit être ajustée comme suit, en se référant au nadir du cycle respectif:

Ajustement de la dose, sur la base de la fonction rénale et du bicarbonate sérique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50%. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).

Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50% lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude n'a été effectuée chez des patients insuffisants hépatiques.

Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques devront être étroitement surveillés, afin de pouvoir éventuellement ajuster à temps la posologie (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints d'affections hépatiques sévères, voir «Contre-indications».

Patients âgés

Chez les patients âgés, le traitement sera prudent et comportera une surveillance de la fonction rénale et des valeurs hématologiques et biochimiques.

Pédiatrie (<18 ans)

La sécurité et l'efficacité de l'azacitidine n'ont fait l'objet d'aucune étude chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Contre-indications

• Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'excipient (voir «Composition»).
• Hépatopathies sévères.
• Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie surviennent sous le traitement par azacitidine. Un hémogramme complet doit être fait selon les besoins, mais au moins avant chaque cycle de chimiothérapie, pour contrôler la réponse, détecter une éventuelle toxicité et procéder le cas échéant à un ajustement de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il faut, avant d'instaurer le traitement et avant chaque cycle, doser les paramètres hépatiques et la créatininémie. En outre, il faut contrôler le taux des bicarbonates pendant le traitement.

Les patients souffrant d'affections hépatiques ne doivent être traités par l'azacitidine qu'en cas de nécessité impérieuse et qu'avec une grande prudence. L'azacitidine est contre-indiquée en cas d'hépatopathies sévères. Dans de rares cas, un coma hépatique d'issue fatale a été rapporté sous traitement par l'azacitidine, en particulier chez les patients atteints de métastases hépatiques et d'une albuminémie initiale <30 g/l.

Une élévation de la créatininémie avec une insuffisance rénale pouvant avoir une issue fatale a été rapportée dans de rares cas, lors d'une administration intraveineuse d'azacitidine en association avec d'autres chimiothérapies. Une acidose tubulaire rénale (définie comme une baisse des bicarbonates sériques <20 mEq/l associée à des urines alcalines et une hypokaliémie) a été rapportée chez 5 patients ayant reçu de l'azacitidine et de l'étoposide. En cas d'augmentation de la créatininémie ou de baisse des bicarbonates sériques <20 mEq/l, il faut reporter le cycle suivant et réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients insuffisants rénaux, il faut contrôler étroitement la créatininémie et le taux de bicarbonates et rechercher les signes d'une toxicité éventuelle.

On ne dispose d'aucune étude sur l'incidence de l'azacitidine sur l'intervalle QT. Un contrôle ECG doit être effectué avant de débuter le traitement. L'administration simultanée de médicaments allongeant l'intervalle QT requiert une grande prudence.

La déméthylation et l'activation de différents gènes régulant la réponse immunitaire, provoquées par l'azacitidine, peuvent éventuellement induire des phénomènes auto-immuns.

Il faut conseiller aux hommes de ne pas concevoir d'enfant et de n'avoir que des rapports sexuels protégés pendant le traitement par l'azacitidine (voir «Données précliniques»).

Des réactions d'hypersensibilité graves (0,25%) ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'azacitidine. En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, le traitement par l'azacitidine doit immédiatement être interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent être prises.

Interactions

Aucune étude n'a été effectuée sur des interactions entre l'azacitidine et d'autres médicaments. In vitro, il n'y a eu aucun indice en faveur d'une induction ou d'une inhibition des enzymes du CYP par l'azacitidine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction de l'azacitidine (embryotoxicité et tératogénicité). L'azacitidine est carcinogène et mutagène (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Azacitidin Accord ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes en âge de procréer et recevant de l'azacitidine, doivent être informées du fait qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant et 3 mois après le traitement et qu'elles doivent recourir à des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement. Si une grossesse survient chez une patiente recevant de l'azacitidine, il faut évaluer le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'azacitidine ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Étant donné le potentiel tumorigène de l'azacitidine démontré dans les expérimentations animales et le potentiel d'effets secondaires sévères, les femmes traitées par l'azacitidine ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des réactions indésirables telles que des vertiges pouvant survenir, Azacitidin Accord peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il faudra renoncer dans ce cas à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30% de blastes médullaires)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des réactions au site d'application (77,1%), y compris érythème et douleur, des modifications de l'hémogramme (71,4%), y compris anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie et des troubles gastro-intestinaux (60,6%), y compris nausée, vomissements, diarrhée et constipation.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés lors de l'étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) étaient une fièvre neutropénique (8,0%) et une anémie (2,3%); celles-ci ont également été rapportées dans les études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). D'autres effets indésirables graves rapportés dans ces études étaient un sepsis neutropénique, une pneumonie, une thrombocytopénie, des réactions d'hypersensibilité et des événements hémorragiques (p.ex. hémorragies intracérébrales, gastro-intestinales et intracrâniennes).

De plus, des cas d'élévation de la créatininémie, d'insuffisance rénale avec issue fatale et d'acidose tubulaire rénale ont été rapportés (voir Mises en garde et précautions).

Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) et très rare (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquent: pneumonie (24,2%; y compris bactérienne, virale et fongique; y compris les notifications d'une issue fatale), rhinopharyngite (18,9%).

Fréquent: septicémie (y compris bactérienne, virale et fongique; y compris les notifications d'issue fatale), septicémie sur neutropénie (y compris les notifications d'une issue fatale), infection respiratoire (y compris des voies respiratoires supérieures et bronchite), infection urinaire, cellulite, diverticulite, mycose buccale, sinusite, pharyngite, rhinite, infection cutanée.

Rare: fasciite nécrosante*.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquent: anémie (73,2%), thrombocytopénie (69,7%), neutropénie (65,7%), leucopénie (48,2%), neutropénie fébrile (32,2%; y compris les notifications d'une issue fatale).

Fréquent: lymphadénopathie, insuffisance médullaire, pancytopénie.

Occasionnel: agranulocytose.

Troubles du système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité médicamenteuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: diminution de l'appétit (25,8%), hypokaliémie (23,3%), anorexie (20,9%), perte de poids (15,9%).

Fréquent: déshydratation.

Rare: syndrome de lyse tumorale*.

Troubles psychiatriques

Très fréquent: insomnie (15,3%).

Fréquent: léthargie, angoisse, agitation.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalées (21,8%), vertiges (19,1%).

Fréquent: sensation de brûlures, hypoesthésie, hémorragie intracrânienne (y compris les notifications d'une issue fatale), syncope, somnolence.

Troubles oculaires

Fréquent: hémorragie oculaire, hémorragie conjonctivale.

Troubles vasculaires

Très fréquent: pétéchies (23,8%).

Fréquent: flush, hypotension (y compris les notifications d'une issue fatale), hypertension, hypotension orthostatique, hématome.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent: dyspnée (31,4%), épitaxis (16,6%).

Fréquent: hémoptysie, gêne à la respiration nasale, épanchement pleural, dyspnée d'effort, douleurs pharyngo-laryngées.

Rare: pneumopathie interstitielle*.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées (71,8%), vomissements (54,1%), constipation (50,3%), diarrhée (40,0%), douleurs abdominales (16,4%; y compris inconfort aux niveaux supérieur et inférieur de l'abdomen).

Fréquent: hémorragies gastro-intestinales (y compris hémorragie buccale; y compris les notifications d'une issue fatale), hémorragie hémorroïdaire, stomatite, saignements gingivaux, selles molles, pétéchies de la muqueuse buccale, ulcérations de la langue, dyspepsie.

Occasionnel: abcès périrectal.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: ecchymose (30,5%), cutanée (14,1%), prurit (12,0%; y compris prurit généralisé), transpiration accrue (10,5%).

Fréquent: éruption cutanée prurigineuse, alopécie, urticaire, érythème.

Occasionnel: dermatose neutrophilique fébrile aiguë*, pyoderma gangrenosum*.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Très fréquent: arthralgies (19,1%), myalgies (16,4%), douleurs musculo-squelettiques (9,5%; y compris dorsalgies, douleurs osseuses et douleurs aux extrémités).

Fréquent: spasmes musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: dysurie, augmentation de la créatinine, hématurie.

Très rare: insuffisance rénale, acidose tubulaire rénale.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquent: pyrexie (51,8%; y compris les notifications d'une issue fatale), fatigue (43,6%), érythèmes au site d'injection (42,9%), réaction (non specific) au site d'injection (29,1%), asthénie (26,8%), douleurs au site d'injection (22,3%), douleurs dans la poitrine (15,5%).

Fréquent: ecchymose, hématome, induration, éruption, prurit, inflammation, décoloration, nodule et hémorragie (au site d'injection), gonflement, granulome et modifications de la pigmentation au niveau du site d'injection et saignements, malaise, frissions, hémorragie au site du cathéter.

Rare: nécrose au site d'injection*.

* Données de pharmacovigilance

Surdosage

En cas de surdosage, il faut surveiller le patient en effectuant des hémogrammes appropriés et le cas échéant, instaurer un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage en azacitidine.

Dans le cadre des études cliniques, un surdosage en azacitidine a été rapporté dans un cas: une diarrhée, des nausées et des vomissements sont survenus chez un patient après l'administration d'une dose unique d'environ 290 mg/m², c.-à-d. presque quatre fois la dose initiale recommandée. Les effets secondaires ont disparu sans suites et le traitement a pu être poursuivi le lendemain à la posologie correcte.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BC07

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'azacitidine est un analogue de la cytidine. Elle inhibe la méthyltransférase de l'ADN et inhibe la croissance des cellules hématopoïétiques malignes par une régulation de la méthylation de l'ADN et une cytotoxicité directe. La concentration d'azacitidine requise in vitro pour une déméthylation maximale de l'ADN n'entraîne pas de suppression importante de la synthèse de l'ADN. On présume que l'effet déméthylant permet de restaurer l'activité normale des gènes impliqués dans la différentiation et la prolifération cellulaire.

Efficacité clinique

Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30% de blastes médullaires)

Étude CALGB 9221

Dans une étude contrôlée ouverte, 191 patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été traités pendant 1 an, par 75 mg/m²/j d'azacitidine par voie s.c., pendant sept jours toutes les quatre semaines vs traitement de soutien («observation»). Le SMD a été divisé conformément à la classification FAB en anémie réfractaire (RA), RA avec sidéroblastes en couronne (RARS), RA avec excès de blastes (AREB), AREB en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Les patients atteints de RA et RARS ont été inclus dans l'étude s'ils remplissaient au moins un des critères suivants: nécessité de transfusions de concentrés érythrocytaires; nombre de thrombocytes ≤50,0× 10⁹/l; nécessité de transfusions thrombocytaires ou infections en présence d'une neutropénie (ANC <1,0× 10⁹/l). Les patients dans le bras «observation» ont pu être traités par l'azacitidine dans les conditions suivantes: à tout moment en cas d'élévation des blastes médullaires, après le 113^e jour en cas de besoins accrus en transfusions érythrocytaires ou de besoins en transfusions thrombocytaires et d'infection. Le taux de réponse qui constituait le critère primaire, a été de 16,9% avec l'azacitidine vs 0% dans le bras «observation» (p <0,0001). La majorité des patients qui ont obtenu une réponse soit complète soit partielle, présentaient au début de l'étude des anomalies de 2 ou 3 lignées cellulaires (81%; 13/16), un nombre accru de blastes médullaires ou étaient dépendants de transfusions. Les patients qui ont répondu à l'azacitidine ont présenté une diminution du pourcentage de blastes médullaires ou une augmentation du nombre de thrombocytes, de l'hémoglobine ou du nombre des leucocytes. Chez plus de 90% des patients en rémission, ces modifications sont survenues pour la première fois avant le 5^e cycle chimiothérapeutique. En outre, le délai écoulé jusqu'à la progression vers une LAM a pu être significativement prolongé. La survie globale montre une tendance en faveur de l'azacitidine (20,1 vs 15,4 mois).

Étude AZA-001

L'étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, en ouvert, randomisée, sur groupes parallèles, de phase III a étudié des patients atteints de SMD à risque intermédiaire-2 ou à risque élevé selonl'International Prognostic Scoring System (IPSS), d'anémie réfractaire avec excès de blastes (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), d'anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T), et de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. La présence d'un SMD secondaire constituait un critère d'exclusion.

L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal («best supportive care»; BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques («conventional care regimens»; CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Les patients ont été présélectionnés avant la randomisation pour recevoir un des 3 CCR. Les patients qui n'avaient pas été randomisés dans le groupe de traitement par l'azacitidine ont reçu le CCR préalablement sélectionné. L'azacitidine a été administré par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m² pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant une durée médiane de 9 cycles (1-39) ou une durée moyenne de 10,2 cycles. L'âge médian était de 69 ans (38 à 88 ans).

Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale. Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par l'azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois comparativement à 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois (p = 0,0001). Le rapport de risques correspondant était de 0,58 (intervalle de confiance à 95% [IC]: 0,43; 0,77). Le taux de survie à deux ans était de 50,8% chez les patients sous azacitidine comparativement à 26,2% chez les patients sous CCR (p <0,0001). Un bénéfice en termes de survie pour l'azacitidine a été démontré pour chacune des options de CCR utilisée dans le bras témoin.

Une analyse cytogénétique des sous-groupes en fonction du score IPSS (cytogénétique favorable, intermédiaire, défavorable, y compris monosomie 7) a montré des résultats comparables pour ce qui concerne la survie médiane globale.

Des analyses des sous-groupes constitués en fonction de l'âge ont montré une augmentation de la survie globale médiane pour tous les groupes (<65 ans, ≥65 ans et ≥75 ans).

Le temps médian jusqu'au décès ou jusqu'à la transformation en LAM dans le groupe sous azacitidine était de 13 mois comparativement à 7,6 mois dans le groupe sous CCR; le bénéfice était de 5,4 mois, valeur de p = 0,0025.

Le traitement par l'azacitidine a entraîné une réduction du besoin en transfusions de thrombocytes et d'érythrocytes. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions d'érythrocytes, 45,0% sont devenus indépendants des transfusions d'erythrocytes pendant le traitement contre 11,4% des patients dans les groupes sous CCR (p <0,0001; [IC à 95%: 22,4; 44,6]). Chez les patients qui étaient indépendants de transfusions d'érythrocytes, la durée médiane de l'indépendance transfusionnelle était de 13 mois dans le groupe azacitidine.

Le taux de réponse globale évaluée par l'investigateur (rémission complète et partielle) était de 29% dans le groupe sous azacitidine et de 12% dans le groupe sous CCR (p = 0,0001). La réponse globale évaluée par le Comité de Revue indépendant (CRI) était de 7% (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1% (2/179) dans le groupe sous CCR (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations s'expliquent par l'utilisation par le CRI des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), qui exigent une amélioration des numérations sanguines périphériques pendant une durée d'au moins 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète ou partielle. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49% des patients du groupe sous azacitidine contre 29% chez ceux du groupe sous CCR.

Chez les patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans les deux groupes. Le taux de réponses cytogénétiques mineures était plus fréquent dans le groupe sous azacitidine (34%) que dans le groupe sous CCR (10%).

Pharmacocinétique

Absorption

L'azacitidine est rapidement absorbée après administration sous-cutanée; la t_max est de 0,5 heure. La biodisponibilité absolue est de 88,6% (70,2%-111,9%).

La AUC et C_max de l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée ont été proportionnelles dans l'intervalle de doses de 25 à 100 mg/m². Des administrations multiples dans le cadre du schéma posologique recommandé n'entraînent pas d'accumulation de la substance active.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'azacitidine est de 76 l après une administration intraveineuse. L'azacitidine est absorbée dans les érythrocytes et les leucocytes. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10%. Le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est pas complètement élucidé. L'effet de l'azacitidine comme substrat ou inhibiteur P-gp (glycoprotéine P) n'a aucune signification clinique.

Métabolisme

D'après des données recueillies in vitro, la métabolisation de l'azacitidine ne semble pas être médiée par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). Aucune influence sur les isoenzymes du cytochrome P450 n'a été observée.

L'azacitidine est hydrolysée dans les cellules, notamment dans les hépatocytes, en D-ribose et en azacytosine, laquelle est encore métabolisée en azauracile. Les autres métabolites sont le ribosylguanylurée et le ribosylazalidone. Les métabolites sont inactifs.

Elimination

L'azacitidine est éliminée essentiellement sous forme de métabolites dans les urines (environ 90%). L'élimination se fait par filtration glomérulaire. Seules des traces sont décelables dans les fèces et la salive. La clearance est de 167 ± 49 l/h et la demi-vie moyenne de 0,69 ± 0,14 heures après une administration sous-cutanée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min/1,73 m²) n'a aucune influence importante d'un point de vue pharmacocinétique sur l'exposition à l'azacitidine après une administration sous-cutanée unique ou multiple. L'azacitidine peut donc être administrée au patient insuffisant rénal sans adaptation de la dose initiale.

Insuffisance hépatique

On ne dispose pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients insuffisants hépatiques.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Comparé à la dose clinique de 75 mg/m², l'administration de doses de 40-240 mg/m² lors des études de pharmacologie de sécurité chez les rats et les chiens a montré des effets sur les paramètres cardiovasculaires (élévation de la fréquence cardiaque, baisse de la pression artérielle, prolongation de l'intervalle QTc), une baisse de la fréquence respiratoire et des signes d'une dépression du SNC. Les étudesin vitro consécutives sur des aortes de rats isolées, des oreillettes droites de cobayes et des cœurs de cobayes perfusés isolés n'ont révélé aucun effet direct sur les vaisseaux ou le cœur.

Potentiel tumorigène et mutagène

Chez l'animal traité par des doses inférieures à la dose clinique prévue de 75 mg/m², des toxicités sont survenues, parmi lesquelles une carcinogénicité, ainsi qu'une toxicité de la reproduction et du développement.

La carcinogénicité potentielle de l'azacitidine a été étudiée chez la souris et le rat. L'azacitidine a induit des tumeurs du système hématopoïétique chez la ratte femelle lors d'une administration intrapéritonéale (i.p.) trois fois par semaine pendant une période de 52 semaines. Une incidence accrue de tumeurs du système lymphoréticulaire, des poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par voie i.p. par l'azacitidine. Une étude sur la tumorigénicité chez le rat a montré une incidence accrue de tumeurs testiculaires par rapport au groupe témoin.

Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été testé in vitro dans des systèmes bactériens de souches de Salmonella typhimurium TA100 et de différentes souches de trpE8, de souches d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103 et par ailleurs, dans des tests in vitro par une mutation directe de gènes dans des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastiques humaines et dans un test du micronoyau in vitro dans des cellules de lymphome de souris L5178Y et dans des cellules embryonnaires de hamster syrien. L'azacitidine s'est avérée mutagène dans les systèmes cellulaires des bactéries et des mammifères. L'effet clastogène de l'azacitidine a été démontré par une induction de micronoyaux dans les cellules de souris L5178Y et dans les cellules embryonnaires de hamster syrien.

Toxicité de reproduction

Des études antérieures sur l'embryotoxicité chez la souris ont montré une fréquence de morts fœtales intra-utérines de 44% (résorption accrue) après une injection i.p. unique le 10^e jour de la gestation. Des troubles du développement cérébral ont été constatés chez les souris dont les mères avaient reçu de l'azacitidine le 15^e jour de la gestation ou avant.

Chez le rat, l'azacitidine a été nettement embryotoxique lorsqu'elle a été administrée par voie i.p. pendant les 4^e-8^e jours de la gestation (après l'implantation), tandis que le traitement dans la phase préimplantatoire (pendant les 1^er-3^e jours de la gestation) n'a pas eu d'effet défavorable sur les embryons. L'azacitidine a provoqué des anomalies fœtales multiples chez le rat et cela après administration par voie i.p. de ≥1,8 mg/m²pendant les 1^er-8^e jours de la gestation ou après une injection i.p. unique de 3-12 mg/m², lorsqu'elle a été administrée pendant les 9^e, 10^e, 11^e ou 12^e jours de la gestation. Ces anomalies fœtales ont été: des anomalies du système nerveux central (exencéphalie/encéphalocèle), des anomalies des extrémités (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et d'autres anomalies (micrognathie, gastroschisis, œdème et anomalies costales). Dans cette étude, l'azacitidine a provoqué une mort fœtale lorsqu'elle a été administrée pendant les 9^e et 10^e jours de gestation.

L'administration de l'azacitidine à des souris mâles avant leur accouplement avec des souris femelles non traitées a entrainé une diminution de la fertilité et la perte de la progéniture au cours du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes, associées à un moindre taux de gestation et une perte fœtale accrue chez les femelles fécondées. Dans une étude similaire, le traitement par une dose de 24 mg/m² pendant 16 semaines de rats mâles, accouplés à des femelles examinées au 2^e jour de gestation a entrainé une augmentation du nombre de fœtus présentant des anomalies.

Remarques particulières

Incompatibilités

Azacitidin Accord ne doit être mélangé qu'avec les médicaments cités au paragraphe Remarques concernant la manipulation.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Après reconstitution

Lorsque Azacitidin Accord est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 45 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.

La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsque Azacitidin Accord est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, à l'utilisation, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, ne pas congeler.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation de cytostatiques:

Respecter les directives relatives aux cytostatiques lors de la manipulation de Azacitidin Accord, de la préparation de la suspension injectable et de l'élimination.

Préparation et administration de la solution injectable

Mettre le poudre en suspension avec 4 ml d'eau pour préparations injectables. A cet effet, injecter lentement le solvant dans le flacon-ampoule. Ensuite, agiter vigoureusement le flacon-ampoule jusqu'à l'obtention d'une suspension trouble homogène. La suspension ainsi préparée contient 25 mg/ml d'azacitidine. Étant donné que le principe actif est présent sous forme d'une suspension, des filtres, des adaptateurs à filtre, des spikes à filtre ou des systèmes fermés à filtre ne devront pas être utilisés après reconstitution. (La filtration de la suspension après reconstitution risque d'éliminer le principe actif.)

Comme l'azacitidine se dégrade rapidement dans un milieu aqueux, la suspension doit être administrée au patient dans les 45 minutes qui suivent sa reconstitution. Si l'on prévoit un retard d'administration, il convient de procéder comme suit: En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures maximum. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20 °C-25 °C.

L'administration se fait par injection sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le bras. Lorsque plus d'un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d'un flacon, elle doit être répartie de façon égale (par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 ml, 2 seringues de 3 ml chacune) et injectés à des endroits différents du corps. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon et l'aiguille et il peut ne pas être possible d'aspirer la totalité de la suspension du flacon. Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20 °C à 25 °C lors de l'injection.

Changer de site d'injection à chaque administration (respecter une distance d'au moins 2-3 cm avec un ancien site d'injection). L'injection ne doit jamais être effectuée dans des zones cutanées sensibles à la pression, présentant des hématomes, rouges ou indurées.

Numéro d’autorisation

66770 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Décembre 2017.