Aggrastat Infusionslösung 12.5mg/250ml Freeflex 250ml

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tirofiban.

Hilfsstoffe: Zitronensäure-Anhydrat, Natriumzitrat-Dihydrat und Natriumchlorid, Wasser zu Injektionszwecken q.s.. Der pH liegt zwischen 5,5 bis 6,5 und wurde wenn nötig mit HCl und/oder NaOH eingestellt.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung

250 ml der iso-osmotischen Lösung Aggrastat zur intravenösen Injektion enthalten 12.5 mg Tirofiban als Tirofiban Hydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 0.05mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aggrastat ist in Kombination mit Heparin und Acetylsalicylsäure bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (NSTE-ACS) indiziert. Aggrastat ist auch angezeigt zur Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen eine perkutane Koronararterienintervention (PCI), einschliesslich einer primären PCI für Patienten mit ST-Hebungs Myokardinfarkt (STEMI), vorgesehen ist.

Dosierung/Anwendung

Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die Anwendung durch Ärzte, die ausreichend Erfahrung in der Behandlung akuter Koronarsyndrome haben, bestimmt.

Dosierung:

Bei Patienten mit NSTE-ACS, für die innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Diagnose eine PCI geplant ist, sowie bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen eine primäre PCI vorgesehen ist, sollte Aggrastat zu Beginn der PCI als Initialbolus von 25 Mikrogramm/kg über 3 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Erhaltungsinfusion mit einer Rate von 0,15 Mikrogramm/kg/min über 12 bis 24, und bis zu 48 Stunden.

Bei Patienten, die mit einer frühinvasiven Strategie bei NSTE-ACS behandelt werden, bei denen aber mindestens innerhalb der nächsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, sollte Aggrastat nach erfolgter Diagnose, zusammen mit Heparin, mit einer initialen Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min für 30 Minuten intravenös verabreicht werden. Nach Beendigung dieser initialen Infusion sollte die Gabe von Aggrastat mit einer Erhaltungsinfusion von 0,1 Mikrogramm/kg/min fortgesetzt werden. Die Behandlungsdauer der Erhaltungsinfusion sollte mindestens 48 Stunden betragen. Die Infusion von Aggrastat und Heparin kann während einer Koronarangiographie fortgesetzt werden und sollte mindestens 12 und maximal 24 Stunden nach einer Angioplastie/Atherektomie beibehalten werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte 108 Stunden nicht überschreiten.

Begleittherapie (Heparin, orale Thrombozytenaggregationshemmer)

Aggrastat soll mit Heparin und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmern (einschliesslich Acetylsalicylsäure) angewendet werden. Diese Medikation soll zumindest für die Dauer der Infusion von Aggrastat fortgesetzt werden.

Wenn eine Angioplastie durchgeführt werden muss, soll Heparin nach der PCI gestoppt werden; die Schleusen sollen gezogen werden, sobald sich die Gerinnung normalisiert hat, z.B. wenn die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) weniger als 180 Sekunden beträgt oder 2-6 Stunden nach Absetzen von Heparin (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Richtlinien für die Dosierungsanpassungen nach Körpergewicht sind in der untenstehenden Tabelle 1 aufgeführt:

Tabelle 1: Dosierungstabelle

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Dosis von Aggrastat um 50% reduziert werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Schwere Niereninsuffizienz» und «Pharmakokinetik, Patientencharakteristika, Niereninsuffizienz»).

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Bei diesen Patienten liegen keine Daten vor.

Andere Patientengruppen

Für ältere Patienten oder weibliche Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) liegen keine Erfahrungen vor.

Hinweise für die Handhabung: siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Aggrastat ist bei Patienten, die eine Überempfindlichkeit auf irgendeinen Bestandteil des Arzneimittels zeigen, kontraindiziert.

Da die Hemmung der Plättchenaggregation das Blutungsrisiko verstärkt, ist Aggrastat bei Patienten mit aktiver oder kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage vor der Behandlung) zurückliegender klinisch relevanter innerer Blutung (z.B. gastrointestinaler Blutung), anamnestisch bekanntem Schlaganfall innerhalb der letzten 30 Tage oder jeglichem hämorrhagischen Schlaganfall in der Vorgeschichte, sowie bei Patienten mit einer intrakraniellen Erkrankung (z.B. intrakranieller Neubildung, arteriovenöser Fehlbildung oder Aneurysma) in der Vorgeschichte kontraindiziert. Ferner bei Patienten, bei welchen bereits früher nach Aggrastat eine Thrombozytopenie auftrat.

Ebenso bei Patienten mit maligner Hypertonie, relevantem Trauma oder grösserem Trauma oder grösserem operativen Eingriff (<6 Wochen), Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100'000/mm³), Störungen der Plättchenfunktion, Gerinnungsstörungen (z.B. Prothrombinzeit >1,3fache der Norm oder INR (International Normalized Ratio) >1,5) sowie Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Für die im Folgenden genannten Erkrankungen bzw. Umstände liegen keine ausreichenden Therapieerfahrungen mit Aggrastat vor, jedoch ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu vermuten. Deshalb wird Aggrastat nicht empfohlen bei:

•traumatischer oder verlängerter kardiopulmonaler Wiederbelebung, Organbiopsie oder Lithotripsie innerhalb der letzten 2 Wochen;

•schwerem Trauma oder grösserem operativen Eingriff vor mehr als 6 Wochen, aber weniger als 3 Monaten;

•aktivem peptischen Ulkus innerhalb der letzten 3 Monate;

•schwerer, nicht eingestellter Hypertonie (systolischer Blutdruck über 180 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg);

•akuter Perikarditis;

•aktiver oder anamnestisch bekannter Vaskulitis;

•Anamnese, Symptomen oder Hinweisen auf Aortendissektion;

•hämorrhagischer Retinopathie;

•okkultem Blut im Stuhl oder Hämaturie;

•intra-aortaler Ballonpumpe;

•Thrombolyse-Therapie;

•gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko relevant erhöhen (vgl. Wechselwirkungen).

Bei folgenden Patienten soll Aggrastat mit Vorsicht eingesetzt werden:

•innerhalb der letzten 12 Monate aufgetretene, klinisch bedeutsame gastrointestinale oder urogenitale Blutung;

•bekannte Koagulopathie, Thrombozytopathie oder Thrombozytopenie in der Anamnese;

•Thrombozytenzahl unter 150'000/mm³;

•zerebrovaskuläre Erkrankung innerhalb des letzten Jahres;

•kürzlich durchgeführte epidurale Eingriffe, z.B. Epiduralanästhesie, Spinalpunktion;

•chronische Hämodialyse;

•Punktion eines nicht komprimierbaren Gefässes innerhalb der letzten 24 Stunden;

•Schwere akute oder chronische Herzinsuffizienz;

•Kardiogener Schock;

•Geringe bis mässige Leberinsuffizienz;

•Hämoglobin-Konzentration unter 11 g/dl bzw. Hämatokrit <34%;

•Gleichzeitige Gabe von Nicht-Thienopryridin P2Y12-Inhibitoren, Adenosin, Dipyridamol, Sulfinpyrazon und Prostacyclin.

Vorsichtsmassnahmen wegen Blutungsgefahr

Da Aggrastat die Plättchenaggregation hemmt, sollte es mit Vorsicht verwendet werden, wenn gleichzeitig andere Medikamente (orale Antikoagulantien) verabreicht werden, welche die Hämostase beeinflussen. Die Sicherheit von Aggrastat, wenn es zusammen mit thrombolytischen Medikamenten eingesetzt wird, ist nicht erwiesen.

Während der Therapie mit Aggrastat sollten die Patienten in Bezug auf mögliche Blutungen überwacht werden. Wenn eine Behandlung bei Blutung erforderlich ist, sollte das Absetzen von Aggrastat und die Gabe von Transfusionen erwogen werden.

Über lebensbedrohliche Blutungen wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überwachung der Laborwerte: Thrombozytenzahl, Hämoglobin und Hämatokrit sollten vor Beginn der Behandlung, innerhalb von 6 Stunden nach Bolus oder Sättigungsinfusion, und danach mindestens einmal täglich während der Behandlung mit Aggrastat (oder häufiger bei Zeichen einer Verschlechterung) kontrolliert werden. Eine frühere Überwachung der Thrombozytenzahl sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die vorher bereits GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten erhalten haben. Falls die Thrombozytenzahl auf weniger als 90'000/mm³ abfällt, sollten weitere Kontrollen durchgeführt werden, um eine Pseudothrombozytopenie auszuschliessen. Wird eine Thrombozytopenie bestätigt, so sollen Aggrastat und Heparin abgesetzt und der Patient der Situation entsprechend überwacht und behandelt werden.

Zusätzlich sollte vor der Behandlung die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) bestimmt werden und der Antikoagulationseffekt von Heparin sollte sorgfältig mittels wiederholten APTT-Bestimmungen überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden. Potentiell lebensbedrohliche Blutungen können besonders dann auftreten, wenn Heparin gleichzeitig mit anderen Medikamenten wie GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten verabreicht wird, welche die Hämostase beeinflussen.

Schwere Niereninsuffizienz

In klinischen Studien wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) eine erniedrigte Plasma-Clearance von Aggrastat festgestellt. Die Dosis von Aggrastat sollte bei diesen Patienten reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Es existieren keine Therapieerfahrungen mit Aggrastat bei Kindern, so dass die Anwendung von Aggrastat bei diesen nicht empfohlen wird.

Interaktionen

Aggrastat wurde in Bezug auf Interaktionen mit oralen Thrombozytenaggregationshemmern (einschliesslich Acetylsalicylsäure) und Heparin gründlich untersucht.

Die Verabreichung von Aggrastat in Kombination mit Heparin und Acetylsalicylsäure hatte vermehrt Blutungen zur Folge im Vergleich zu Heparin und Acetylsalicylsäure allein (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aggrastat, Heparin, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel kam es zu vergleichbaren Blutungsraten als wenn nur Heparin, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel gemeinsam angewendet wurden. Bei der Verwendung von Aggrastat zusammen mit anderen, die Blutgerinnung beeinflussenden Medikamenten (z.B. Warfarin) ist Vorsicht geboten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorsichtsmassnahmen wegen Blutungsgefahr»).

In klinischen Studien wurde Aggrastat gleichzeitig mit Betablockern, Kalziumantagonisten, nichsteroidalen Entzündungshemmern und Nitraten verwendet, ohne dass klinisch signifikante Interaktionen festgestellt worden wären.

Bei einer Untergruppe von Patienten (n=762) in der PRISM Studie konnte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Plasmaclearance von Tirofiban festgestellt werden durch: Acebutol, Acetaminophen, Alprazolam, Amlodipin, Aspirinpräparate, Atenolol, Bromazepam, Captopril, Diazepam, Digoxin, Diltiazem, Docusat-Natrium, Enalapril, Furosemid, Glyburid, Heparin, Insulin, Isosorbid, Levothyroxin, Lorazepam, Lovastatin, Metoclopramid, Metoprol, Morphin, Nifedipin, Nitratpräparate, Omeprazol, Oxazepam, Kaliumchlorid, Propranolol, Ranitidin, Simvastatin, Sucralfat und Temazepam.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten, kontrollierten Studien an Schwangeren vor. Aggrastat sollte während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aggrastat in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Während der Anwendung von Aggrastat soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es bestehen keine Hinweise, dass Aggrastat die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei gleichzeitiger Gabe von Aggrastat und Heparin, Aspirin und anderen oralen Thrombozytenaggregationshemmern auftraten, waren Blutungen; meist handelte es sich um geringgradige Schleimhautblutungen oder geringgradige Blutungen an Kathetereinführstellen.

Ebenfalls berichtet wurden gastrointestinale, retroperitoneale und intrakranielle Blutungen, Hämorrhoidalblutungen und postoperative Blutungen, epidurale Hämatome im Bereich der Wirbelsäule, Hämoperikard und pulmonale (alveoläre) Blutungen. Die Rate starker und intrakranieller Blutungen gemäss TIMI-Kriterien lag in den zulassungsrelevanten Aggrastat-Studien bei <2,2% bzw. <0,1%. Die schwerste Nebenwirkung waren tödliche Blutungen.

In den zulassungsrelevanten Studien war die Gabe von Aggrastat mit Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <90'000/mm³) assoziiert; diese trat bei 1,5% der mit Aggrastat und Heparin behandelten Patienten auf. Die Inzidenz schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50'000/mm³) betrug 0,3%. Die häufigsten nicht blutungsbezogenen Nebenwirkungen von Aggrastat bei gleichzeitiger Gabe von Heparin waren Übelkeit (1,7%), Fieber (1,5%) und Kopfschmerzen (1,1%).

Tabellierte Daten

Tabelle 2 führt alle Nebenwirkungen auf, die auf Erfahrungen aus sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien (mit 1953 Patienten, die Aggrastat und Heparin erhielten) beruhen, sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Da Nebenwirkungen nach Markteinführung auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, deren Häufigkeit abzuschätzen. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als «nicht bekannt» eingestuft.

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und von Berichten nach der Markteinführung

* Hauptsächlich an der Katheterschleuse.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungen

Sowohl bei der 0,4 Mikrogramm/kg/min Infusionsbehandlung mit Aggrastat als auch beim 25 Mikrogramm/kg/Bolusdosis-Regime ist die Rate starker Blutungskomplikationen niedrig und nicht signifikant erhöht.

In der PRISM-PLUS-Studie, in der das 0.4 Mikrogramm/kg/min Infusions-Regime mit Aggrastat angewendet wurde, war die Inzidenz starker Blutungen gemäss TIMI-Kriterien 1,4% bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 0,8% bei Heparin allein. Die Inzidenz schwacher Blutungen gemäss TIMI-Kriterien war 10,5% bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 8,0% bei Gabe von Heparin allein. Der Prozentsatz der Patienten mit Transfusionen war 4,0% bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 2,8% bei Heparin allein.

Für das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat legen die Daten der ADVANCE-Studie nahe, dass die Anzahl der Blutungsereignisse gering und im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht ist. In beiden Gruppen gab es weder starke Blutungen gemäss TIMI-Kriterien noch Transfusionen. Schwache Blutungen gemäss TIMI-Kriterien traten bei der Anwendung des 25 Mikrogramm/kg Aggrastat-Bolus-Regime bei 4% der Patienten verglichen mit 1% in der Placebo-Gruppe auf (p=0,19).

In der On-TIME 2 Studie wurden keine signifikanten Unterschiede der Inzidenz von starken TIMI Blutungen (3,4% vs 2,9% p=0,58) und schwachen TIMI Blutungen (5,9% vs 4,4%; p=0,206) zwischen dem Aggrastat Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg und der Kontrollgruppe beobachtet.

Die Inzidenz schwerer (2,4% vs 1,6%; p=0,44) oder leichter Blutungen (4,8% vs 6,2%; p=0,4) gemäss TIMI-Kriterien waren auch zwischen dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolusdosis-Regime und einer Standarddosis von Abciximab, die in der MULTISTRATEGY Studie verglichen wurden, nicht signifikant unterschiedlich.

Blutungskomplikationen mit Aggrastat wurden im Rahmen einer Meta-Analyse (N=4076 ACS Patienten) bewertet. Die Inzidenz schwerer Blutungen oder von Thrombozytopenie war mit dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht. Bezüglich des Vergleiches des Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regimes mit Abciximab deuten individuelle Studien auf keinen signifikanten Unterschied starker Blutungskomplikationen zwischen beiden Therapien hin.

Thrombozytopenie

Bei einer Therapie mit Aggrastat traten akute Abfälle der Thrombozytenzahl oder eine Thrombozytopenie häufiger als unter Placebo auf. Diese Verminderungen waren nach Absetzen von Aggrastat reversibel. Bei wiederholter Gabe von GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten wurden, auch bei Patienten ohne vorherige Thrombozytopenie in der Anamnese, akute und starke Verminderungen der Thrombozytenzahl (Thrombozytenzahl <20'000/mm³) beobachtet; diese können von Schüttelfrost, leichtem Fieber oder Blutungskomplikationen begleitet sein.

Eine Analyse von Studien, die das Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime mit Abciximab verglichen, zeigte signifikant weniger Thrombozytopenien mit Aggrastat (0,45% vs 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Allergische Reaktionen

Schwere allergische Reaktionen (z.B. Bronchospasmus, Urtikaria) einschliesslich anaphylaktische Reaktionen traten sowohl während der Initialinfusion (auch schon am ersten Tag) als auch während einer wiederholten Anwendung von Aggrastat auf. Einige Fälle waren mit schweren Thrombozytopenien (Thrombozytenzahl <10'000/mm³) assoziiert.

Überdosierung

Während der klinischen Versuche kam es unbeabsichtigterweise zu Überdosierungen von Tirofiban, und zwar bis zum Fünffachen der empfohlenen Dosis für den initialen Bolus, und bis zum Doppelten der empfohlenen Dosis für die Aufsättigungsinfusion. Unbeabsichtigte Überdosierungen kamen vor in Dosen, welche 9,8 mal höher waren, als die für die Erhaltungsinfusion empfohlenen 0,15 Mikrogramm/kg/min.

Das am häufigsten registrierte Symptom einer Überdosierung war die Blutung; in erster Linie waren es kleinere Haut-Schleimhautblutungen und leichtere Blutungen am Eintrittsort des Herzkatheters (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorsichtsmassnahmen wegen Blutungsgefahr»).

Eine Überdosierung von Tirofiban sollte anhand des klinischen Zustandes des Patienten durch Absetzen oder Dosisanpassung der Tirofibaninfusion behandelt werden.

Aggrastat kann durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC17

Thrombozyten-Aktivierung, -Adhäsion und -Aggregation sind entscheidende initiale Schritte bei der Bildung eines arteriellen Thrombus, welcher die rupturierte atherosklerotische Plaque bedeckt. Die Thrombusbildung ist ein zentraler Vorgang in der Pathophysiologie der akuten koronaren Ischämiesyndrome bei instabiler Angina pectoris und beim Myokardinfarkt, ebenso wie bei kardialen ischämischen Komplikationen nach Koronarangioplastie.

Tirofiban ist ein nicht-peptidischer Antagonist des GP IIb/IIIa-Rezeptors, dem wichtigsten Thrombozyten-Oberflächenrezeptor bei der Thrombozyten-Aggregation. Tirofiban verhindert die Bindung von Fibrinogen an GP IIb/IIIa und blockiert auf diese Weise die Thrombozyten-Adhäsion und -Aggregation.

Die gleichzeitige Verabreichung einer Aggrastat Infusion (0,15 Mikrogramm/kg/min über 4 Stunden) und Acetylsalicylsäure hat eine nahezu maximale Thrombozyten-Aggregations-Hemmung und zusätzlich eine leichte Verlängerung der Blutungszeit zur Folge.

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris bewirkt die intravenöse Infusion mit Aggrastat (Aufsättigungsinfusion mit 0,4 Mikrogramm/kg/min über 30 Minuten, gefolgt von 0,1 Mikrogramm/kg/min bis zu 48 Stunden, unter gleichzeitiger Verabreichung von Heparin und Acetylsalicylsäure) eine nahezu 90%ige Hemmung der Thrombozytenaggregation im Median mit einer 2,9-fachen Verlängerung der Blutungszeit während der Infusion. Die Hemmung wurde während der 30-minütigen Aufsättigungsinfusion rasch erreicht und blieb während der gesamten Infusionsdauer erhalten. Nach Absetzen der Aggrastat Infusion kehrt die Thrombozytenfunktion in Kürze wieder zum Ausgangswert zurück.

Das Aggrastat-Bolus-Regime (Initialbolus von 25 Mikrogramm/kg gefolgt von einer Erhaltungsinfusion von 0,15 Mikrogramm/kg/min, in Gegenwart von Heparin und oralen Thrombozytenaggregationshemmern) erzielte 15-60 Minuten nach Behandlungsbeginn eine durchschnittliche Inhibition der ADP-induzierten maximalen Aggregation von 92–95% gemessen mit Licht-Transmissions-Aggregometrie (LTA).

PRISM PLUS-Studie

In der PRISM PLUS Studie (n=1'570) wurden Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt randomisiert in eine Gruppe mit Aggrastat und Heparin oder Heparin allein. Alle Patienten erhielten gleichzeitig Acetylsalicylsäure, sofern keine Kontraindikation bestand. Die Behandlung mit Aggrastat setzte innerhalb von 12 Stunden nach der letzten Episode von Thoraxschmerzen ein. Die Patienten wurden zunächst über 48 Stunden behandelt. Anschliessend wurden (sofern indiziert) Angiographie und Angioplastie/Atherektomie durchgeführt und dabei die Behandlung mit Aggrastat fortgeführt. Nach Beendigung der Angioplastie/Atherektomie wurde die Behandlung mit Aggrastat noch 12-24 Stunden fortgeführt. Insgesamt wurde Aggrastat in der Studie über 48-108 Stunden infundiert (Durchschnitt 71.3 Stunden).

Daher kann Aggrastat während einer Koronarangiographie, Koronarangioplastie oder Atherektomie weiter verabreicht werden, sollten diese Eingriffe erforderlich sein.

Am primären Endpunkt (refraktäre Ischämie, erneuter Myokardinfarkt und Tod 7 Tage nach Beginn der Gabe von Aggrastat) war das Risiko insgesamt um 32% reduziert, das Risiko eines Myokardinfarkts um 47% reduziert und das Risiko von Myokardinfarkt oder Tod um 43% reduziert. In dieser Studie war der Nutzen unabhängig von Alter oder Geschlecht nachweisbar. Der frühe klinische Nutzen blieb im Allgemeinen nach 30 Tagen und nach 6 Monaten erhalten.

In einer Substudie ergab sich eine signifikante Abnahme in der Ausdehnung des angiographisch nachweisbaren Thrombus bei Patienten, welche mit Aggrastat in Kombination mit Heparin behandelt wurden, gegenüber denjenigen, welche nur Heparin erhielten. Zudem war der Fluss in der betroffenen Koronararterie signifikant verbessert.

ADVANCE-Studie

Die ADVANCE-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit des Bolus-Regimes mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die eine elektive oder akute PCI erhielten und die Hochrisikofaktoren aufwiesen, einschliesslich einer Verengung mindestens eines Koronargefässes von ≥70% und Diabetes, der Notwendigkeit einer Mehrgefäss-Intervention oder NSTE-ACS. Alle Patienten erhielten unfraktioniertes Heparin, Acetylsalicylsäure sowie eine Aufsättigungsdosis und die anschliessende Erhaltungstherapie eines Thienopyridins. Insgesamt wurden 202 Patienten randomisiert entweder zu Aggrastat (25 Mikrogramm/kg Bolus intravenös über 3 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 0,15 Mikrogramm/kg/Minute für 24-48 Stunden) oder zu Placebo. Beides wurde unmittelbar vor der PCI appliziert.

Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus Tod, nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt, akuter Revaskularisierung des Zielgefässes (uTVR) oder einer thrombotischen Notfallbehandlung mit GP IIb/IIIa-Blockern innerhalb eines medianen Nachverfolgungszeitraums von 180 Tagen nach dem initialen Eingriff. Die Sicherheitsendpunkte hinsichtlich starker und leichter Blutungen wurden entsprechend der TIMI-Kriterien definiert.

In der Intent-to-treat-Population war die kumulative Inzidenz des primären Endpunkts 35% in der Placebo-Gruppe und 20% in der Aggrastat-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,51 [95% Konfidenzintervall (CI), 0,29 bis 0,88]; p=0,01). Verglichen mit der Placebo-Gruppe gab es eine signifikante Verringerung des kombinierten Endpunktes aus Tod, Myokardinfarkt oder uTVR in der Aggrastat-Gruppe (31% vs. 20%, HR, 0,57 95% CI, 0,99–0,33]; p=0,048).

EVEREST-Studie

Die randomisierte, open-label EVEREST-Studie verglich das Upstream-Initialdosis-Regime von 0,4 Mikrogramm/kg/min, das in der kardiologischen Intensivstation begonnen wurde, mit dem Bolus-Regime von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder 0,25 Milligramm/kg Abciximab, das 10 Minuten vor der PCI eingeleitet wurde. Alle Patienten erhielten ausserdem Acetylsalicylsäure und ein Thienopyridin. Die 93 eingeschlossenen NSTE-ACS-Patienten erhielten eine Angiographie und falls angezeigt eine PCI innerhalb von 24-48 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus.

Hinsichtlich der primären Endpunkte für Gewebeperfusion und Troponin I-Freisetzung zeigten die Ergebnisse der EVEREST-Studie signifikant niedrigere Raten für das Upstream-Regime für post-PCI-TMPG 0/1 verglichen mit der PCI-Bolus-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder Abciximab (6,2% vs. 20% vs. 35,5%; p=0,015) sowie verbesserte MCE-Werte nach PCI (0,88 ± 0,18 vs. 0,77 ± 0,32 vs. 0,71 ± 0,30; p<0,05).

Die Inzidenz von erhöhtem kardialem Troponin I (cTnI) nach Intervention war bei Patienten mit der Upstream-Aggrastat-Behandlung signifikant reduziert verglichen mit der PCI-Bolus-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg Aggrastat oder Abciximab (9,4% vs. 30% vs. 38,7%; p=0,018). Die cTnI-Werte nach PCI waren ebenfalls signifikant niedriger mit der Upstream-Aggrastat-Behandlung verglichen mit Aggrastat bei PCI (3,8 ± 4,1 vs. 7,2 ± 12; p=0,015) und Abciximab bei PCI (3,8 ± 4,1 vs. 9 ± 13,8; p=0,0002). Der Vergleich zwischen der Bolus-Behandlung mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat und Abciximab bei PCI zeigte keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der post-PCI-TMPG 0/1-Rate (20% vs. 35%; p=NS).

On-TIME 2-Studie

Die multizentrische, prospektive, randomisierte und kontrollierte On-TIME 2 Studie untersuchte die Wirkung einer frühen Aggrastat Vorbehandlung mit dem 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime bei STEMI Patienten mit geplanter primärer PCI. Alle Patienten erhielten Acetylsalicylsäure, eine 600 mg Clopidogrel Aufsättigungsdosis und unfraktioniertes Heparin. Eine Notfallbehandlung mit Aggrastat war entsprechend vorbestimmter Kriterien möglich. Die Studie wurde in zwei Phasen durchgeführt: eine Pilot, open-label Phase (n=414) gefolgt von einer grösseren, doppelblinden Phase (n=984).

Eine Gesamtanalyse der Daten aus beiden Studienphasen war prospektiv festgelegt worden, um die Wirkung des frühen 25 Mikrogramm/kg Aggrastat Bolus-Regimes im Vergleich zur Kontrollgruppe auf den primären Endpunkt, MACE (schwere unerwünschte kardiale Ereignisse: Tod, erneuter Myokardinfarkt oder notwendige Gefäss-Revaskularisation [uTVR]) nach 30 Tagen zu untersuchen.

In dieser Gesamtanalyse reduzierte die Aggrastat Vorbehandlung signifikant die MACE Inzidenz nach 30 Tagen im Vergleich zur Kontrollgruppe (5,8% vs 8,6%; p=0,043). Zusätzlich war ein starker Trend zu geringerer Mortalität jeglicher Ursache mit Aggrastat (2,2% mit Aggrastat vs 4.1% in der Kontrollgruppe; p=0,051) zu verzeichnen. Dieser Mortalitätsbenefit war hauptsächlich auf eine Reduktion kardialer Mortalität zurückzuführen (2,1% vs 3,6%; p=0,086). Die Mortalitätsdifferenz wurde bis zu einem Jahr, dem sekundären Wirksamkeitsendpunkt, aufrechterhalten (Tod jeglicher Ursache: 3,7% vs 5,8%; p=0,078 und kardiale Mortaliät: 2,5% vs 4,4%; p=0,061).

Patienten, die eine primäre PCI erhielten (86% der Studienpopulation der Gesamtanalyse), hatten mit Aggrastat im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Mortalitätsreduktion sowohl nach 30 Tagen (1,0% vs 3,9%, p=0,001) als auch nach einem Jahr (2,4% vs 5,5%; p=0,007).

MULTISTRATEGY-Studie

Die open-label, multinationale MULTISTRATEGY Studie verglich bei STEMI Patienten mittels eines 2×2 faktoriellen Studiendesigns Aggrastat (n=372) mit Abciximab (n=372) in Verbindung mit entweder einem Sirolimus-freisetzenden (SES) oder Bare-Metal Stent (BMS). Die Therapie mit Aggrastat (25 Mikrogramm/kg Bolus gefolgt von einer Infusion von 0,15 Mikrogramm/kg/min für 18-48 Stunden) oder Abciximab (0,25 Milligramm/kg Bolus gefolgt von einer Infusion von 0,125 Mikrogramm/kg/min für 12 Stunden) wurde vor der Einführung der arteriellen Einführschleuse während der Angiographie begonnen. Alle Patienten erhielten unfraktioniertes Heparin, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt des Arzneimittelvergleiches war die kumulative Auflösung der ST-Strecken-Hebung, ausgedrückt als der Anteil der Patienten, der innerhalb von 90 Minuten nach dem letzten Aufblasen des Ballons eine mindestens 50%ige Auflösung erreichte. Dieser Endpunkt wurde entsprechend der Nicht-Unterlegenheits-Hypothese von Aggrastat gegenüber Abciximab untersucht.

In der Intent-to-treat-Population war der Anteil der Patienten mit mindestens 50%iger Auflösung der ST-Strecken-Hebung nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Aggrastat-Gruppe (85,3%) und der Abciximab-Gruppe (83,6%), was die Nicht-Unterlegenheit von Aggrastat gegenüber Abciximab zeigte (RR für Aggrastat vs Abciximab, 1,020; 97,5% CI, 0,958-1,086; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit).

Nach 30 Tagen waren die Inzidenzraten schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse (MACE) von Abciximab und Aggrastat ähnlich (4,3% vs 4,0%, p=0,85); dieses Ergebnis wurde auch nach 8 Monaten aufrechterhalten (12,4% vs 9,9%, p=0,30).

Meta-Analyse randomisierter Studien mit dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse, die die Wirksamkeit des Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus Regimes  im Vergleich zu Abciximab bei 2213 ACS-Patienten über das ACS-Spektrum (sowohl NSTE-ACS als auch STEMI-Patienten) untersuchte, ergaben keinen signifikanten Unterschied in der OR für Tod oder Myokardinfarkt nach 30 Tagen zwischen den beiden Arzneimitteln (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). Ebenso gab es keinen signifikanten Unterschied in der 30-Tages-Mortalität zwischen Aggrastat und Abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). Darüber hinaus war die Inzidenz des Endpunktes Tod oder Myokardinfarkt bei dem längsten Follow-up nicht signifikant unterschiedlich zwischen Aggrastat und Abciximab (OR 0,84 [0,59-1,21], p=0,35).

TARGET Studie

In einer Studie mit einem Aggrastat-Bolus von 10 Mikrogramm/kg gefolgt von einer Infusion mit 0,15 Mikrogramm/kg/min Aggrastat, konnte Aggrastat keine Non-Inferiority verglichen mit Abciximab zeigen: Die Inzidenz des kombinierten primären Endpunkts (Tod, Myokardinfarkt oder akute uTVR des Zielgefässes nach 30 Tagen) zeigte mit 7,6% in der Aggrastat-Gruppe und 6,0% in der Abciximab-Gruppe (p=0,038), dass Abciximab hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte signifikant wirksamer war, was hauptsächlich auf einem signifikanten Anstieg der Inzidenz von Myokardinfarkten innerhalb von 30 Tagen beruhte (6,9% vs. 5,4%; p=0,04).

Pharmakokinetik

Distribution

Tirofiban ist zu 65% an Plasmaproteine gebunden und die Proteinbindung ist im Bereich von 0,01 bis 25 Mikrogramm/ml konzentrationsunabhängig. Die ungebundene Fraktion von Tirofiban im menschlichen Plasma beträgt 35%. Das Verteilungsvolumen von Tirofiban im Steady state reicht von 22 bis 42 Liter. Bei Ratten und Kaninchen passiert Tirofiban die Plazenta.

Metabolismus

Das Profil von C¹⁴-markiertem Tirofiban in Urin und Faeces spricht dafür, dass die Radioaktivität vorwiegend durch unverändertes Tirofiban zustande kommt. Die Radioaktivität im zirkulierenden Plasma beruht vorwiegend auf unverändertem Tirofiban (bis zu 10 Stunden nach der Verabreichung). Diese Befunde lassen einen limitierten Metabolismus von Tirofiban vermuten.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von C¹⁴-markiertem Tirofiban beim Gesunden finden sich 66% der Radioaktivität im Urin und 23% in den Faeces. Die insgesamt gemessene Radioaktivität beträgt ca. 91%. Sowohl die Ausscheidung im Urin als auch in der Galle tragen wesentlich zur Elimination von Tirofiban bei.

Beim Gesunden beträgt die Plasmaclearance von Tirofiban 213 bis 314 ml/min. Die renale Clearance beträgt 39 bis 69% der Plasmaclearance. Die Halbwertszeit reicht von 1,4 bis zu 1,8 Stunden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beträgt die Plasmaclearance von Tirofiban 152 bis 267 ml/min. Die Nierenclearance beträgt 39% der Plasmaclearance. Die Halbwertszeit reicht von 1,9 bis zu 2,2 Stunden.

Bei der Ratte wird Tirofiban in der Milch ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Geschlecht

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist die Plasmaclearance von Tirofiban für Männer und Frauen gleich.

Alter

Bei älteren (>65 Jahre) Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist die Plasmaclearance von Tirofiban um 19 bis 26% niedriger als bei jüngeren (<65 Jahre) Patienten.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz ist die Plasmaclearance von Tirofiban nicht signifikant verschieden von jener beim Gesunden.

Niereninsuffizienz

Die Plasmaclearance von Tirofiban ist in klinisch signifikantem Ausmass erniedrigt (>50%) bei Patienten mit einer Kreatininclearance <30 ml/min, einschliesslich jener Patienten, welche der Hämodialyse bedürfen (vgl. «Dosierung/Anwendung, Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz»). Tirofiban wird durch Hämodialyse entfernt.

Präklinische Daten

Die ungefähre LD₅₀ von Aggrastat verabreicht als intravenöse Einzeldosis an Mäusen und Ratten war >5 mg/kg. Die Maximaldosis von 5 mg/kg (22 mal die beim Menschen empfohlene tägliche Maximaldosis) war begrenzt durch die Löslichkeit des Wirkstoffes und das maximal erreichbare Dosiervolumen. In den Studien mit intravenöser oder oraler Verabreichung wurden keine Mortalität, physische Zeichen oder medikamentenbezogene Wirkungen auf das Körpergewicht beobachtet.

Das toxische Potenzial von Tirofiban Hydrochlorid wurde in einer Reihe von Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden mit kontinuierlicher intravenöser Infusion bis zu 5 Wochen untersucht. Es gab keine Befunde, die eine Verabreichung im therapeutischen Dosierungsbereich bis zu 108 Stunden ausschliessen würden.

Tirofiban Hydrochlorid zeigte negative Resultate beim Mikroben-Mutagenese-Test und beim V-79 Säugetierzellen-Mutagenese-Test. Ausserdem gab es keine Anzeichen einer direkten Genotoxizität beim alkalischen Elutionstest und beim Chromosomen-Aberrationstest in vitro. Tirofiban wurde in diesen in vitro Untersuchungen bei Konzentrationen bis zu 3 mM getestet (ungefähr 20'000 mal höher als der mittlere Plasmawert, der beim Menschen im empfohlenen therapeutischen Dosierungsbereich erreicht wird). Nach Verabreichung von intravenösen Dosen bis zu 5 mg/kg (22 mal die beim Menschen empfohlene tägliche Maximaldosis) gab es keine Auslösung von Chromosomenaberrationen in Knochenmarkzellen von männlichen Mäusen.

In den Studien mit männlichen und weiblichen Ratten, welchen intravenöse Dosen von Tirofiban Hydrochlorid bis zu 5 mg/kg/Tag verabreicht wurden, sind Fertilitäts- und Reproduktionsleistung nicht beeinflusst worden. Diese Dosierungen sind ungefähr 22 mal höher als die beim Menschen empfohlene tägliche Maximaldosis.

Toxizitätsstudien bei Ratten und Kaninchen im Wachstum zeigten keine Anzeichen von Toxizität bei der Mutter oder beim Fötus. Ausserdem zeigte eine Studie zur potenziellen Toxizität beim Wachstum während der Sexualreife von Ratten in der Gebärmutter und während der Stillperiode keine medikamentenbezogene Wirkungen auf die Mortalität, das Wachstum, die Entwicklung und die sexuelle Reifung der F1 Generation. In den Studien zur Toxizität beim Wachstum wurden den Muttertieren Tirofiban Hydrochlorid in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag intravenös verabreicht (22 mal die beim Menschen empfohlene tägliche Maximaldosis).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Aggrastat darf nicht gleichzeitig mit Diazepam durch den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden, da bei Mischungsexperimenten Präzipitate beobachtet wurden.

Lagerung

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Bitte Verfalldatum auf der Packung beachten.

Jede Packung enthält einen farblosen Freeflex® Beutel zu 250 ml. Dieser Beutel besteht aus mehrschichtigem Polyolefin-haltigem Plastikmaterial; Polyvinylchlorid- und Latex-frei. Dieser Beutel wird von einer bedruckten äusseren Umverpackung (Aluminium-Laminat) umhüllt und ist, solange diese Folie intakt ist, auf den innenliegenden Oberflächen steril und vor Licht geschützt.

Hinweise für die Handhabung

Medikamente zur intravenösen Anwendung sollten vor Gebrauch auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüft werden, wenn immer die Lösung und das Behältnis dies zulassen.

Aggrastat ist nur für die intravenöse Anwendung unter sterilen Bedingungen bestimmt. Aggrastat kann mit Heparin durch den gleichen Zugang verabreicht werden.

Aggrastat kann mit Atropinsulfat, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin, Furosemid, Lidocain, Midazolam HCl, Morphinsulfat, Nitroglycerin, Kaliumchlorid, Propranolol HCl und Famotidin durch den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden.

Es wird empfohlen, Aggrastat mit einem kalibrierten Infusionssystem zu verabreichen. Die Aufsättigungsinfusion (0,4 Mikrogramm/kg/min über 30 min) bzw. der Bolus (25 Mikrogramm über 3 Minuten) sollten über den angegebenen Zeitraum appliziert werden. Ebenso sollte beachtet werden, dass die zu verabreichende Dosis bzw. die Infusionsgeschwindigkeiten basierend auf dem Körpergewicht zu berechnen sind.

Anleitung für den Gebrauch von Aggrastat Infusionslösung

Die Lösung darf nicht mit einer Spritze direkt aus dem Behälter aufgezogen werden.

Zum Öffnen: Reissen Sie die Folie der Umverpackung (250 ml Infusionslösung) an den vorgestanzten Folienecken auf und entnehmen Sie den Beutel im Inneren. Durch kräftigen Druck auf den inneren Beutel soll nach kleinen Lecks gesucht werden. Falls sich Lecks finden, muss die Lösung verworfen werden, da die Sterilität nicht garantiert werden kann.

Lösung nur verwenden, wenn sie klar und der Verschluss intakt ist.

Es dürfen weder mit einer Spritze zusätzliche Medikamente zugegeben noch Flüssigkeit aus dem Beutel entfernt werden.

VORSICHT: Es dürfen nicht mehrere Behälter in Serie angeschlossen werden. Dies könnte zu Luftembolien führen, indem Luftreste aus dem ersten Behälter in die Leitung gelangen, bevor alle Flüssigkeit aus dem nächsten Behälter infundiert ist.

Vorbereitungen für die Verabreichung:

Richten Sie sich bei der Anwendung nach der Dosierungstabelle (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

55738 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

Februar 2018

OEMéd

Composition

Principe actif: Tirofiban.

Excipients: anhydride citrique, dihydrate de citrate de sodium et chlorure de sodium, eau pour préparations injectables q.s. Le pH se situe entre 5,5 et 6,5 et a si nécessaire été corrigé par l'adjonction de HCl et/ou de NaOH.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion

250 ml de la solution iso-osmotique Aggrastat destinée à l'injection intraveineuse contiennent 12,5 mg de tirofiban sous forme de monohydrate de chlorhydrate de tirofiban (correspondant à 0.05mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Aggrastat est indiqué en association avec l'héparine et l'acide acétylsalicylique chez l'adulte souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (SCA NST).

Aggrastat est également indiqué pour la réduction du risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs chez les patients avec un syndrome coronaire aigu devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP), y inclus une ICP primaire chez les patients avec un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM ST+).

Posologie/Mode d’emploi

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.

Posologie:

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronaire percutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant le diagnostic ou chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée primaire, Aggrastat devra être administré au début de l'intervention coronaire percutanée sous la forme d'un bolus initial de 25 microgrammes/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme/kg/min pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures.

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST) et chez lesquels il n'est pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, Aggrastat devrait être administré (en même temps que l'héparine) dès que le diagnostic est établi avec un taux initial de perfusion de 0,4 microgramme/kg/min par voie intraveineuse en l'espace de 30 minutes. Après la fin de la perfusion de la dose de charge, l'administration d'Aggrastat devrait être poursuivie avec une perfusion d'entretien de 0,1 microgramme/kg/min. La durée recommandée de la perfusion d'entretien est d'au moins 48 heures. La perfusion d'Aggrastat et d'héparine peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronaire percutanée. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Traitements concomitants (héparine, antiagrégant plaquettaire par voie orale)

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir de l'héparine et des antiagrégants plaquettaires par voie orale, dont l'aspirine, avant le début du traitement par Aggrastat. Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant la durée de la perfusion d'Aggrastat.

Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiré après restauration d'une hémostase adéquate, c'est-à-dire lorsque l'ACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes ou 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine (voir «Propriétés/Effets»).

Les directives concernant les adaptations de la dose en fonction du poids corporel figurent sur le tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1 – Posologie

Directives posologiques particulières

Patients souffrant d'insuffisance rénale sévère

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min), la dose d'Aggrastat doit être réduite de moitié (voir «Mises en garde et précautions, Insuffisance rénale sévère» et «Pharmacocinétique, Caractéristiques des patients, Insuffisance rénale»).

Patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, il n'existe pas de données scientifiques.

Autres groupes de patients

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée pour les patients âgés et les femmes.

Pédiatrie

On ne dispose d'aucune expérience chez les enfants et les adolescents (<18 ans).

Remarques concernant la manipulation: voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Aggrastat est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Etant donné que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, Aggrastat est contre-indiqué chez les patients avec une hémorragie interne active ou récente (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significative (par exemple saignement digestif), ainsi qu'en cas d'accident cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique, en cas de pathologie intracrânienne (p.ex. néoformation intracrânienne, malformation artérioveineuse ou d'anévrisme) dans les antécédents et chez les patients chez lesquels une thrombopénie est déjà apparue après un traitement avec Aggrastat.

De même pour des patients souffrant d' une hypertension artérielle maligne, des patients qui ont subi un traumatisme important ou une intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaine, des patients ayant une thrombopénie (numération plaquettaire <100'000/mm³), des troubles de la fonction plaquettaire ou des troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick >1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) >1,5), ainsi chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.

Mises en garde et précautions

On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation d'Aggrastat dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée.

En conséquence, Aggrastat n'est pas recommandé dans les situations suivantes:

•réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines,

•traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois,

•ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois,

•hypertension sévère non contrôlée (pression artérielle systolique >180 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique >110 mm Hg),

•péricardite aiguë,

•vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite,

•anamnèse, symptômes, ou suspicion de dissection aortique,

•rétinopathie hémorragique,

•saignement occulte dans les selles ou hématurie,

•contre-pulsion par ballonnet intra-aortique,

•traitement thrombolytique,

•utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (voir «Interactions»)

L'administration d'Aggrastat requiert une prudence particulière dans les cas suivants:

•Apparition d'une hémorragie gastro-intestinale ou uro-génitale d'importance clinique au cours des 12 derniers mois;

•Coagulopathie connue, thrompocytopathie, thrombopénie dans l'anamnèse;

•Numération des plaquettes inférieure à 150'000/mm³;

•Affection cérébrovasculaire au cours de la dernière année;

•Interventions épidurales récentes, p.ex. anesthésie péridurale, ponction spinale;

•Hémodialyse chronique,

•ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heures avant l'administration d'Aggrastat

•insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère,

•choc cardiogénique,

•insuffisance hépatique légère à modérée,

•taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite <34%.

•administration concomitante d'inhibiteurs du récepteur P2Y12 non-thiénopyridines, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone et de prostacycline.

Mesures de précaution en raison du risque d'hémorragie

Etant donné qu'Aggrastat inhibe l'agrégation plaquettaire, il doit être administré avec prudence lorsque d'autres médicaments (anticoagulants oraux) influençant l'hémostase sont utilisés en même temps. L'innocuité d'Aggrastat lorsqu'il est administré en même temps que des thrombolytiques n'a pas été démontrée.

Pendant le traitement avec Aggrastat, il convient de surveiller l'apparition éventuelle d'hémorragies chez les patients. Lorsqu'un traitement est nécessaire en raison de saignements, l'arrêt d'Aggrastat et une transfusion devraient être envisagés.

Des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportées (voir sous «Effets indésirables»).

Contrôle des valeurs de laboratoire: la numération plaquettaire, l'hémoglobine et l'hématocrite devraient être contrôlées avant le début du traitement, au cours des 6 heures après le bolus ou la perfusion de la dose de charge et ensuite au moins une fois par jour pendant le traitement avec Aggrastat (ou plus souvent en cas de d'aggravation). Une surveillance plus précoce du taux de thrombocytes devrait être envisagée chez les patients ayant déjà reçu dans le passé des antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa. Si la numération plaquettaire devient inférieure à 90'000/mm³, des contrôles supplémentaires devraient être effectués, afin d'exclure la présence d'une pseudothrombopénie. Lorsqu'une thrombopénie est confirmée, l'administration d'Aggrastat et d'héparine doit être arrêtée, et le patient doit être surveillé et traité en fonction de la situation.

En outre, le temps de céphaline activé (TCA) devrait être déterminé avant le traitement, l'effet anticoagulant de l'héparine devrait être surveillé avec soin au moyen de déterminations répétées du TCA et la dose devrait être adaptée en conséquence. Des hémorragies potentiellement fatales pourraient apparaître en particulier lorsque l'héparine est administrée en même temps que d'autres médicaments comme les antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, qui influencent l'hémostase.

Insuffisance rénale sévère

Au cours d'études cliniques, une diminution de la clearance plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min) a été constatée. Une réduction de la dose d'Aggrastat est nécessaire pour ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'expérience avec Aggrastat chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'Aggrastat n'est pas recommandée chez ces patients.

Interactions

Aggrastat a été étudié à fond du point de vue de ses interactions avec le traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l'acide acétylsalicylique, et l'héparine.

L'administration d'Aggrastat associé à l'héparine et à l'acide acétylsalicylique a provoqué plus de saignements que l'héparine ou l'acide acétylsalicylique seuls (voir «Effets indésirables»). Lors de l'administration simultanée d'Aggrastat, d'héparine, d'aspirine et de clopidogrel, il y a eu une augmentation de l'incidence des saignements comparable à ce qui est observé avec l'association héparine, aspirine et clopidogrel.

La prudence est de mise lorsqu'Aggrastat est utilisé en même temps que d'autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. la warfarine) (voir «Mises en garde et précautions, Précautions en raison du risque d'hémorragie»).

Au cours d'études cliniques, Aggrastat a été utilisé en même temps que des bêtabloquants, antagonistes du calcium, des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des nitrates, sans qu'une interaction significative n'ait été observée.

Dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM aucun effet cliniquement significatif sur la clearance du tirofiban n'a pu être mis en évidence avec les substances suivantes: acébutolol, acétaminophène, alprazolam, amlopdipine, des préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine, insuline, isosorbide, lévothyroxine, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, nitrates, oméprazole, oxazépam, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée chez la femme enceinte n'est disponible. Aggrastat ne devrait être administré pendant la grossesse que si nécessité absolue.

Période d'allaitement

On ignore si Aggrastat est sécrété dans le lait maternel. Durant l'utilisation d'Aggrastat, il ne faudrait pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucun indice suggérant que l'Aggrastat influence l'aptitude à conduire ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitement par Aggrastat, en utilisation concomitante avec l'héparine, l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires oraux, était le saignement, généralement muco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.

Des saignements gastro-intestinaux, rétro-péritonéaux, intracrâniens, hémorroïdaux et post-opératoires, à type d'hématome épidural dans la région rachidienne, d'hémopéricarde et d'hémorragie pulmonaire (alvéolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots d'Aggrastat, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon la classification TIMI étaient respectivement <2,2% et <0,1%. L'effet indésirable le plus grave était l'hémorragie fatale.

Lors des études pivots, l'administration d'Aggrastat a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire <90'000/mm³), qui est survenue chez 1,5% des patients traités par Aggrastat et l'héparine. L'incidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire <50'000/mm³) était de 0,3%. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration simultanée d'Aggrastat et d'aspirine, autres que des saignements, étaient des nausées (1,7%), de la fièvre (1,5%) et des céphalées (1,1%).

Tableau résumant les effets indésirables

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partir des données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu (ayant recruté 1953 patients recevant Aggrastat plus de l'héparine), ainsi qu'à partir des données observées postérieurement à la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction du système d'organe et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). En raison du fait que les événements indésirables qui se produisent en post-commercialisation proviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

Tableau 2: effets indésirables observés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation

* Principalement liées au site de cathétérisation.

Description des effets indésirables sélectionnés

Saignements

Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, et avec le bolus de 25 microgrammes/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sont faibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion d'Aggrastat à 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de saignements majeurs selon la classification TIMI a été de 1,4% pour Aggrastat en association avec l'héparine et de 0,8% pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs selon la classification TIMI a été de 10,5% pour Aggrastat en association avec l'héparine et de 8,0% pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0% pour Aggrastat en association avec l'héparine et de 2,8% pour l'héparine seule.

Avec le bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMI avec le bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg ont été de 4% comparé à 1% dans le groupe placebo, (p=0,19).

Dans l'étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative de saignement majeur selon la classification TIMI (3,4% vs. 2,9%; p=0,58) ni de saignement mineur selon la classification TIMI (5,9% vs. 4,4%; p=0,206) entre le bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat et le groupe contrôle.

Les taux de saignements majeurs (2,4% vs. 1.6%, p=0,44) ou mineurs (4,8% contre 6,2%, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient pas significativement différents entre la dose de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat et la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étude MULTISTRATEGY.

En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportées dans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat n'augmente pas significativement le nombre de saignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo. Les résultats des études individuelles comparant le bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat à l'abciximab, ne montrent pas de différence significative des saignements majeurs entre les deux traitements.

Thrombocytopénie

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue plus fréquemment au cours du traitement par Aggrastat que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'Aggrastat. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire <20'000/mm³) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre ou des complications hémorragiques.

L'analyse des études comparant le bolus de 25 microgrammes/kg par rapport à l'abciximab a montré une réduction significative du nombre de thrombocytopénies avec l'Aggrastat (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration d'Aggrastat. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire <10'000/mm³).

Surdosage

Au cours des études cliniques, des surdosages accidentels du tirofiban ont eu lieu, à savoir jusqu'à cinq fois la dose recommandée pour le bolus initial, ou jusqu'au double de la dose recommandée pour la perfusion de la dose de charge. Des surdosages accidentels ont eu lieu avec des doses 9,8 fois plus élevées que la dose recommandée pour la perfusion d'entretien de 0,15 microgramme/kg/min.

Le symptôme de surdosage le plus fréquemment noté était le saignement; il s'agissait en premier lieu de légers saignements cutanéomuqueux ou au site d'entrée du cathéter cardiaque (voir «Mises en garde et précautions, Précautions en raison du risque d'hémorragie»).

Un surdosage de tirofiban devrait être traité selon l'état clinique du patient par l'arrêt ou une adaptation de la posologie de la perfusion de tirofiban.

Aggrastat peut être extrait de l'organisme par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC17

L'activation, l'adhésion et l'agrégation des plaquettes sont des étapes initiales décisives lors de la formation d'un thrombus artériel recouvrant la plaque athéromateuse lésée. La formation du thrombus est un processus clé de la physiopathologie des syndromes ischémiques coronariens aigus en cas d'angor instable et d'infarctus du myocarde ainsi que lors de complications ischémiques cardiaques après une angioplastie coronarienne.

Tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, le récepteur de surface des plaquettes le plus important pour l'agrégation plaquettaire. Tirofiban empêche la liaison du fibrinogène sur le récepteur GP IIb/IIIa et bloque ainsi l'adhésion et l'agrégation plaquettaire.

L'administration simultanée d'une perfusion d'Aggrastat (0,15 microgramme/kg/min en 4 heures) et d'acide acétylsalicylique entraîne une inhibition de l'agrégation des plaquettes quasi maximale et en outre un léger allongement du temps de saignement.

Chez les patients souffrant d'angor instable, la perfusion intraveineuse d'Aggrastat (perfusion d'une dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min en 30 minutes suivie de 0,1 microgramme/kg/min en 48 heures au maximum avec administration simultanée d'héparine et d'acide acétylsalicylique) provoque une inhibition de près de 90% (médiane) de l'agrégation plaquettaire et multiplie par 2,9 le temps de saignement pendant la perfusion. L'inhibition se manifeste rapidement au cours de la perfusion en 30 minutes de la dose de charge et se maintient durant toute la perfusion. Après arrêt de la perfusion d'Aggrastat, la fonction plaquettaire revient rapidement à sa valeur initiale.

Le tirofiban administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par une perfusion d'entretien de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92% à 95% de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie par transmittance de la lumière.

Etude PRISM PLUS

L'utilisation d'Aggrastat associé à l'héparine a été comparée à l'utilisation d'héparine seule au cours de l'étude PRISM PLUS (n=1'570) portant sur des patients souffrant d'angor instable/infarctus du myocarde sans onde Q. Tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique en même temps, sauf contre-indication. Le traitement avec Aggrastat a été instauré dans les 12 heures après le dernier épisode de douleurs thoraciques. Puis, les patients ont été traités pendant 48 heures, une angiographie et une angioplastie/athérectomie pouvaient ensuite être effectuées (si indiqué), au cours desquelles le traitement avec Aggrastat a été poursuivi. Après une angioplastie/ athérectomie, le traitement avec Aggrastat a été poursuivi pendant 12-24 heures. Au total la perfusion d'Aggrastat dans cette étude a duré 48-108 heures (71,3 heures en moyenne).

Si une angiographie, angioplastie ou athérectomie étaient nécessaires, l'administration d'Aggrastat peut donc être continuée pendant la durée de ces interventions.

L'objectif primaire de l'étude englobait l'ischémie réfractaire, une récidive de l'infarctus du myocarde et le décès 7 jours après le début de l'administration d'Aggrastat. Le risque global était réduit de 32%, le risque d'un infarctus du myocarde de 47% et le risque d'infarctus du myocarde et de décès de 43%. Dans cette étude, le bénéfice d'Aggrastat a pu être démontré de manière équivalente pour les patients des deux sexes et de tout âge. En général le bénéfice clinique précoce persistait encore après 30 jours et 6 mois.

Une sous-étude a montré une diminution significative dans l'étendue du thrombus pouvant être mis en évidence par angiographie chez les patients ayant reçu Aggrastat associé à l'héparine par rapport à ceux ayant reçu l'héparine uniquement. En outre, le flux dans les artères coronaires concernées s'était amélioré de façon significative.

Etude ADVANCE

L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité et l'efficacité du bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg comparé au placebo chez les patients bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée programmée ou urgente, et présentant un risque élevé incluant: présence d'au moins une sténose coronaire ≥70% et d'un diabète, nécessité d'intervention sur plusieurs vaisseaux ou un SCA NST. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et une dose de charge de thiénopyridine suivie par un traitement d'entretien. Un total de 202 patients a été randomisé pour recevoir Aggrastat (bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant 3 minutes suivi d'une perfusion IV continue de 0,15 microgramme/kg/minute pendant 24 à 48 heures) ou un placebo administré immédiatement avant l'intervention coronaire percutanée.

Le critère primaire d'efficacité était un critère composite: décès, IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (uTVR) ou traitement de sauvetage d'une occlusion/menace d'occlusion aiguë per ou post angioplastie (bail-out) par un antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa pendant un suivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation de la sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définis conformément à la classification TIMI.

En intention de traiter, l'incidence cumulative du critère primaire a été de 35% et 20% dans les groupes placebo et Aggrastat, respectivement (rapport des risques [HR] 0,51 [intervalle de confiance (IC) 95%, 0,29 à 0,88]; p=0,01). Comparé au groupe placebo, il y a eu une réduction significative du critère composite: décès, IDM, uTVR dans le groupe Aggrastat (31% vs 20%, HR, 0,57 95% IC, [0,99-0,33]; p=0,048).

Etude EVEREST

L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients se présentant avec un SCA NST, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min administrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques, avec un bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg ou une dose d'abciximab de 0,25 milligramme/kg débutée 10 minutes avant l'intervention coronaire percutanée. Tous les patients ont reçu en plus, de l'aspirine et une thiénopyridine. Les 93 patients SCA NST participant ont bénéficié d'une coronarographie et d'une intervention coronaire percutanée dans les 24 à 48 heures suivant leur admission.

Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libération de troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des taux significativement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 après intervention coronaire percutanée (6,2% vs 20% vs 35,5% respectivement; p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-intervention coronaire percutanée mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ± 0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respectivement; p<0,05).

L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédure a été significativement diminuée chez les patients traités par Aggrastat en amont comparée à ceux ayant reçu un bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat ou d'abciximab au moment de l'intervention coronaire percutanée (9,4% vs 30% vs 38,7%, respectivement; p=0,018). Les niveaux de TnIc post-intervention coronaire percutanée ont été également significativement diminués avec la dose d'Aggrastat administré en amont comparé à l'administration d'Aggrastat per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p=0,015) et d'abciximab per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p=0.0002).

La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat en bolus et d'abciximab dans le cadre de l'intervention coronaire percutanée n'ont pas montré de différences significatives du taux de TMPG 0/1 post-intervention coronaire percutanée (20% vs 35%; p=NS).

Etude ON-TIME 2

L'étude ON-TIME 2 est une étude clinique multi-centrique, prospective, randomisée, contrôlée, évaluant l'effet de l'administration précoce d'un bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat chez des patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée primaire. Tous les patients ont reçu de l'aspirine, une dose de charge de 600 mg de clopidogrel et de l'héparine non fractionnée. L'utilisation d'Aggrastat en traitement de sauvetage d'une occlusion/menace d'occlusion aiguë per ou post angioplastie (bail-out) a été autorisée selon des critères pré-définis. L'étude a été réalisée en deux phases: une phase pilote, en ouvert (n=414) suivie par une phase plus large en double insu (n=984). Une analyse combinée des données des deux phases a été pré-spécifiée pour comparer l'effet d'un bolus de 25 microgrammes/kg à un groupe contrôle, avec comme critère primaire le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) à 30 jours (décès, infarctus du myocarde récurrent et revascularisation urgente du vaisseau cible).

Dans cette analyse combinée, le taux de MACE à 30 jours a été significativement réduit par l'administration précoce d'Aggrastat comparé au groupe contrôle (5,8% vs. 8,6%; p=0,043). De plus, il y avait une tendance forte vers une diminution significative de la mortalité avec Aggrastat en ce qui concerne la mortalité globale (2,2% dans le bras Aggrastat vs 4,1% dans le groupe contrôle, p=0,051).

Cette réduction de mortalité était principalement due à une réduction de la mortalité cardiaque (2,1% vs 3,6%, p=0,086). Après un an de suivi, la différence de mortalité (critère secondaire) a été maintenue (3,7% vs 5,8%; p=0,078 pour la mortalité globale et 2.5% vs. 4.4% pour la mortalité cardiaque, p=0.061).

Chez les patients qui ont bénéficié d'une intervention coronaire percutanée primaire (86% de la population de l'étude combinée), une réduction significative de la mortalité à la fois à 30 jours (1,0% dans le groupe Aggrastat vs. 3.9% dans le groupe contrôle, p=0,001) et à un an (2,4% pour Aggrastat vs. 5,5% pour le contrôle, p=0,007) a été démontrée.

Etude MULTISTRATEGY

L'étude MULTISTRATEGY est une étude multinationale réalisée en ouvert, utilisant un plan factoriel 2×2, comparant Aggrastat (n=372) à l'abciximab (n=372), administré avec un stent à élution de Sirolimus (SES) ou avec un stent métallique (BMS) chez des patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+). Aggrastat (bolus de 25 microgrammes/kg, suivi par une perfusion à 0,15 microgramme/kg/minute en continu pendant 18 à 24 heures) ou l'abciximab (bolus de 0,25 mg/kg, suivi par une perfusion de 12 heures à 0,125 microgramme/kg/minute) ont été initiés avant l'insertion du désilet en vue de la coronarographie. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et du clopidogrel.

La non infériorité d'Aggrastat par rapport à l'abciximab était testée par le moyen du critère primaire de résolution cumulative du segment ST évalué par la proportion de patients chez lesquels on observait une diminution de plus de 50% de l'élévation du segment ST mesuré dans les 90 minutes après la dernière inflation de ballonnet. En intention de traiter, le pourcentage de patients présentant une diminution d'au moins 50% de l'élévation du segment ST n'était pas significativement différent entre Aggrastat (85,3%) et l'abciximab (83,6%), démontrant la non-infériorité d'Aggrastat par rapport à l'abciximab (RR pour Aggrastat vs abciximab, 1,020; 97,5% CI, 0,958-1,086; p<0,001 pour la non-infériorité).

À 30 jours, le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) était semblable pour abciximab et Aggrastat (4,3% vs 4,0%, respectivement; p=0,85) et ces résultats se maintenaient à 8 mois (12,4% vs 9,9%, respectivement; p=0,30).

Méta-analyse d'études randomisées utilisant un bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg

Les résultats d'une méta-analyse évaluant l'efficacité du bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat vs. abciximab (2213 patients avec un SCA, incluant à la fois des patients SCA NST et IDM ST+) n'ont pas retrouvé de différence significative dans le taux de décès ou d'infarctus du myocarde à 30 jours entre les deux produits (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). De même, il n'y avait aucune différence significative sur la mortalité à 30 jours entre Aggrastat et abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). De plus, à la fin du suivi, le taux de décès ou d'infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre Aggrastat et abciximab (OR, 0,84 [0,59-1,21] p=0,35).

Etude TARGET

Lors d'une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'une perfusion d'Aggrastat de 0,15 microgramme/kg/min, Aggrastat n'a pas montré de non-infériorité par rapport à l'abciximab. L'incidence du critère primaire composite (décès, IDM ou uTVR à 30 jours) était significativement plus élevée dans le groupe Aggrastat que dans le groupe abciximab sur les critères cliniques, avec 7,6% vs. 6,0% respectivement (p=0,038), principalement dû à une augmentation significative du nombre d'infarctus du myocarde à 30 jours (respectivement 6,9% vs 5,4%; p= 0,04).

Pharmacocinétique

Distribution

Le tirofiban se lie à 65% aux protéines plasmatiques et la liaison aux protéines est indépendante de la concentration dans une fourchette de 0,01 à 25 microgrammes/ml. La fraction libre du tirofiban dans le plasma humain est de 35%. Le volume de distribution du tirofiban à l'état stationnaire est de 22 litres à 42 litres. Chez les rats et les lapins, le tirofiban traverse la barrière placentaire.

Métabolisme

Le profil du tirofiban marqué au C¹⁴ dans l'urine et les fèces laisse supposer que la radioactivité provient avant tout du tirofiban sous forme inchangée. La radioactivité dans le plasma circulant est due surtout au tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après l'administration). Ces résultats suggèrent que la métabolisation du tirofiban est limitée.

Elimination

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au C¹⁴ à des volontaires sains, 66% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et 23% dans les fèces. La radioactivité totale mesurée est de 91% environ. Aussi bien l'élimination rénale que biliaire contribuent à l'essentiel de l'élimination du tirofiban.

Chez des volontaires sains, la clearance plasmatique se situe entre 213 et 314 ml/min. La clearance rénale représente 39% à 69% de la clearance plasmatique. La demi-vie est de 1,4 à 1,8 heures.

Chez les patients atteints de maladie coronarienne, la clearance plasmatique du tirofiban est de 152 à 267 ml/min. La clearance rénale représente 39% de la clearance plasmatique. La demi-vie se situe entre 1,9 à 2,2 heures.

Chez la rate, le tirofiban passe dans le lait maternel.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Sexe

Chez les patients atteints de maladie coronarienne, la clearance plasmatique du tirofiban est équivalente pour les hommes et les femmes.

Age

Chez les patients âgés (>65 ans) atteints de maladie coronarienne, la clearance plasmatique du tirofiban est inférieure de 19% à 26% à celle de patients plus jeunes (<65 ans).

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique faible à moyenne, la clearance plasmatique ne diffère pas de manière significative de celle de personnes saines.

Insuffisance rénale

La clearance plasmatique du tirofiban diminue dans une proportion significative (>50%) chez les patients présentant une clearance de la créatinine <30 ml/min, y compris chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients avec insuffisance rénale sévère»). Le tirofiban est hémodialysable.

Données précliniques

La LD₅₀ approximative de l'Aggrastat administré sous forme de dose unique intraveineuse à des souris et des rats était supérieure à 5 mg/kg. La dose maximale de 5 mg/kg (22 fois la dose maximale recommandée chez l'homme) était limitée par la solubilité du principe actif et le volume maximal pouvant être administré. Dans le cadre d'études avec une administration intraveineuse ou orale, aucun décès, signe physique ou effet médicamenteux sur le poids corporel n'ont été observés.

Le potentiel toxique du chlorhydrate de tirofiban a été examiné dans le cadre d'une série d'études sur la toxicité chez des rats et des chiens sous perfusion intraveineuse continue durant 5 semaines au maximum. Aucun résultat excluant une administration à des doses thérapeutiques dans un délai pouvant aller jusqu'à 108 heures n'a été trouvé.

Le chlorhydrate de tirofiban a démontré des résultats négatifs lors du test de mutagenèse sur des microbes et lors du test de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, aucun signe d'une génotoxicité directe lors du test d'élution alcalin et du test d'aberration chromosomique in vitro n'a été trouvé. Dans le cadre des essais in vitro, le tirofiban a été testé à des concentrations pouvant aller jusqu'à 3 mM (près de 20'000 supérieures à la valeur plasmatique moyenne obtenue chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées). Après l'administration de doses intraveineuses pouvant aller jusqu'à 5 mg/kg (22 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme), aucune aberration chromosomique n'a été déclenchée dans les cellules de la moelle osseuse de souris du sexe masculin.

Dans le cadre des études avec des rats du sexe masculin et féminin, lors desquelles des doses intraveineuses de chlorhydrate de tirofiban pouvant aller jusqu'à 5 mg/kg/jour ont été administrées, la fertilité et la capacité de reproduction n'ont pas été influencées. Ces doses sont près de 22 fois supérieures aux doses journalières maximales recommandées chez l'homme.

Les études de toxicité chez des rats et des lapins en phase de croissance n'ont montré aucun signe de toxicité chez la mère ou le fœtus. En outre, une étude portant sur la toxicité potentielle lors de la croissance en période de maturation sexuelle de rats dans l'utérus et en période d'allaitement n'a démontré aucun effet médicamenteux sur la mortalité, la croissance, le développement et la maturation sexuelle de la génération F1. Dans le cadre d'études sur la toxicité en période de croissance, les mères ont reçu par voie intraveineuse du chlorhydrate de tirofiban à des doses pouvant aller jusqu'à 5 mg/kg/jour (22 fois la dose maximale journalière recommandée chez l'homme).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aggrastat ne doit pas être administré en même temps que le diazépam par le même cathéter intraveineux, car la formation d'un précipité a été observée lors d'expériences de mélanges.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante de 15 à 25 °C et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage.

Chaque présentation contient une poche incolore Freeflex® de 250 ml. Cette poche est constituée d'un film plastique de polyoléfine multicouches, non-PVC et sans Latex. La poche est enveloppée dans un suremballage d'alluminium laminé pré-imprimé et est - pour autant que ce suremballage soit intact - stérile en surface et protégée de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

L'absence de particules visibles et de colorations dans les médicaments destinés à l'administration intraveineuse devrait toujours être contrôlée, pour autant que la solution et l'emballage le permettent.

Aggrastat est destiné uniquement à l'administration intraveineuse dans des conditions stériles. Aggrastat peut être administré simultanément avec l'héparine par la même voie d'abord.

L'Aggrastat peut être administré avec le sulfate d'atropine, la dobutamine, la dopamine, l'adrénaline, le furosémide, la lidocaïne, le midazolam-HCl, le sulfate de morphine, la nitroglycérine, le chlorure de potassium, le propranolol-HCl et la famotidine par la même voie intraveineuse.

Il est recommandé d'administrer Aggrastat au moyen d'un système de perfusion calibré. La dose de charge devrait appliquée pendant la durée indiquée (30 min pour la perfusion de charge 0,4 microgramme/kg/min et 3 min pour le bolus à 25 microgrammes/kg). Il est aussi essentiel de veiller que les doses et les vitesses de perfusion soient calculées en fonction du poids corporel du patient.

Instructions pour l'emploi de la solution pour perfusion d'Aggrastat

La solution ne doit pas être prélevée directement du récipient à l'aide d'une seringue.

Pour ouvrir: déchirer au niveau de l'encoche le suremballage (contenant la poche de 250 ml de solution pour perfusion), et retirer la poche. Pour rechercher de petites fuites, presser fortement sur la poche intérieure. En présence de fuites, la solution doit être jetée, car la stérilité n'est alors plus garantie. Utiliser la solution uniquement si elle est limpide et si la fermeture est intacte. Aucun médicament supplémentaire ne doit être ajouté avec une seringue et aucun liquide ne doit être prélevé de la poche.

ATTENTION: Il ne faut pas raccorder plusieurs récipients en série, car cela pourrait provoquer des embolies gazeuses en raison de restes d'air qui pourraient passer du premier récipient dans le tuyau avant que la totalité du liquide du prochain récipient ait été perfusée.

Préparation pour l'administration:

Pour l'administration, suivre le tableau d'adaptation posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

55738 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Mise à jour de l’information

Février 2018