Вектибикс Инф Конц 400 мг/20мл Диаметр 20 мл

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Panitumumab.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumacetat, Wasser für Injektionszwecke.

Panitumumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugerzelllinie (CHO) produziert wird.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (20 mg/ml).

Durchstechflaschen mit Panitumumab zum Einmalgebrauch: 100 mg/5 ml, 400 mg/20 ml.

Vectibix ist eine farblose Lösung, die vereinzelt durchsichtige bis weisse, sichtbare amorphe, proteinöse Panitumumab-Partikel enthalten kann.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vectibix ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp

• in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI.
• in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan).
• als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Vectibix sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt überwacht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Vectibix muss der EGFR-Status und der RAS-Wildtyp-Status (KRAS und NRAS) durch ein erfahrenes Labor mittels einer validierten Test-Methode zur Detektion von KRAS (Exons 2, 3, und 4)- und NRAS (Exons 2, 3 und 4)-Mutationen bestimmt werden.

Die empfohlene Dosierung von Vectibix beträgt 6 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. Vor der Infusion ist Vectibix in 0,9% Natriumchlorid-Infusionslösung auf eine Endkonzentration, die 10 mg/ml nicht überschreitet, zu verdünnen (Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Die empfohlene Infusionsdauer beträgt ungefähr 60 Minuten. Wenn die erste Infusion toleriert wird, können weitere Infusionen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden. Für Dosierungen über 1’000 mg wird eine Infusionsdauer von ungefähr 90 Minuten empfohlen (Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Bei Infusionsreaktionen muss die Infusionsrate von Vectibix reduziert werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht als rasche intravenöse Injektion oder Bolus verabreichen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Entwickelt ein Patient Hauterscheinungen des Schweregrads 3 (NCI-CTC/CTCAE) oder höher, oder sind die Erscheinungen unerträglich, so sollen beim erstmaligen Auftreten 1 oder 2 Vectibix-Dosen ausgesetzt werden. Falls sich die Reaktionen bessern (< Grad 3), kann die Infusion mit 100% der Anfangsdosis fortgesetzt werden. Andernfalls soll die Behandlung mit Vectibix abgebrochen werden. Beim zweiten Auftreten sollen 1 oder 2 Vectibix-Dosen ausgesetzt werden. Falls sich die Reaktionen bessern (< Grad 3), kann die Infusion mit 80% der Anfangsdosis fortgesetzt werden. Andernfalls soll die Behandlung mit Vectibix abgebrochen werden. Beim dritten Auftreten sollen 1 oder 2 Vectibix-Dosen ausgesetzt werden. Falls sich die Reaktionen bessern (< Grad 3), kann die Infusion mit 60% der Anfangsdosis fortgesetzt werden. Andernfalls soll die Behandlung mit Vectibix abgebrochen werden. Beim vierten Auftreten soll die Behandlung mit Vectibix abgebrochen werden.

Spezielle Populationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vectibix sind bei nieren- oder leberinsuffizienten Patienten nicht untersucht worden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Population

Zur Anwendung bei Kindern liegt keine Erfahrung vor. Daher sollte Vectibix bei Patienten unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Vectibix ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder lebensbedrohlicher Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose.

Bei Patienten mit RAS-mutiertem mCRC oder unbekanntem RAS-mCRC-Status ist die Kombination von Vectibix mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie kontraindiziert (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Haut- und Weichteiltoxizität

Bei nahezu allen (ungefähr 94%) der mit Vectibix behandelten Patienten wurden unerwünschte Hautreaktionen beobachtet, die mehrheitlich leicht bis mässig schwer waren.

In klinischen Studien beobachtete man im Zusammenhang mit Hautreaktionen und Stomatitis Infektionen und Sepsis, in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf. Weiterhin traten lokale Abszesse auf, welche eine Inzision und Drainage erforderten.

Bei Auftreten von Hautausschlägen/Hauttoxizität ist den Patienten zu empfehlen ein Sonnenschutzpräparat anzuwenden, einen Hut zu tragen und die Sonne zu meiden, da Sonnenlicht die Hautreaktionen verschlimmern kann.

Für Dosisanpassungen aufgrund dermatologischer Toxizität, siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Patienten, welche unter Vectibix eine Haut- oder Weichteiltoxizität entwickeln oder deren Reaktionen sich unter Behandlung mit Vectibix verschlechtern, sind hinsichtlich infektiöser Komplikationen zu überwachen und eine adäquate Behandlung ist unverzüglich einzuleiten. Lebensbedrohliche und tödliche infektiöse Komplikationen, einschliesslich Fälle von nekrotisierender Fasziitis und/oder Sepsis, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Vectibix behandelt wurden. Bei Haut- oder Weichteiltoxizitäten verbunden mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen entzündlichen oder infektiösen Komplikationen ist von einer Behandlung mit Vectibix abzusehen oder die Therapie abzubrechen.

Nach Marktzulassung wurde über seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet bei Patienten, die mit Vectibix behandelt wurden. Bei Verdacht auf diese Toxizität ist die Behandlung mit Vectibix zu unterbrechen und/oder zu beenden.

Eine proaktive Behandlung der Haut mit Feuchtigkeitscreme, Sonnenschutzmittel (LSF >15 für UVA und UVB) oder topischer Steroidcreme (max. 1% Hydrocortison) und die Gabe eines oralen Antibiotikums (z.B. Doxycyclin) können bei der Behandlung von Hautreaktionen von Nutzen sein. Die Patienten sollten angehalten werden, während der Behandlungszeit die Feuchtigkeitscreme und das Sonnenschutzmittel jeden Morgen auf Gesicht, Hände, Füsse, Hals, Rücken und Brust und topische Steroide jeden Abend auf Gesicht, Hände, Füsse, Hals, Rücken und Brust aufzutragen.

Pulmonale Komplikationen

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD, Interstitial Lung Disease) mit teilweise tödlichem Ausgang sind mit EGFR-Inhibitoren einschliesslich Vectibix beobachtet worden. Im Fall von akut einsetzenden oder sich verschlechternden Lungensymptomen ist die Behandlung mit Vectibix zu unterbrechen und die Symptome sind unverzüglich abzuklären. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, ist Vectibix dauerhaft abzusetzen und der Patient adäquat zu behandeln. Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis oder einer pulmonalen Fibrose in der Vorgeschichte oder mit Anzeichen einer interstitiellen Pneumonitis oder einer pulmonalen Fibrose muss der Nutzen einer Behandlung mit Panitumumab gegen das Risiko von pulmonalen Komplikationen sorgfältig abgewogen werden.

Labortests – Elektrolyte

Bei einigen Patienten wurde eine schwere (Grad 4) Hypomagnesiämie beobachtet. Daher sollten Patienten vor Beginn und bis zu 8 Wochen nach Abschluss der Vectibix-Behandlung periodisch hinsichtlich einer Hypomagnesiämie und einer Hypokalzämie überwacht werden. Eine angemessene Supplementierung mit Magnesium wird empfohlen.

Auch andere Elektrolytstörungen, u.a. eine Hypokalämie, wurden beobachtet. Eine Überwachung wie oben beschrieben und eine angemessene Supplementierung mit den jeweiligen Elektrolyten werden ebenfalls empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,150 mmol Natrium (was 3,45 mg Natrium entspricht) pro ml des Konzentrates. Dies sollte bei Patienten, die eine kontrollierte Natrium-Diät erhalten, berücksichtigt werden.

Infusionsreaktionen

In klinischen Studien zur Monotherapie und Kombinationstherapie beim mCRC wurde bei ca. 5% der mit Vectibix behandelten Patienten über Infusionsreaktionen (innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion) berichtet, von denen 1% schwerwiegend waren (Grad 3 und 4, CTCAE V4.0).

Auch in der Post-Marketing Phase wurden bei <1% der Patienten schwere Infusionsreaktionen beobachtet, sehr selten mit tödlichem Ausgang (bei <0,01% der Patienten).

In der Post-Marketing Phase gab es auch Berichte über Infusionsreaktionen, welche mehr als 24 Stunden nach der Infusion auftraten. Diese schliessen einen tödlichen Fall eines Angioödems ein bei einem Patienten, welcher in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Panitumumab gezeigt hatte. Zeichen und Symptome dieser verzögerten Infusionsreaktionen können das Auftreten eines Bronchospasmus, eines Ödems, einer Anaphylaxie, eines Angioödems, oder einer Hypotonie einschliessen. Es wird empfohlen, Patienten über die Möglichkeit einer spät einsetzenden Infusionsreaktion aufzuklären und sie anzuweisen, ihren Arzt zu kontaktieren, falls Symptome einer Infusions-abhängigen Reaktion auftreten.

Falls eine schwere oder lebensbedrohliche (NCI-CTC Grad 3 oder 4) Infusionsreaktion auftritt, muss die Infusion gestoppt werden. Je nach Schweregrad und/oder Dauer der Reaktion ist ein endgültiges Absetzen von Vectibix in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Infusionsreaktion (NCI-CTC Grad 1 und 2) soll die Infusionsrate für die Dauer dieser Infusion um 50% reduziert werden. Es wird empfohlen, diese niedrigere Infusionsrate für alle nachfolgenden Infusionen beizubehalten.

Vectibix in Kombination mit einer IFL-Chemotherapie (Irinotecan, Bolus 5-Fluorouracil und Leucovorin)

In einer einarmigen Studie (n = 19) kam es bei Patienten unter Behandlung mit Vectibix in Kombination mit der IFL-Chemotherapie (Bolus 5-Fluorouracil [500 mg/m²], Leucovorin [20 mg/m²] und Irinotecan [125 mg/m²]) mit hoher Inzidenz zu schwerer Diarrhö (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb ist die Gabe von Vectibix in Kombination mit IFL zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapien

In einer randomisierten offenen multizentrischen Studie (PACCE-Studie) mit 1’053 Patienten wurde die Wirksamkeit von Bevacizumab und Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltigen Chemotherapien mit und ohne Vectibix zur First-Line-Behandlung von metastasierendem Kolon- oder Rektumkarzinom untersucht. Bei Patienten, die Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie erhielten, wurden eine Verkürzung des progressionsfreien Überlebens und häufigere Todesfälle beobachtet. Auch wurden in den Behandlungsarmen, in denen Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie eingesetzt wurde, häufiger eine Lungenembolie, Infektionen (überwiegend dermatologischen Ursprungs), Diarrhö, Elektrolytstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Dehydrierung beobachtet.

Eine weitere Analyse der Wirksamkeitsdaten dieser Studie im Hinblick auf den KRAS-Status identifizierte keine Patienten-Subgruppe, die von der Behandlung mit Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltiger Chemotherapie und Bevacizumab profitierte. Es wurden ein Trend zu schlechterem Überleben unter Behandlung mit Vectibix in der KRAS-Wild-Typ-Subgruppe der Bevacizumab- und Oxaliplatin-Kohorte und ein Trend zu schlechterem Überleben mit Vectibix in der Bevacizumab- und Irinotecan-Kohorte unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus beobachtet.

Daher sollte Vectibix nicht in Kombination mit Bevacizumab-haltiger Chemotherapie angewendet werden (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-Mutationen oder unbekanntem RAS-Mutationsstatus

Bei mCRC-Patienten mit RAS-Mutationen oder unbekanntem RAS-Mutationsstatus sollte Vectibix nicht in Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie verabreicht werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

In der Primäranalyse einer Phase-III-Studie (n = 1’183, 656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp und 440 Patienten mit KRAS-Mutationen) wurde Vectibix in Kombination mit einer Infusionstherapie aus 5‑Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin (FOLFOX) im Vergleich zur alleinigen FOLFOX-Erstlinientherapie bei mCRC untersucht. Dabei wurde eine signifikante Verkürzung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren beobachtet, die Vectibix und FOLFOX (n = 221) versus alleiniger FOLFOX-Therapie (n = 219) erhielten (Hazard Ratio (HR): 1,27 (95% KI: 1,04, 1,55)). Bei Patienten mit KRAS (Exon 2)-Mutationen war das mediane PFS 1,5 Monate kürzer für die Kombination Vectibix plus FOLFOX als für FOLFOX allein in der Primäranalyse. Zudem wurde auch ein Trend zu einem verkürzten Gesamtüberleben (OS) in der Patientenpopulation mit KRAS-mutierten Tumoren festgestellt (HR: 1,17 (95% KI: 0,95, 1,45)).

In einer vordefinierten retrospektiven Subgruppenanalyse von 641 der 656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC aus der Phase‑III-Studie wurden bei 16% (n = 108) der Patienten zusätzliche RAS-Mutationen (KRAS [Exons 3 und 4] oder NRAS [Exons 2, 3 und 4]) festgestellt. Es wurde eine Verkürzung des PFS und des OS beobachtet bei Patienten mit RAS-mutiertem mCRC, welche Vectibix und FOLFOX (n = 51) versus alleiniger FOLFOX-Therapie (n = 57) erhielten. Bei Patienten mit RAS-Mutationen war das mediane PFS 1,4 Monate kürzer, HR 1,31 (95% KI: 1,07, 1,60) und das mediane OS war 3,6 Monate kürzer, HR 1,25 (95% KI: 1,02, 1,55) für die Kombination Vectibix plus FOLFOX im Vergleich zu FOLFOX allein.

Patienten mit ECOG-Performance-Status 2, die mit Vectibix in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden

Bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 wird vor Einleitung einer Behandlung mit Vectibix in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von mCRC eine Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen. Ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis konnte für Patienten mit ECOG Performance Status 2 nicht belegt werden. In einer Phase‑III-Studie (n = 1’183; 656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp und 440 Patienten mit KRAS-mutiertem mCRC) zur Untersuchung von Vectibix als First-Line Therapie in Kombination mit FOLFOX im Vergleich zu FOLFOX allein wurde bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 (n = 40) eine erhöhte Toxizität und ein signifikant kürzeres PFS beobachtet als mit ECOG Performance Status 0 oder 1 (n = 616). Bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 betrug das mediane PFS 4,8 Monate für Vectibix plus FOLFOX (n = 20) und 7,5 Monate für FOLFOX allein (n = 20), verglichen mit 10,8 Monaten für Vectibix plus FOLFOX (n = 305) und 8,7 Monaten für FOLFOX allein (n = 311) bei Patienten mit ECOG Performance Status 0 oder 1.

Akutes Nierenversagen

Bei Patienten, die eine schwere Diarrhö und Dehydrierung entwickeln, wurde akutes Nierenversagen beobachtet.

Okuläre Toxizität

Nach der Zulassung wurde selten über schwerwiegende Fälle von Keratitis und ulzerativer Keratitis berichtet. Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, wie akute oder sich verschlechternde Entzündung des Auges, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Schmerzen im Auge und/oder gerötete Augen, sollten umgehend einen Augenarzt aufsuchen.

Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Vectibix unterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzen und die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden.

Vectibix sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerer Form eines trockenen Auges mit Vorsicht angewendet werden. Die Verwendung von Kontaktlinsen ist auch ein Risikofaktor für Keratitis und Ulzeration.

Interaktionen

Vectibix sollte nicht in Kombination mit einer IFL-Chemotherapie oder Bevacizumab-haltiger Chemotherapie angewendet werden. Eine hohe Inzidenz schwerer Diarrhöen wurde beobachtet, wenn Panitumumab in Kombination mit einer IFL-Therapie angewendet wurde. Eine erhöhte Toxizität und vermehrte Todesfälle wurden beobachtet, wenn Panitumumab mit Bevacizumab und Chemotherapie kombiniert wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Vectibix bei Schwangeren. Studien am Tier haben toxische Wirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko beim Menschen ist unbekannt. Der EGFR spielt jedoch bei der Steuerung der pränatalen Entwicklung eine Rolle und könnte für die normale Organogenese, Proliferation und Differenzierung des sich entwickelnden Embryos wesentlich sein.

Vectibix darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Da menschliches IgG die Plazentaschranke passiert, könnte Panitumumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vectibix und während 2 Monaten nach der letzten Dosis für zuverlässige Kontrazeption sorgen. Wird während der Schwangerschaft mit Vectibix behandelt oder wird eine Frau während der Behandlung schwanger, so ist sie über das Risiko eines möglichen Verlusts der Leibesfrucht oder die Gefährdung des Fötus zu informieren.

Es ist nicht bekannt, ob Panitumumab in die Muttermilch übertritt. Da menschliches IgG in die Muttermilch sezerniert wird, könnte auch Panitumumab sezerniert werden. Das Potenzial für Resorption und für eine Schädigung des Kindes nach Aufnahme mit der Muttermilch ist unbekannt. Es wird empfohlen, während der Therapie mit Vectibix und 2 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Sofern bei Patienten behandlungsbedingte Symptome auftreten, die das Sehen und/oder die Konzentrationsfähigkeit bzw. das Reaktionsvermögen beeinträchtigen, sollte den Patienten solange vom Autofahren und vom Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis die Symptome wieder abklingen.

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf einer Analyse aller mCRC-Patienten, die Vectibix in klinischen Studien als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten haben (n = 2‘224), wurde am häufigsten über Hautreaktionen berichtet, die bei etwa 94% der Patienten auftraten. Sie stehen mit den pharmakologischen Wirkungen von Vectibix in Zusammenhang und waren in der Mehrheit der Fälle leicht bis mässig, bei 23% erreichten sie Grad 3 und bei <1% Grad 4 NCI-CTC.

Beobachtete unerwünschte Wirkungen, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: gastrointestinale Störungen [Diarrhö (46%), Übelkeit (39%), Erbrechen (26%), Obstipation (23%) und Bauchschmerzen (23%)]; allgemeine Störungen [Fatigue (35%), Pyrexie (21%)]; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen [Appetitlosigkeit (30%)]; Infektionen und Infestationen [Paronychie (20%)]; und Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes [Hautausschlag (47%), akneiforme Dermatitis (39%), Pruritus (36%), Erythem (33%) und Hauttrockenheit (21%)].

Für die Häufigkeit der aufgeführten unerwünschten Reaktionen gilt die folgende Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1’000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Paronychie (20%), Konjunktivitis (12%).

Häufig: Harnwegsinfektion, pustulöser Hautausschlag, Follikulitis, Infektionen der Haut und des Unterhautgewebes, lokale Infektionen.

Gelegentlich: Augenentzündung, Infektion des Augenlids.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (12%).

Häufig: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (30%), Hypomagnesiämie (17%), Hypokaliämie (11%).

Häufig: Dehydratation, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10%).

Häufig: Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Häufig: Verstärkter Tränenfluss, trockene Augen, Wimpernwachstum, Blepharitis, okuläre Hyperämie, Augenreizung, Augenpruritus.

Gelegentlich: Augenlidreizung, Keratitis, ulzerative Keratitis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Zyanose.

Gefässerkrankungen

Häufig: Tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hypertonie, Flushing.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (13%), Husten (11%).

Häufig: Epistaxis, Lungenembolie.

Gelegentlich: Bronchospasmus, trockene Nase.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (46%), Nausea (39%), Erbrechen (26%), Bauchschmerzen (23%), Konstipation (23%), Stomatitis (18%).

Häufig: Dyspepsie, trockener Mund, rektale Hämorrhagie, gastroösophageale Refluxerkrankung, aphthöses Ulkus, Cheilitis.

Gelegentlich: Spröde Lippen, trockene Lippen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (47%), akneiforme Dermatitis (39%), Pruritus (36%), Erythema (33%), trockene Haut (21%), Hautfissuren (16%), Akne (12%), Alopezie (10%).

Häufig: Exfoliative Dermatitis, Nagelerkrankungen, Hautexfoliation, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hautgeschwüre, papulärer Ausschlag, Wundschorf, erythematöser Hautausschlag, Hyperhidrose, makulöser Ausschlag, Hypertrichosis, makulopapulärer Ausschlag, Hauttoxizität, brüchige Nägel, pruriginöse Hautausschläge, Hautläsionen, Dermatitis, generalisierter Hautausschlag.

Gelegentlich: Eingewachsene Nägel, Onycholysis, Hirsutismus, Angioödem, Hautnekrose (PMS), inkl. Fälle von nekrotisierender Fasziitis, Stevens-Johnson Syndrom (PMS), toxische epidermale Nekrolyse (PMS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (12%).

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (35%), Pyrexie (21%), Asthenie (15%), Schleimhautentzündung (14%), periphere Ödeme (11%).

Häufig: Brustschmerzen, Schmerzen, Schüttelfrost.

Gelegentlich: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust (11%).

Häufig: Niedrige Magnesiumspiegel im Blut.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Ein Hautausschlag war am häufigsten im Gesicht, auf der oberen Brustpartie und auf dem Rücken lokalisiert, konnte sich aber auf die Extremitäten ausbreiten. Im Anschluss an schwere Reaktionen der Haut und Subkutis kam es zu infektiösen Komplikationen einschliesslich Sepsis, in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf, zu Infektionen der Haut und des Unterhautgewebes inkl. nekrotisierende Fasziitis und zu örtlichem Abszess mit erforderlicher Inzision und Drainage. Die mittlere Dauer bis zum ersten Symptom der dermatologischen Reaktionen betrug 10 Tage und die mittlere Dauer bis zur Rückbildung nach der letzten Dosis von Vectibix 31 Tage.

Besondere Patientengruppen

Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei älteren Patienten (≥65 Jahren), die mit Vectibix als Monotherapie behandelt wurden keine grundsätzlichen Unterschiede festgestellt. Allerdings traten bei älteren Patienten, die mit Vectibix in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie behandelt wurden mehr schwerwiegende Nebenwirkungen auf als bei Patienten unter alleiniger Chemotherapie.

Überdosierung

Dosen von etwa bis zum Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis (12 mg/kg) führten zu unerwünschten Wirkungen wie Hauttoxizität, Diarrhö, Dehydrierung und Fatigue.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC08

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper

Wirkungsmechanismus

Panitumumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse IgG2, der sich mit hoher Affinität und Spezifität an den Rezeptor für den humanen epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR, epidermal growth factor receptor) bindet. Beim EGFR handelt es sich um ein transmembranäres Glykoprotein, das zu einer Unterfamilie der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinasen gehört, wozu EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 und HER4 zählen. EGFR fördert das Zellwachstum in normalen epithelialen Geweben einschliesslich Haut und Haarfollikeln und wird auf diversen Tumorzelllinien exprimiert.

Panitumumab bindet sich an die Liganden-bindende Domäne des EGFR und hemmt kompetitiv die von allen bekannten EGFR-Liganden induzierte Rezeptor-Autophosphorylierung. Die Bindung von Panitumumab an den EGFR führt zur Verlagerung des Rezeptors ins Innere der Zelle, Hemmung des Zellwachstums, Induktion der Apoptose und verminderten Produktion von Interleukin 8 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor.

KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) und NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) sind eng verwandte Mitglieder der RAS-Onkogen-Familie. KRAS- und NRAS-Gene kodieren ein kleines GTP-bindendes Protein, das an der Signaltransduktion beteiligt ist. Eine Vielzahl von Stimuli, unter anderem EGFR, aktivieren KRAS und NRAS, welche in Folge andere intrazelluläre Proteine stimulieren, die wiederum die Zellproliferation, das Zellüberleben und die Angiogenese fördern.

Bei verschiedenen menschlichen Tumoren treten häufig aktivierende Mutationen der RAS-Gene auf, welche sowohl mit der Onkogenese als auch mit dem Tumorprogress in Zusammenhang gebracht worden sind.

Pharmakodynamik

In-vitro-Tests und in-vivo-Untersuchungen am Tier haben ergeben, dass Panitumumab das Wachstum und Überleben von EGFR-exprimierenden Tumorzellen hemmt. An humanen Tumor-Xenotransplantaten ohne EGFR-Expression zeigten sich keine antitumoralen Wirkungen von Panitumumab. In Tierversuchen bewirkte die Zugabe von Panitumumab zu Chemotherapie oder anderen gezielten Therapeutika eine erhöhte antitumorale Wirkung im Vergleich zu Chemotherapie oder gezielten Therapeutika allein.

Immunogenität

Die Entwicklung von anti-Panitumumab-Antikörpern wurde mit zwei verschiedenen immunologischen Testmethoden zum Nachweis bindender anti-Panitumumab-Antikörper untersucht (ein ELISA zum Nachweis hochaffiner Antikörper und ein Biosensor-Test zum Nachweis hochaffiner und wenig affiner Antikörper). Bei Patienten, die in einem der beiden immunologischen Testverfahren positiv getestet wurden, wurde ein in-vitro-Bioassay zum Nachweis neutralisierender Antikörper durchgeführt.

Der Nachweis der Antikörperbildung hängt von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Die mit einem Test beobachtete Inzidenz der Antikörper wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst, darunter dem Testverfahren, die Handhabung des Untersuchungsmaterials, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheiten. Daher kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit anderen Präparaten irreführend sein.

Klinische Wirksamkeit als Monotherapie

Die Wirksamkeit von Vectibix als Monotherapie bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC) und Tumorprogression während oder nach der Chemotherapie wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zur besten supportiven Behandlung (463 Patienten) und im Vergleich zu Cetuximab (1'010 Patienten) sowie in offenen einarmigen Studien (585 Patienten) untersucht. Patienten mit einer bekannten interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose bzw. Patienten, bei denen Evidenzen für diese Erkrankungen vorlagen, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

463 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums wurden nach bestätigtem Versagen Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger Behandlungsschemata in eine multinationale randomisierte kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer von zwei Behandlungen zugeteilt: Vectibix 6 mg/kg alle zwei Wochen plus beste supportive Behandlung (ohne Chemotherapie) (n = 231) oder beste supportive Behandlung allein (n = 232). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler toxischer Wirkungen behandelt. Nach Progression des Tumorleidens konnten Patienten mit alleiniger bester supportiver Behandlung in eine Begleitstudie wechseln und erhielten Vectibix 6 mg/kg alle zwei Wochen.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Post-hoc wurden KRAS-Wildtyp versus KRAS-Mutationen anhand von archiviertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe untersucht. 427 (92%) Patienten konnten bezüglich des KRAS-Status ausgewertet werden; 184 davon wiesen Mutationen auf. In einer Analyse, bei der der potentielle systematische Fehler durch unplanmässige Auswertungen bereinigt wurde, war die Hazard Ratio für PFS 0,49 (95% KI: 0,37; 0,65) zugunsten von Vectibix in der KRAS-Wildtyp Gruppe und 1,07 (95% KI: 0,77; 1,48) in der Gruppe mit KRAS-Mutationen. Der Unterschied im medianen PFS der KRAS-Wildtyp Gruppe war 8 Wochen. Der Unterschied in der Gruppe mit KRAS-Mutationen betrug 0 Wochen. In keiner der beiden Gruppen wurde ein Unterschied im Gesamtüberleben gesehen. In der KRAS-Wildtyp Gruppe war die Ansprechrate 17% für Vectibix und 0% für die beste supportive Behandlung. In der Gruppe mit KRAS-Mutationen war in keinem der beiden Behandlungsarme ein Ansprechen zu verzeichnen.

In einer explorativen Analyse an aufbewahrten Tumorproben aus der Phase-III-Monotherapie-Studie konnte bei 11 von 72 Patienten (15%) mit RAS-Wildtyp Tumoren, welche Panitumumab erhielten, ein objektives Ansprechen festgestellt werden. Im Vergleich dazu zeigte nur 1 von 95 Patienten (1%) mit RAS-mutierten Tumoren ein objektives Ansprechen. Im Vergleich zur besten supportiven Behandlung war die Panitumumab-Therapie zudem verbunden mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben bei Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren (HR (95% KI): 0,38 (0,27; 0,56)), jedoch nicht bei Patienten mit RAS-mutierten Tumoren (HR (95% KI): 0,98 (0,73; 1,31)).

Die Wirksamkeit von Vectibix wurde auch in einer offenen Studie bei Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC untersucht. Insgesamt 1‘010 Chemotherapie-refraktäre Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine Vectibix- oder Cetuximab-Behandlung randomisiert, um zu prüfen, ob Vectibix gegenüber Cetuximab nicht unterlegen ist. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (ORR) ein.

Das mediane OS betrug 10,4 Monate für Vectibix vs. 10,0 Monate für Cetuximab (HR 0,97 (95% KI: 0,84, 1,11)). Das mediane PFS war 4,1 Monate für Vectibix vs. 4,4 Monate für Cetuximab (HR 1,00 (95% KI: 0,88, 1,14)).

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Vectibix dem von Cetuximab ähnlich, insbesondere bezüglich Hauttoxizitäten. Allerdings traten Infusionsreaktionen häufiger mit Cetuximab auf (13% vs. 3%), während Elektrolytstörungen, insbesondere Hypomagnesiämie (29% vs. 19%), mit Vectibix häufiger auftraten.

Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie

Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC wurde bei den Patienten, die Panitumumab plus Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die alleinige Chemotherapie erhielten, das PFS, OS und ORR verbessert. Patienten mit zusätzlichen, über KRAS Exon 2 hinausgehenden RAS-Mutationen, profitierten wahrscheinlich nicht von einer Kombination von FOLFIRI mit Panitumumab. Bei diesen Patienten wurde ein nachteiliger Effekt bei der Kombination von FOLFOX mit Panitumumab beobachtet. BRAF-Mutationen in Exon 15 wurden als prognostischer Faktor für einen schlechteren Krankheitsverlauf identifiziert. BRAF-Mutationen waren für das Ergebnis einer Panitumumab-Behandlung in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI nicht prädiktiv.

Klinische Wirksamkeit in der First-Line Therapie in Kombination mit FOLFOX

Die Wirksamkeit von Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin, 5‑Fluorouracil (5‑FU) und Leucovorin (FOLFOX) vs. FOLFOX allein wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1'183 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS = Progression Free Survival). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS = Overall Survival) und die objektive Ansprechrate (ORR = Objective Response Rate). Die Studie wurde hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Tumorstatus analysiert, welcher bei 93% der Patienten bestimmt werden konnte.

In einer vordefinierten retrospektiven Analyse wurden 641/656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp auf weitere Mutationen im KRAS Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) und NRAS Exon 2 (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) sowie BRAF Exon 15 (Codon 600) untersucht mittels bidirektionaler Sequenzierung nach Sanger und Surveyor^®/Wave^® Analyse.

Die Häufigkeit dieser zusätzlichen RAS-Mutationen in der KRAS-Exon 2-Wildtyp Population betrug ungefähr 16%. Durch Ausschluss der Patienten mit diesen neu erfassten Mutationen und der Patienten mit unbekanntem Mutationsstatus wurde die RAS-Wildtyp-Population (n = 512) definiert. In dieser Gruppe betrug das mediane PFS 10,1 Monate mit Panitumumab plus FOLFOX vs. 7,9 Monate mit FOLFOX allein. Der absolute Unterschied betrug 2,2 Monate; die Hazard Ratio betrug 0,72 (95% KI: 0,58; 0,90), p = 0,004, und war statistisch signifikant.

Das mediane Gesamtüberleben war 26,0 Monate vs. 20,2 Monate, die absolute Differenz betrug 5,8 Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,78 (95% KI: 0,62; 0,99), p = 0,043, und war signifikant besser bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX.

Bei Patienten mit RAS-Mutationen war dagegen das PFS bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX 1,4 Monate kürzer, Hazard Ratio 1,31 (95% KI: 1,07, 1,60) und das Gesamtüberleben 3,6 Monate kürzer, HR 1,25 (95% KI: 1,02, 1,55) als mit FOLFOX allein.

In dieser Analyse waren BRAF-Mutationen nicht prädiktiv für eine negative Wirkung einer Panitumumab-Behandlung.

Im Anschluss an die vordefinierte Analyse wurden zusätzliche Mutationen im Exon 3 des KRAS- und NRAS-Gens (Codon 59) identifiziert (n = 7). In einer explorativen Analyse schien Codon 59 ebenfalls prädiktiv für eine negative Wirkung einer Panitumumab-Behandlung zu sein.

Klinische Wirksamkeit in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie

Die Wirksamkeit von Vectibix in der Second-Line Therapie in Kombination mit Irinotecan, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (FOLFIRI) wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1’186 Patienten mit mCRC untersucht. Die primären Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS = Overall Survival) und progressionsfreies Überleben (PFS = Progression Free Survival).

Bei 586 der 597 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC wurde eine vordefinierte retrospektive Subgruppenanalyse durchgeführt. Die RAS/BRAF-Bestimmungsrate betrug insgesamt 85% (1‘014 von 1‘186 randomisierten Patienten). Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3, 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp Population lag bei ungefähr 19%. BRAF-Exon 15-Mutationen traten in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp Population mit einer Inzidenz von ungefähr 8% auf.

Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC betrugen die medianen PFS-Zeiten 6,4 Monate (95% KI: 5,5, 7,4) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 4,6 Monate (95% KI: 3,7, 5,6) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,701 (95% KI: 0,542, 0,907), zugunsten des Arms mit Panitumumab plus FOLFIRI. Das mediane OS betrug 16,2 Monate (95% KI: 14,5, 19,7) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 13,9 Monate (95% KI: 11,9, 16,0) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,807 (95% KI: 0,634, 1,027), zugunsten des Arms mit Panitumumab plus FOLFIRI.

Bei mCRC Patienten mit RAS-Mutationen betrug das mediane PFS 4,8 Monate (95% KI: 3,7, 5,5) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 4,0 Monate (95% KI: 3,6, 5,5) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,861 (95% KI: 0,705, 1,053). Das mediane OS betrug 11,8 Monate (95% KI: 10,4, 13,1) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 11,1 Monate (95% KI: 10,2, 12,4) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,914 (95% KI: 0,759, 1,101).

Die Wirksamkeit von Vectibix in der First-Line Therapie in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer einarmigen Studie mit 154 Patienten anhand des primären Endpunktes objektive Ansprechrate (ORR) ermittelt. Andere entscheidende Endpunkte schlossen das progressionsfreie Überleben (PFS) mit ein.

Es wurde eine vordefinierte, retrospektive Subgruppenanalyse von 143 der 154 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt, in welcher Tumorproben dieser Patienten auf zusätzliche RAS-Mutationen untersucht wurden. Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3, 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Population betrug ungefähr 10%.

Die objektive Ansprechrate betrug 59% (95% KI: 46, 71) bei Patienten mit RAS-Wildtyp (n = 69) und 41% (95% KI: 30, 53) bei Patienten mit RAS-Mutationen (n = 74).

Das mediane PFS war 11,2 Monate (95% KI: 7,6, 14,8) bei Patienten mit RAS-Wildtyp und 7,3 Monate (95% KI: 5,8, 7,5) bei Patienten mit RAS-Mutationen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vectibix zeigt bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie keine linearen Verläufe.

Nach einer einzelnen Panitumumab-Anwendung als einstündige Infusion stieg der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC = Area Under the Curve) überproportional an und die Clearance (CL) von Panitumumab fiel mit steigender Dosis von 0,75 auf 9 mg/kg KG von 30,6 auf 4,6 ml/Tag/kg KG. Bei Dosierungen von über 2 mg/kg KG stieg die AUC von Panitumumab jedoch etwa proportional zur Dosis an.

Nach der empfohlenen Dosis (6 mg/kg KG einmal alle 2 Wochen als einstündige Infusion) erreichten die Panitumumab-Konzentrationen bei der dritten Infusion das Fliessgleichgewicht mit einer mittleren maximalen Konzentration von 213 ± 59 µg/ml und einer mittleren minimalen Konzentration von 39 ± 14 µg/ml. Der mittlere Wert (± SD) für die AUC_0–t betrug 1’306 ± 374 µg × Tag/ml und 4,9 ± 1,4 ml/Tag/kg KG für die CL. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug etwa 7,5 Tage (Bereich: 3,6 bis 10,9 Tage).

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde die mögliche Auswirkung ausgewählter Co-Variaten auf die Pharmakokinetik von Panitumumab untersucht. Alter (21–88), Geschlecht, Rasse, Leber- und Nierenfunktion, chemotherapeutische Wirkstoffe und die Expression von EGFR (1+, 2+, 3+) auf Tumorzellen hatten keine offensichtliche Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Panitumumab.

Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Panitumumab bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zum mutagenen und karzinogenen Potenzial von Panitumumab durchgeführt.

Reproduktionstoxikologie

In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung bei Cynomolgus-Affen konnte gezeigt werden, dass Panitumumab zum Abort führen konnte, wenn es während der Organogenese in Dosierungen verabreicht wurde, welche die für Menschen empfohlene Dosis auf mg/kg Basis um das ca. 1,25- bis 5­-fache überstiegen.

Formale Studien zur männlichen Fertilität liegen nicht vor, doch zeigte die mikroskopische Untersuchung der Fortpflanzungsorgane männlicher Cynomolgus-Affen, die Panitumumab während bis zu 26 Wochen in Dosierungen bis zur ungefähr 5-fachen Dosis beim Menschen (bezogen auf mg/kg) erhielten, keinen Unterschied im Vergleich zu männlichen Affen der Kontrollgruppe.

Tierexperimentelle Studien an Affen haben reversible Wirkungen auf den Menstruationszyklus und eine verminderte weibliche Fruchtbarkeit gezeigt. Panitumumab könnte daher die Empfängnisfähigkeit bei Frauen beeinträchtigen.

Bisher wurden keine tierexperimentellen Studien mit Panitumumab durchgeführt, die den Effekt auf die prä- und postnatale Entwicklung untersuchen. Daher sollten alle Patienten vor Beginn der Vectibix-Therapie hinsichtlich des potenziellen Risikos von Panitumumab auf die prä- und postnatale Entwicklung hingewiesen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf ausser den unter «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die zubereitete Lösung von Vectibix ist physikalisch und chemisch bei 25 °C während 24 Stunden stabil.

Vectibix enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel oder bakteriostatische Wirkstoffe. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das zubereitete Präparat sofort verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen. Verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Für Lagerungsbedingungen des verdünnten Präparats siehe Abschnitt «Haltbarkeit» in der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Vectibix ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Vectibix ist von einer medizinischen Fachperson in 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen zu verdünnen. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt oder heftig bewegt werden. Vor der Verabreichung sollte Vectibix optisch überprüft werden. Die Lösung sollte farblos sein und kann sichtbare durchscheinende bis weisse, amorphe, proteinöse Partikel enthalten (welche durch die In-Line-Filtration entfernt werden). Verabreichen Sie Vectibix nicht, falls es nicht so aussieht, wie zuvor beschrieben. Ziehen Sie die erforderliche Menge von Vectibix für eine Dosis von 6 mg/kg auf. Dazu dürfen nur 21‑Gauge-Injektionsnadeln oder solche mit einem kleineren Durchmesser verwendet werden. Benutzen Sie kein nadelfreies Hilfsmittel (z.B. Adapter für die Durchstechflasche) zur Entnahme des Inhalts der Durchstechflasche. Auf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnen. Die endgültige Konzentration darf 10 mg/ml nicht überschreiten. Eine Dosis über 1'000 mg ist in 150 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung zu verdünnen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umwenden mischen, nicht schütteln.

Verwerfen Sie die Durchstechflasche und allenfalls darin verbliebene Flüssigkeit nach dem Einmalgebrauch.

Die Verabreichung von Vectibix erfolgt als intravenöse (IV) Infusion über eine Infusionspumpe durch einen peripheren Venenkatheter oder Verweilkatheter unter Verwendung eines In-line-Filters mit einer Porengrösse von 0,2 oder 0,22 Mikrometern und niedriger Protein-Bindungskapazität.

Vor und nach der Verabreichung von Vectibix ist der Infusionsschlauch mit Natriumchloridlösung zu spülen, um ein Vermischen mit anderen Medikamenten oder i.v.-Lösungen zu vermeiden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten festgestellt zwischen Vectibix und 0,9% Natriumchlorid-Injektionslösung in Polyvinyl- oder Polyolefin-Beuteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57872 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

März 2018.

Version #020318

OEMéd

Composition

Principe actif: panitumumab.

Excipients: chlorure de sodium, acétate de sodium, eau pour préparations injectables.

Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (20 mg/ml).

Flacons perforables à usage unique contenant du panitumumab: 100 mg/5 ml, 400 mg/20 ml.

Vectibix est une solution incolore pouvant contenir, de façon isolée, des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches, de panitumumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Vectibix est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec un statut RAS non muté (de type sauvage)

• en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.
• en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant l’irinotécan).
• en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Vectibix doit être contrôlé par un médecin rompu aux traitements anticancéreux.

Le statut EGFR et le statut RAS de type sauvage (KRAS et NRAS) doivent être déterminés avant le début du traitement par Vectibix par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé de détection des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4).

La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines. Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/ml (pour les instructions de manipulation, voir rubrique «Remarques particulières»).

La durée de perfusion recommandée est de 60 minutes environ. Si la première perfusion est tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 à 60 minutes. Pour les doses supérieures à 1000 mg, une durée de perfusion de 90 minutes environ est recommandée (pour les instructions de manipulation, voir rubrique «Remarques particulières»).

En cas de réactions liées à la perfusion, il est impératif de réduire le débit de perfusion du Vectibix (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

Ajustements posologiques du fait d'effets indésirables

Si un patient développe des réactions dermatologiques de grade 3 ou plus (selon les critères du NCI-CTC/CTCAE), ou si celles-ci sont jugées intolérables, on suspendra l'administration de 1 ou 2 doses de Vectibix s'il s'agit de leur première apparition. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 100% de la dose initiale. Dans le cas contraire, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la deuxième apparition de symptômes cutanés, suspendre 1 ou 2 doses de Vectibix. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 80% de la dose initiale. En l'absence d'amélioration, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la troisième apparition, suspendre 1 ou 2 doses de Vectibix. Si les réactions s'améliorent (< au grade 3), on peut poursuivre la perfusion à 60% de la dose initiale. En l'absence d'amélioration, il convient d'arrêter le traitement par Vectibix. À la quatrième apparition, le traitement par Vectibix doit être arrêté.

Populations particulières

La sécurité et l'efficacité de Vectibix n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

Il n'est pas nécessaire de procéder à un ajustement posologique chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'étant disponible chez l'enfant, Vectibix ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Vectibix est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères ou mettant en jeu le pronostic vital vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients.

Pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire.

L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm exprimant RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Toxicité pour la peau et les tissus mous

Presque tous les patients (environ 94%) traités par Vectibix ont présenté des réactions dermatologiques indésirables, pour la plupart d'intensité légère à modérée.

Au cours des essais cliniques, des infections et des septicémies (rarement fatales) ont été observées en rapport avec des réactions dermatologiques et des stomatites. On a également observé des abcès locaux qui ont dû être incisés et drainés.

En cas d'apparition de rash/toxicité cutanée, il est recommandé aux patients d'appliquer de la crème solaire, de porter un chapeau et d'éviter de s'exposer au soleil, la lumière du soleil pouvant exacerber les réactions cutanées.

Pour les ajustements posologiques liés à une toxicité dermatologique, voir «Ajustements posologiques du fait d’effets indésirables» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Les patients chez qui le traitement par Vectibix entraîne une toxicité pour la peau ou les tissus mous ou dont les réactions cutanées s'aggravent sous Vectibix doivent être surveillés afin de détecter des complications infectieuses et un traitement adapté doit être instauré sans délai. Des complications infectieuses engageant le pronostic vital et d'issue fatale, dont des cas de fasciite nécrosante et/ou de septicémie, ont été observées chez des patients traités par Vectibix. Il convient de renoncer au traitement par Vectibix ou d'arrêter le traitement par ce médicament en cas de toxicité pour la peau ou les tissus mous accompagnée de complications inflammatoires ou infectieuses sévères ou engageant le pronostic vital.

Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par Vectibix après la commercialisation. En cas de suspicion de cette toxicité, le traitement par Vectibix doit être interrompu et/ou arrêté.

Un traitement cutané proactif incluant une crème hydratante, un écran solaire (IP >15 UVA et UVB) ou un dermocorticoïde en crème (pas plus de 1% d'hydrocortisone) et l'administration d'un antibiotique oral (p. ex. doxycycline) peuvent être utiles pour la prise en charge des réactions dermatologiques. Il convient de recommander aux patients d'appliquer la crème hydratante et l'écran solaire sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque matin, et le dermocorticoïde sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque soir pendant toute la durée du traitement.

Complications pulmonaires

Des cas de pneumopathies interstitielles (ILD, Interstitial Lung Disease), parfois mortelles, ont été observés avec des inhibiteurs de l'EGFR dont Vectibix. En cas d'apparition brutale ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, le traitement par Vectibix doit être interrompu et une exploration de ces symptômes doit être effectuée au plus vite. Si une pneumopathie interstitielle est diagnostiquée, Vectibix doit être arrêté définitivement et le patient traité de façon appropriée. Chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire ou présentant des signes de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire, le bénéfice d'un traitement par le panitumumab doit être soigneusement pesé au regard du risque de complications pulmonaires.

Examens de laboratoire – électrolytes

Une hypomagnésémie sévère (grade 4) a été observée chez certains sujets. Les patients doivent donc être surveillés périodiquement afin de déceler une hypomagnésémie et une hypocalcémie préalablement à la mise en place du traitement par Vectibix et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement. Le cas échéant, une supplémentation adaptée en magnésium est recommandée.

D'autres troubles électrolytiques, notamment une hypokaliémie, ont également été observés. Là encore, une surveillance comparable à celle déjà décrite et une supplémentation adaptée par ces électrolytes sont également recommandées.

Ce médicament contient 0,150 mmol de sodium (ce qui correspond à 3,45 mg de sodium) par ml de solution à diluer. Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime sodique contrôlé.

Réactions liées à la perfusion

Au cours des études cliniques en monothérapie et en association dans le CCRm, quelque 5% des patients traités par Vectibix ont présenté des réactions liées à la perfusion (dans les 24 heures suivant une perfusion), dont 1% étaient sévères (grade 3 et 4 selon CTCAE V4,0).

Durant la phase de post-marketing, des réactions sévères liées à la perfusion ont aussi été observées chez moins de 1% des patients, les cas mortels étant très rares (<0,01% des patients).

Durant la phase de post-marketing, on a également rapporté des réactions liées à la perfusion survenues plus de 24 heures après cette dernière. Ces réactions incluaient un cas d'œdème de Quincke d'issue fatale chez un patient ayant présenté une réaction d'hypersensibilité au panitumumab dans le passé. Les signes et les symptômes de ces réactions retardées liées à la perfusion peuvent notamment comprendre un bronchospasme, un œdème, une réaction anaphylactique, un œdème de Quincke ou une hypotension. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité d'une réaction tardive liée à la perfusion et de leur demander de contacter leur médecin si des symptômes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent.

En cas de survenue d'une réaction sévère ou mettant en jeu le pronostic vital et liée à la perfusion (grade 3 ou 4 selon NCI-CTC), la perfusion doit être arrêtée. L'arrêt définitif du Vectibix doit être envisagé en fonction de la gravité et/ou la durée de la réaction. Chez les patients présentant une réaction légère à modérée liée à la perfusion (grade 1 et 2 selon NCI-CTC), le débit de perfusion doit être réduit de 50% pendant la durée de cette perfusion. Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion ainsi abaissé pour toutes les perfusions suivantes.

Vectibix en association avec le protocole de chimiothérapie IFL (irinotécan, 5‑fluorouracile en bolus et leucovorine)

Dans une étude clinique à un bras (n= 19), les patients recevant Vectibix en association avec le protocole IFL [5‑fluorouracile (500 mg/m²) en bolus, leucovorine (20 mg/m²) et irinotécan (125 mg/m²)] ont présenté une incidence élevée de diarrhées sévères (voir rubrique «Effets indésirables»). Par conséquent, l'administration de Vectibix en association avec le protocole IFL doit être évitée (voir rubrique «Interactions»).

Vectibix en association avec le bévacizumab et des protocoles de chimiothérapie

Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, menée chez 1'053 patients (étude PACCE), a permis d'évaluer l'efficacité du bévacizumab et des protocoles de chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan associés ou non au Vectibix dans le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne. On a observé une diminution de la durée de la survie sans progression et une augmentation de l'incidence des décès chez les patients recevant Vectibix associé au bévacizumab et à la chimiothérapie. Une plus grande incidence d'embolies pulmonaires, d'infections (surtout d'origine dermatologique), de diarrhées, de troubles électrolytiques, de nausées, de vomissements et de déshydratation a également été rapportée dans les bras traités par Vectibix en association avec le bévacizumab et la chimiothérapie.

Une analyse complémentaire des données d'efficacité de cette étude en fonction du statut KRAS n'a pas révélé de sous-groupe de patients bénéficiant de l'association de Vectibix avec des chimiothérapies à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan et de bévacizumab. Une tendance à la diminution de la survie a été observée avec Vectibix dans le sous-groupe de patients exprimant le KRAS de type sauvage et inclus dans la cohorte bévacizumab et oxaliplatine. Cette même tendance a été observée avec Vectibix dans la cohorte bévacizumab et irinotécan, indépendamment du statut mutationnel KRAS.

Par conséquent, Vectibix ne doit pas être administré en association avec les chimiothérapies contenant du bévacizumab (voir les rubriques «Interactions» et «Efficacité clinique»).

Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine chez les patients atteints d'un CCRm exprimant le RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé

L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm présentant une mutation RAS ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir rubrique «Contre-indications»).

Lors de l'analyse primaire d'un essai de phase III (n= 1'183, 656 patients avec le statut KRAS (exon 2) de type sauvage et 440 avec le statut KRAS muté) en première ligne de traitement du CCRm, évaluant Vectibix en association avec une perfusion de 5‑fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX) versus FOLFOX seul, la survie sans progression (SSP) a été significativement plus courte chez les patients KRAS muté ayant reçu Vectibix et le FOLFOX (n= 221) par rapport au FOLFOX seul (n= 219) (hazard ratio [HR]: 1,27 [IC 95%: 1,04; 1,55]). Chez les patients atteints de tumeurs KRAS muté (exon 2), la SSP médiane a été raccourcie de 1,5 mois avec l'association de Vectibix plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul dans l'analyse primaire. On a par ailleurs observé une tendance à une baisse de la survie globale (SG) chez les patients dont la tumeur exprimait le KRAS muté (HR: 1,17 [IC 95%: 0,95; 1,45]).

Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) de type sauvage de cette étude de phase III a permis d'identifier des mutations supplémentaires RAS (KRAS [exons 3 et 4] ou NRAS [exons 2, 3 et 4]) chez 16% des patients (n= 108). Une SSP et une SG plus courtes ont été observées chez les patients atteints d’un CCRm exprimant RAS muté et recevant Vectibix et FOLFOX (n= 51) versus FOLFOX seul (n= 57). Chez les patients atteints de tumeurs RAS muté, la SSP médiane a été raccourcie de 1,4 mois (HR: 1,31 [IC 95%: 1,07; 1,60]) et la SG médiane a été raccourcie de 3,6 mois (HR: 1,25 [IC 95%: 1,02; 1,55]) avec l'association de Vectibix et FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.

Patients ayant un indice de performance ECOG de 2, traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie

Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfice-risque avant de débuter le traitement du CCRm par Vectibix en association avec une chimiothérapie. Un rapport bénéfice-risque positif n'a pas été attesté chez les patients avec un indice de performance ECOG de 2. Dans le cadre d'une étude de phase III (n= 1'183, 656 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage et 440 patients atteints d'un CCRm KRAS muté) visant à évaluer Vectibix en première ligne de traitement en association avec FOLFOX versus FOLFOX seul, une toxicité accrue et une SSP significativement plus courte ont été observées chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2 (n= 40) par rapport à ceux ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (n= 616). Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, la SSP médiane a été de 4,8 mois pour l'association Vectibix plus FOLFOX (n= 20) et de 7,5 mois pour FOLFOX seul (n= 20), contre 10,8 mois pour Vectibix plus FOLFOX (n= 305) et 8,7 mois pour FOLFOX seul (n= 311) chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.

Insuffisance rénale aiguë

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients présentant une diarrhée sévère et une déshydratation.

Toxicité oculaire

De rares cas graves de kératite et de kératite ulcéreuse ont été rapportés depuis la commercialisation. Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs d'une kératite tels qu'une inflammation aiguë de l'œil ou une aggravation de celle-ci, un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une vision trouble, une douleur oculaire et/ou une rougeur oculaire doivent consulter rapidement un ophtalmologue.

Si le diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Vectibix doit être suspendu ou arrêté. Si le diagnostic de kératite est confirmé, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement doivent être soigneusement pris en compte.

Vectibix doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact constitue aussi un facteur de risque pour les kératites et les ulcérations cornéennes.

Interactions

Vectibix ne doit pas être administré en association avec des chimiothérapies de type IFL ou incluant du bévacizumab. Une forte incidence de diarrhées sévères a été observée au cours de l'administration de panitumumab en association avec le protocole IFL. Une augmentation de la toxicité et des cas mortels ont été observés lors de l'association du panitumumab avec le bévacizumab et la chimiothérapie.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Vectibix chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'EGFR est toutefois impliqué dans le contrôle du développement prénatal et pourrait s'avérer essentiel à l'organogenèse, à la prolifération et à la différenciation normales de l'embryon en développement.

Vectibix ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Les IgG humaines traversant la barrière placentaire, le panitumumab pourrait passer de la mère au fœtus en développement. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Vectibix et pendant les 2 mois suivant l'administration de la dernière dose. Si Vectibix est utilisé pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant au cours de traitement, la patiente devra être avertie des risques potentiels d'interruption de grossesse ou des risques potentiels pour le fœtus.

On ignore si le panitumumab passe dans le lait maternel. Les IgG humaines étant sécrétées dans le lait maternel, le panitumumab pourrait l'être également. Le risque d'absorption et de lésions du nourrisson après ingestion par le lait maternel n'est pas connu. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent l'administration de la dernière dose.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement modifiant leur vision et/ou leur capacité à se concentrer ou à réagir, il convient de leur recommander de ne pas conduire ou d’utiliser de machines jusqu’à ce que les effets disparaissent.

Effets indésirables

L’analyse de tous les patients atteints de CCRm ayant reçu Vectibix en monothérapie ou en combinaison avec une chimiothérapie dans le cadre d’essais cliniques (n= 2’224) montre que les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions cutanées, observées chez environ 94% des patients. Ces réactions sont en rapport avec les effets pharmacologiques de Vectibix. Elles étaient légères à modérées dans la majorité des cas, de grade 3 dans 23% des cas, et de grade 4 (selon les critères du NCI-CTC) dans moins d’1% des cas.

Les effets indésirables observés chez 20% ou plus des patients sont les suivants: troubles gastro-intestinaux [diarrhée (46%), nausées (39%), vomissements (26%), constipation (23%) et douleurs abdominales (23%)]; troubles généraux [fatigue (35%), fièvre (21%)]; troubles du métabolisme et de la nutrition [manque d’appétit (30%)]; infections et infestations [paronychie (20%)]; et troubles cutanés et des tissus sous-cutanés [rash (47%), dermatite acnéiforme (39%), prurit (36%), érythème (33%) et sécheresse cutanée (21%)].

Les fréquences des réactions indésirables mentionnées sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1’000, <1/100); rares (≥1/10’000, <1/1’000); très rares (<1/10’000).

Infections et infestations

Très fréquents: Paronychie (20%), conjonctivite (12%).

Fréquents: Infection des voies urinaires, rash pustuleux, folliculite, infections de la peau et du tissu sous-cutané, infections locales.

Occasionnels: Inflammation oculaire, infection des paupières.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Anémie (12%).

Fréquents: Leucopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: Hypersensibilité.

Occasionnels: Réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Manque d’appétit (30%), hypomagnésémie (17%), hypokaliémie (11%).

Fréquents: Déshydratation, hypocalcémie, hyperglycémie, hypophosphatémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: Insomnie (10%).

Fréquents: Anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées, vertiges.

Affections oculaires

Fréquents: Renforcement du larmoiement, sécheresse oculaire, croissance des cils, blépharite, hyperémie oculaire, irritation oculaire, prurit oculaire.

Occasionnels: Irritation palpébrale, kératite, kératite ulcéreuse.

Affections cardiaques

Fréquents: Tachycardie.

Occasionnels: Cyanose.

Affections vasculaires

Fréquents: Thrombose veineuse profonde, hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Dyspnée (13%), toux (11%).

Fréquents: Epistaxis, embolie pulmonaire.

Occasionnels: Bronchospasme, sécheresse nasale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (46%), nausées (39%), vomissements (26%), douleurs abdominales (23%), constipation (23%), stomatite (18%).

Fréquents: Dyspepsie, sécheresse buccale, hémorragies rectales, reflux gastro-œsophagien, ulcération aphteuse, chéilite.

Occasionnels: Gerçures des lèvres, sécheresse des lèvres.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Rash (47%), dermatite acnéiforme (39%), prurit (36%), érythème (33%), sécheresse cutanée (21%), fissures cutanées (16%), acné (12%), alopécie (10%).

Fréquents: Dermatite exfoliatrice, onychopathies, exfoliation cutanée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, ulcérations cutanées, rash papuleux, escarres, rash érythémateux, hyperhidrose, rash maculeux, hypertrichose, rash maculo-papuleux, toxicité cutanée, onychoclasie, rash prurigineux, lésions cutanées, dermatite, rash généralisé.

Occasionnels: Ongles incarnés, onycholyse, hirsutisme, angio-œdème, nécrose cutanée (PMS: données post-marketing), y compris des cas de fasciite nécrosante, syndrome de Stevens-Johnson (PMS), nécrolyse épidermique toxique (PMS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: Dorsalgies (12%).

Fréquents: Douleurs dans les membres.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (35%), pyrexie (21%), asthénie (15%), mucite (14%), œdème périphérique (11%).

Fréquents: Douleurs thoraciques, douleurs, frissons.

Occasionnels: Réactions liées à la perfusion.

Investigations

Très fréquents: Perte de poids (11%).

Fréquents: Taux diminué de magnésium dans le sang.

Description de certains effets indésirables particuliers

Les éruptions cutanées sont le plus souvent apparues sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais pouvaient s'étendre aux membres. Des complications infectieuses telles qu'une septicémie (rarement fatale), des infections de la peau et du tissu sous-cutané, y compris une fasciite nécrosante, ainsi que des abcès locaux nécessitant incision et drainage ont été rapportés à la suite de réactions cutanées et sous-cutanées sévères. Le délai moyen d'apparition du premier symptôme des réactions dermatologiques était de 10 jours, et le délai moyen de régression des symptômes après la dernière dose de Vectibix de 31 jours.

Populations particulières

Aucune différence globale en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée d'événements indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule.

Surdosage

Des doses allant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée (12 mg/kg) ont entraîné des effets indésirables tels que toxicité cutanée, diarrhées, déshydratation et fatigue.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC08

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.

Mécanisme d'action

Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité au facteur de croissance épidermique humain (EGFR, epidermal growth factor receptor). L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c‑ErbB‑1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur diverses lignées cellulaires tumorales.

Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe de manière compétitive l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.

KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour une petite protéine liée au GTP, impliquée dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entraînant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogénèse.

Les mutations constitutives des gènes RAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogénèse et la progression tumorale.

Pharmacodynamique

Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR. Dans les études animales, l'adjonction du panitumumab à une chimiothérapie ou à d'autres agents thérapeutiques ciblés a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés, utilisés seuls.

Immunogénicité

Le développement des anticorps dirigés contre le panitumumab a été évalué par deux tests immunologiques différents de détection des anticorps anti-panitumumab (un test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité, et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des deux tests immunologiques, un essai biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.

La détection de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité des tests. L'incidence des anticorps observée au moyen d'un test est influencée par plusieurs facteurs dont la méthodologie du dosage, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les traitements concomitants et les maladies sous-jacentes. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps avec d'autres produits peut induire en erreur.

Efficacité clinique en monothérapie

L’efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la tumeur pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors deux essais cliniques contrôlés randomisés en comparaison au traitement symptomatique optimal (463 patients) et en comparaison au cétuximab (1'010 patients) ainsi que lors d’essais ouverts à un seul bras (585 patients). Les patients atteints d’une affection pulmonaire interstitielle ou d’une fibrose pulmonaire connues et les patients présentant des symptômes de ces maladies ont été exclus des études cliniques.

Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus un traitement symptomatique optimal (hors chimiothérapie) (n= 231), soit un traitement symptomatique optimal seul (n= 232). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la tumeur, les patients avec un traitement symptomatique optimal étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP).

Une analyse rétrospective a été réalisée en fonction du statut KRAS de type sauvage versus KRAS muté par l'analyse du tissu tumoral inclus en paraffine conservé. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 (92%) des patients; 184 d'entre eux présentaient des mutations. Au cours d'une analyse qui a permis d'éliminer l'erreur systématique potentielle due à des évaluations non programmées, le hazard ratio à la SSP était de 0,49 (IC 95%: 0,37; 0,65) en faveur du Vectibix dans le groupe KRAS de type sauvage et de 1,07 (IC 95%: 0,77; 1,48) dans le groupe KRAS muté. La différence de SSP médiane dans le groupe KRAS de type sauvage était de 8 semaines. La différence dans le groupe KRAS muté était de 0 semaines. Aucune différence de survie globale n'a été décrite dans les deux groupes. Dans le groupe KRAS de type sauvage, le taux de réponse était de 17% dans le bras Vectibix et de 0% dans le bras traitement symptomatique optimal. Dans le groupe KRAS muté, aucune réponse n'a été observée dans les deux bras de traitement.

Dans une analyse exploratoire d'échantillons tumoraux conservés, prélevés lors l'étude de phase III en monothérapie, 11 des 72 patients (15%) atteints d'une tumeur RAS de type sauvage ayant reçu le panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1%) atteint d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement symptomatique optimal, le traitement par panitumumab a été associé à une amélioration de la survie sans progression chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage (HR: 0,38 [IC 95%: 0,27; 0,56]), mais pas chez les patients atteints d’une tumeur RAS muté (HR: 0.98 [IC 95%: 0,73; 1,31]).

L’efficacité de Vectibix a également été examinée lors d’un essai ouvert chez des patients atteints d’un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Au total, 1'010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés selon un ratio de 1:1 dans le groupe de traitement par Vectibix ou dans le groupe de traitement par cétuximab pour vérifier la non-infériorité de Vectibix par rapport au cétuximab. Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (RO).

La SG médiane était de 10,4 mois pour Vectibix contre 10,0 mois pour le cétuximab (HR: 0,97 [IC 95%: 0,84, 1,11]). La SSP médiane était de 4,1 mois pour Vectibix contre 4,4 mois pour le cétuximab (HR: 1,00 [IC 95%: 0,88, 1,14]).

Globalement, le profil de sécurité de Vectibix était similaire à celui du cétuximab, en particulier en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions liées à la perfusion étaient plus fréquentes avec le cétuximab (13% vs 3%), tandis que les troubles électrolytiques, en particulier l’hypomagnésémie, étaient plus fréquents avec Vectibix (29% vs 19%).

Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie

Chez les patients atteints d’un CCRm RAS de type sauvage, la SSP, la SG, la RO ont été améliorées chez les patients qui avaient reçu un traitement par panitumumab plus chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux qui avaient reçu uniquement la chimiothérapie. Les patients présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà de l’exon 2 du KRAS, ne profitaient vraisemblablement pas d’une association FOLFIRI-panitumumab. Chez ces patients, un effet défavorable a été observé lors de l’association de FOLFOX avec le panitumumab. Les mutations du BRAF dans l’exon 15 ont été identifiées comme un facteur pronostique associé à une évolution plus défavorable de la maladie. Les mutations du BRAF n’étaient pas prédictives du résultat d’un traitement par panitumumab associé à FOLFOX ou FOLFIRI.

Efficacité clinique en première ligne en association avec FOLFOX

L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5‑fluorouracile (5‑FU) et la leucovorine (FOLFOX) vs FOLFOX seul a été évaluée dans une étude randomisée et contrôlée, menée chez 1'183 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (RO). L'étude a été analysée en fonction du statut tumoral KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93% des patients.

Dans une analyse rétrospective prédéfinie, 641 des 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) de type sauvage ont été examinés à la recherche de mutations supplémentaires de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène KRAS, et de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène NRAS, ainsi que de l’exon 15 (codon 600) du gène BRAF par séquençage bidirectionnel type Sanger et selon la méthode Surveyor^®/WAVE^®.

L'incidence de ces mutations supplémentaires des gènes RAS dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d'environ 16%. La population RAS de type sauvage (n= 512) a été définie en excluant les patients dont la tumeur présentait ces mutations nouvellement identifiées et ceux dont le statut mutationnel était inconnu. Dans ce groupe, la SSP médiane a été de 10,1 mois avec l'association panitumumab plus FOLFOX vs 7,9 mois avec FOLFOX seul. La différence absolue était de 2,2 mois et le hazard ratio, statistiquement significatif, était de 0,72 (IC 95%: 0,58; 0,90), p= 0,004.

La survie globale médiane s'est élevée à 26,0 mois vs 20,2 mois, avec une différence absolue de 5,8 mois. Le hazard ratio était de 0,78 (IC 95%: 0,62; 0,99), p= 0,043, et s'est avéré significativement meilleur avec l'association panitumumab plus FOLFOX.

En revanche, chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté, la SSP a été raccourcie de 1,4 mois (HR: 1,31 [IC 95%: 1,07; 1,60]) et la survie globale a été raccourcie de 3,6 mois (HR: 1,25 [IC 95%: 1,02; 1,55]) avec l'association panitumumab plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.

Dans cette analyse, les mutations du BRAF n'ont pas constitué un facteur prédictif de non efficacité du traitement par le panitumumab.

Suite à l'analyse prédéfinie, des mutations supplémentaires de l'exon 3 des gènes KRAS et NRAS (codon 59) ont été identifiées (n= 7). Dans une analyse exploratoire, le codon 59 a semblé avoir également une valeur prédictive de non efficacité du traitement par le panitumumab.

Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan

L'efficacité du Vectibix en seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5‑fluorouracile (5‑FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé et contrôlé, mené chez 1'186 patients atteints d'un CCRm; les critères principaux d'évaluation étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP).

Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 586 des 597 patients atteints d’un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF s’élevait à 85% au total (1'014 des 1'186 patients randomisés). L’incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d’environ 19%. Les mutations de l’exon 15 du gène BRAF survenaient avec une incidence d’environ 8% dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage.

Chez les patients atteints d’un CCRm RAS de type sauvage, la SSP médiane était de 6,4 mois (IC 95%: 5,5; 7,4) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,6 mois (IC 95%: 3,7; 5,6) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,701 (IC 95%: 0,542; 0,907), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI. La SG médiane était de 16,2 mois (IC 95%: 14,5; 19,7) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 13,9 mois (IC 95%: 11,9; 16,0) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,807 (IC 95%: 0,634; 1,027), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI.

Chez les patients atteints d’un CCRm RAS muté, la SSP médiane était de 4,8 mois (IC 95%: 3,7; 5,5) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,0 mois (IC 95%: 3,6; 5,5) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,861 (IC 95%: 0,705; 1,053). La SG médiane était de 11,8 mois (IC 95%: 10,4; 13,1) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 11,1 mois (IC 95%: 10,2; 12,4) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,914 (IC 95%: 0,759; 1,101).

L’efficacité de Vectibix dans le traitement de première ligne en association avec FOLFIRI a été déterminée dans un essai à un bras mené chez 154 patients, dans lequel le taux de réponse objective (RO) était le critère d’évaluation principal. Les autres critères décisifs d’évaluation incluaient la survie sans progression (SSP).

Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 143 des 154 patients atteints d’un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Les échantillons tumoraux de ces patients y ont été analysés à la recherche de mutations RAS supplémentaires. L’incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage s’élevait à environ 10%.

Le taux de réponse objective s’élevait à 59% (IC 95%: 46, 71) chez les patients atteints d’une tumeur RAS de type sauvage (n = 69) et à 41% (IC 95%: 30, 53) chez les patients atteints d’une tumeur RAS muté (n = 74).

La SSP médiane était de 11,2 mois (IC 95%: 7,6, 14,8) chez les patients atteints d’une tumeur RAS de type sauvage et de 7,3 mois (IC 95%: 5,8, 7,5) chez les patients atteints d’une tumeur RAS muté.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Vectibix administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie est non linéaire.

Après une administration unique de panitumumab en perfusion d'une heure, l'aire sous la courbe (AUC = Area Under the Curve) a augmenté plus que proportionnellement à la dose. La clairance (CL) du panitumumab est descendue de 30,6 à 4,6 ml/jour/kg pour des doses augmentées de 0,75 à 9 mg/kg. Cependant, à des doses supérieures à 2 mg/kg de PC, l'AUC du panitumumab a augmenté presque proportionnellement à la dose.

Après administration de la dose recommandée (6 mg/kg de PC une fois toutes les 2 semaines en perfusion d'une heure), les concentrations de panitumumab ont atteint leur état d'équilibre après la troisième perfusion, avec une concentration plasmatique maximale moyenne de 213 ± 59 μg/ml et une concentration minimale moyenne de 39 ± 14 μg/ml. L'AUC_0-t moyenne (± DS) a été de 1'306 ± 374 μg × jour/ml et la clairance moyenne de 4,9 ± 1,4 ml/kg/jour. La demi-vie d'élimination a été approximativement de 7,5 jours (fourchette de 3,6 à 10,9 jours).

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée afin d'étudier les effets potentiels de co-variables sélectionnées sur les propriétés pharmacocinétiques du panitumumab. L'âge (de 21 à 88 ans), le sexe, la race, les fonctions hépatiques et rénales, les agents chimiothérapeutiques et l'expression de l'EGFR (1+, 2+, 3+) sur les cellules tumorales n'ont eu aucun impact évident sur la pharmacocinétique du panitumumab.

Aucune étude clinique n'a été menée sur la pharmacocinétique du panitumumab chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogénicité

Aucune étude n'a été menée concernant le potentiel mutagène et carcinogène du panitumumab.

Toxicité de reproduction

Des études sur le développement embryo-fœtal chez les singes Cynomolgus ont révélé que le panitumumab pouvait déclencher un avortement spontané s'il était administré pendant l'organogenèse à des doses environ 1,25 à 5 fois supérieures à la dose humaine recommandée exprimée en mg/kg.

Aucune étude formelle sur la fertilité masculine n'a été menée; néanmoins, l'examen microscopique des organes de reproduction masculins de singes Cynomolgus ayant reçu des doses environ 5 fois supérieures à la dose humaine (en mg/kg) pendant des périodes allant jusqu'à 26 semaines, n'a révélé aucune différence avec les singes mâles du groupe contrôle.

Des expérimentations animales effectuées sur des singes femelles ont mis en évidence des effets réversibles sur le cycle menstruel et une diminution de la fécondité féminine. Le panitumumab pourrait donc réduire la fertilité chez la femme.

Aucune expérimentation animale relative à l'effet du panitumumab sur le développement pré- et postnatal n'a été menée à ce jour. Avant de commencer un traitement par Vectibix, les patients doivent donc être prévenus des risques potentiels du panitumumab sur le développement pré- et postnatal.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation et l'élimination».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La solution préparée de Vectibix est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température de 25 °C.

Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, la durée et les conditions de stockage avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2 et 8 °C. Ne pas congeler la solution diluée.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2‑8 °C).

Ne pas congeler.

Ne pas agiter.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Conserver hors de la portée des enfants.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, cf. paragraphe «Stabilité» dans la rubrique «Remarques particulières».

Remarques concernant la manipulation et l'élimination

Vectibix est destiné uniquement à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, par un professionnel de santé dans des conditions aseptiques. Le flacon ne doit être ni secoué ni agité vigoureusement. Avant administration, Vectibix doit faire l’objet d’un contrôle visuel. La solution doit être incolore et peut contenir des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches (qui sont éliminées par filtration en ligne). Ne pas administrer Vectibix si la solution n’a pas l’aspect précédemment décrit. Prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour une dose de 6 mg/kg. Utiliser à cet effet des aiguilles à injection de 21 Gauge ou de diamètre inférieur. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (p. ex. un adaptateur pour le flacon) pour prélever le contenu du flacon. Diluer afin d’obtenir un volume total de 100 ml. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/ml. Les doses supérieures à 1000 mg doivent être diluées dans 150 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La solution diluée doit être mélangée avec précaution par retournement, ne pas agiter.

Après utilisation, jeter le flacon et le liquide éventuellement restant.

Vectibix est administré par perfusion intraveineuse (i.v.) via une pompe à perfusion reliée à un cathéter veineux périphérique ou à un cathéter à demeure, en utilisant un filtre en ligne avec des pores de 0,2 ou 0,22 µm et une faible capacité de liaison aux protéines.

La tubulure de perfusion doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium avant et après l'administration de Vectibix, et ce, afin d'éviter que ce produit se mélange avec d'autres médicaments ou solutions i.v.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre le Vectibix et une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% dans les poches en polyvinyle ou en polyoléfine.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

57872 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mars 2018.

Version #020318