Литак Индж Лёс 10 мг/5мл Диаметр 5 мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cladribinum (2-Chloro-2'-deoxy-β-D-adenosinum; 2-CdA)

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid oder Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke pro 5 ml, corresp. Natrium maximal 17,84 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektions-/Infusionslösung

Durchstechflaschen zu 10 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Haarzell-Leukämie.

Kann als Zweitlinien-Therapie bei refraktären niedrigmalignen lymphoproliferativen Erkrankungen (follikuläre und diffuse Non-Hodgkin-Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström) angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

LITAK 10 sollte nur unter Aufsicht eines in der Chemotherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Haarzell-Leukämie

Die empfohlene Dosis bei Haarzell-Leukämie beträgt 1 Zyklus mit 0.14 mg/kg/Tag verabreicht als subkutane Bolusinjektion während 5 aufeinander folgenden Tagen.

Alternativ kann 1 Zyklus mit 0.1 mg/kg/Tag während 7 aufeinander folgenden Tagen als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.

Non-Hodgkin-Lymphome, chronisch-lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström

Die empfohlene Dosis beträgt 0.1 mg/kg/Tag als subkutane Bolusinjektion während 5 aufeinander folgenden Tagen in monatlichen Abständen. Erfahrungen mit einer Anwendung über mehr als 3 Zyklen sind begrenzt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Dosierungen bei Nebenwirkungen

LITAK 10 soll bei Eintreten schwerwiegender Toxizitätserscheinungen abgesetzt werden, respektive die Anwendung soll bis zum Verschwinden der Nebenwirkung unterbrochen werden. Beim Auftreten von Infektionen sollte eine adäquate antibiotische Behandlung eingeleitet werden. Patienten mit einer manifesten Knochenmarkdepression infolge multipler Vorbehandlungen oder infolge einer Tumorinfiltration sollten nur mit entsprechender Vorsicht behandelt werden.

Prävention eines Tumorlysesyndroms

Eine Allopurinol-Prophylaxe zur Regulierung des Harnsäure-Serumspiegels, eine ausreichende Hydrierung sowie eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion werden insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorzellmasse empfohlen. Die Allopurinol-Prophylaxe beginnt üblicherweise ab dem ersten Zyklustag der Chemotherapie. Es wird eine tägliche orale Dosis von 100 mg Allopurinol während 2 Wochen empfohlen. Bei Anstieg der Serum-Harnsäure über den Normalwert kann die Allopurinol-Dosis auf täglich 300 mg erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zur Behandlung von Patienten mit einer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Diese Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Zur Behandlung von Patienten mit einer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Diese Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LITAK 10 bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

LITAK 10 wird als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht.

Zubereitung und Handhabung: siehe Rubrik «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

•Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelotoxizität

Cladribin ist myelotoxisch. Das Blutbild sollte während der Therapie regelmässig und nach Abschluss der Behandlung während 2 bis 4 Monaten in regelmässigen Abständen kontrolliert werden, um allfällige hämatologische Nebenwirkungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Infekte, Hämolyse oder Blutungen frühzeitig zu erkennen, bzw. um die Normalisierung der Blutwerte zu verfolgen. Patienten mit einer manifesten Knochenmarkdepression sollten mit Vorsicht behandelt werden. Der therapeutische Nutzen und die Risiken sollten bei Patienten mit aktivem Infekt oder mit erhöhter Infektanfälligkeit sorgfältig abgeschätzt werden. Wegen einer erwarteten kumulativen Zunahme der Myelosuppression ist bei Verabreichung mehrerer Zyklen von LITAK 10 Vorsicht geboten.

Beim Auftreten von Myelotoxizität ist je nach Schweregrad eine Unterbrechung der Therapie erforderlich. Da bei den meisten Patienten mit aktiver Haarzell-Leukämie niedrige Blutzellzahlen, insbesondere der neutrophilen Granulozyten vorliegen, wird bei über 90% der Fälle eine vorübergehende schwere Neutropenie (< 1,0 x 10⁹/l) beobachtet. Der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren vermag weder eine Erholung der neutrophilen Granulozyten herbeizuführen noch die Fieberinzidenz zu senken. Cladribin induziert eine ausgeprägte und anhaltende Senkung der Spiegel der CD4- und der CD8-positiven T-Lymphozyten. Zurzeit liegen keine Erfahrungen über die möglichen Langzeitfolgen dieser Immunsuppression vor.

Opportunistische Infektionen werden meistens in den ersten Wochen nach Therapiebeginn manifest. Bei Patienten mit einem geschwächten Immunsystem oder bei Patienten mit einer früheren Agranulozytose kann vor der Behandlung mit Cladribin eine Infektionsprophylaxe erforderlich sein.

Fieber unbekannter Ursache wird häufig bei Patienten mit Haarzell-Leukämie, jedoch selten bei Patienten mit anderen Neoplasien, beobachtet und tritt vorwiegend während den ersten vier Wochen der Therapie auf. Die Ursache febriler Ereignisse sollte mit entsprechenden Labortests und radiologischen Untersuchungen aufgeklärt werden. Bei Fieber infolge einer Infektion oder einer Agranulozytose ist eine antibiotische Behandlung indiziert.

Ist eine Transfusion erforderlich, sollten die Patienten bestrahlte Blutbestandteile/-produkte erhalten, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Im Zusammenhang mit Cladribin wurde über Fälle von PML, einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PML 6 Monate bis mehrere Jahre nach der Behandlung mit Cladribin berichtet. Ein Zusammenhang mit einer verlängerten Lymphopenie wurde bei mehreren dieser Fälle berichtet. Ärzte sollten PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Zeichen oder Symptomen berücksichtigen.

Das vorgeschlagene Vorgehen in Bezug auf PML beinhaltet eine neurologische Konsultation, eine Magnetresonanztomographie des Gehirns sowie eine Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder eine Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV. Eine negative JCV-PCR schliesst PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Beurteilung können notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Patienten mit Verdacht auf PML sollten keine weiteren Behandlungen mit Cladribin erhalten.

Sekundäre maligne Erkrankungen

Sekundäre maligne Neoplasien können bei Patienten mit Haarzell-Leukämie auftreten. Ihre Häufigkeit schwankt beträchtlich zwischen 2% und 21%. Nach der Behandlung mit Cladribin beträgt die Häufigkeit der sekundären malignen Neoplasien nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,8 bis 8,5 Jahren zwischen 0% und 9,5%. Daher sollten die mit Cladribin behandelten Patienten regelmässig einer Nachuntersuchung unterzogen werden.

Beeinträchtigung der Fertilität

Männern, die mit Cladribin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach keine Kinder zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Cladribin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche mit 5 ml Injektions-/Infusionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wegen einer möglichen Potenzierung der Knochenmarksuppression ist von einer gleichzeitigen Therapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln abzuraten. Aufgrund des ähnlichen intrazellulären Stoffwechsels kann es zu Kreuzresistenzen mit anderen Nukleosidanaloga wie Fludarabin kommen. Daher wird von einer gleichzeitigen Anwendung von Nukleosidanaloga und Cladribin abgeraten. Kortikosteroide erhöhen das Risiko für schwere Infektionen, wenn sie gleichzeitig mit Cladribin angewendet werden; daher ist von einer gleichzeitigen Anwendung abzusehen.

Da Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, bei denen es zu einer intrazellulären Phosphorylierung kommt (wie antivirale Mittel), oder mit Inhibitoren der Adenosinaufnahme zu erwarten sind, wird von einer gleichzeitigen Anwendung abgeraten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus.

Tierexperimentelle Untersuchungen und in vitro Studien mit menschlichen Zelllinien haben ergeben, dass Cladribin teratogen und mutagen wirkt. Es wurden keine kontrollierten Humanstudien durchgeführt. LITAK 10 ist während der ganzen Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Patientin während der Chemotherapie schwanger wird, ist sie auf die möglichen Risiken für den Föten hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob LITAK 10 in die Muttermilch übertritt. Wegen des Risikos möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Cladribin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. LITAK 10 kann aber das Allgemeinbefinden stark beeinträchtigen. Wenn dies zutrifft, sollte auf das Führen eines Fahrzeugs oder auf das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig:  ≥1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥1/1000, < 1/100

Selten:  ≥1/10'000, < 1/1000

Sehr selten: < 1/10'000

Die nachfolgend aufgeführten, sehr häufigen Nebenwirkungen wurden in den drei wichtigsten klinischen Studien, in denen 279 Patienten mit verschiedenen Indikationen sowie 62 Patienten mit Haarzell-Leukämie mit LITAK 10 behandelt wurden, beobachtet. Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die Behandlung der Haarzell-Leukämie. Hier sind die unerwünschten Wirkungen häufiger als bei den anderen Erkrankungen; dies ist teilweise als Folge der Grunderkrankung zu erklären:

Knochenmarksuppression, insbesondere schwere Neutropenie (98%), schwere Thrombozytopenie (50%), schwere Anämie (55%), schwere Immunsuppression/Lymphopenie (95%), Infektionen (58%) und Fieber (bis zu 64%).

Die Mehrzahl der Berichte über Hautausschläge (2 – 31%) bezieht sich auf Patienten mit Begleitmedikationen, die bekanntermassen Hautausschläge hervorrufen (Antibiotika und/oder Allopurinol). Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit (5 – 28%), Erbrechen (1 – 13%) und Durchfall (3 – 12 %) sowie Müdigkeit (2 – 48%), Kopfschmerzen (1 – 23%) und Appetitverlust (1 – 22%) wurden ebenfalls als Nebenwirkungen einer Cladribin-Therapie beschrieben. Sehr selten wurde über ein Tumorlysesyndrom und eine Graft-versus-Host-Reaktion nach Transfusionen berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (27 – 58%) Es können opportunistische Infektionen mit Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listerien, Candida, Herpesviren, Zytomegalovirus und atypischen Mykobakterien auftreten. Bei 40% der mit einer LITAK-Dosis von 0,7 mg/kg pro Zyklus behandelten Patienten traten Infektionen auf. Diese Fälle waren im Durchschnitt schwerer als die manifesten Infektionen bei 27% aller Patienten, die eine geringere Dosis von 0,5 mg/kg pro Zyklus erhielten. Bei 43% der Patienten mit Haarzell-Leukämie traten bei den Standarddosierungen Infektions-bedingte Komplikationen auf. Ein Drittel dieser Infektionsfälle musste als schwerwiegend eingestuft werden (z.B. Septikämie, Pneumonie).

Unbekannt: Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: sekundäre maligne Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Panzytopenie/Knochenmarksuppression (41%), schwere Thrombozytopenie (21 – 50%), schwere Anämie (14 – 55%), schwere Neutropenie (37 – 98%)

Häufig: Petechien, Blutungen, Epistaxis

Selten: Hypereosinophilie (mit erythematösem Hautausschlag, Pruritus und Gesichtsödem)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Immunsuppression (63%)

Gelegentlich: hämolytische Anämie

Sehr selten: Graft-versus-Host-Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitverlust (22%)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstzustände

Gelegentlich: Verwirrtheit

Sehr selten: Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (23%), Schwindel

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Somnolenz, Parästhesie, Schwäche, Lethargie, Polyneuropathie, Ataxie

Sehr selten: epileptische Anfälle, Störungen des Sprech- und Schluckvermögens

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis

Sehr selten: Lidentzündung

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Herzgeräusch, Hypotonie, Myokardischämie

Selten: Herzversagen, Vorhofflimmern, Herzdekompensation, Apoplexie

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Phlebitis

Sehr selten: Lungenembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: auffällige Atemgeräusche, auffällige Geräusche in der Brust, Husten

Häufig: Kurzatmigkeit, pulmonale interstitielle Infiltrate mit vorwiegend infektiöser Ätiologie

Gelegentlich: Pharyngitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (28%), Erbrechen (13%), Verstopfung, Durchfall (12%)

Häufig: gastrointestinale Schmerzen, Blähungen, Mukositis

Sehr selten: Darmverschluss

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: reversible, meistens leichte Anstiege der Bilirubin- und Transaminasespiegel

Sehr selten: Gallenblasenentzündung, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (31%), lokales Exanthem, Diaphorese

Häufig: Pruritus, Hautschmerzen, Erythem, Urtikaria

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom (toxisch-epidermale Nekrolyse)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Arthritis, Knochenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, Fieber (bis zu 64%), Müdigkeit (48%), Schüttelfrost, Asthenie

Häufig: Ödeme, Unwohlsein, Schmerzen

Gelegentlich: Kachexie

Sehr selten: Amyloidose, Tumorlysesyndrom

In der Mehrzahl sind die Arzneimittel-bedingten Todesfälle auf infektionsbedingte Komplikationen zurückzuführen. Weiterhin liegen im Zusammenhang mit einer LITAK-Chemotherapie Berichte über seltene Todesfälle aufgrund von sekundären malignen Erkrankungen, Hirnschlag und Herz-Kreislaufinfarkten, Graft-versus-Host-Reaktion aufgrund von Mehrfachtransfusionen mit nicht-bestrahltem Blut sowie Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, metabolischer Azidose und akutem Nierenversagen vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei einer Überdosierung sind Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, schwere Knochenmarkdepression (mit Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und Agranulozytose), akute Niereninsuffizienz sowie irreversible Neurotoxizität (Paraparese/Quadriparese), Guillian-Barré-Syndrom und Brown-Séquard-Syndrom. Die neurologischen und nierenschädigenden Komplikationen sind in Einzelfällen bei Patienten mit einer 4-fach höheren Dosierung als empfohlen beschrieben worden.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Geeignete Gegenmassnahmen bei einer Überdosierung von LITAK 10 sind sofortiger Unterbruch der Therapie und Einleitung entsprechender unterstützender Massnahmen (Bluttransfusionen, Dialyse, Hämofiltration, antiinfektiöse Therapie etc.). Patienten mit einer Überdosierung sollten während mindestens vier Wochen sorgfältig überwacht und die Blutwerte regelmässig kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BB04

Wirkungsmechanismus

LITAK 10 enthält als Wirkstoff Cladribin, ein Zytostatikum der Klasse der Antimetaboliten. Cladribin ist ein Purinnukleosidanalogon mit dem chemischen Namen 2-Chloro-2'-deoxy-β-D-adenosin (2-CdA). Die Substitution eines Wasserstoffatoms durch ein Chloratom bei Position 2 unterscheidet Cladribin vom natürlichen 2'-Deoxyadenosin und bewirkt eine Resistenz des Moleküls gegenüber der Desaminierung durch die Adenosin-Desaminase.

Cladribin ist ein Pro-Drug, welches nach parenteraler Verabreichung rasch von den Zellen aufgenommen wird und intrazellulär durch die Desoxycytidinkinase (dCK) zum aktiven Nukleotid 2-Chlorodeoxyadenosin-5'-triphosphat (CdATP) phosphoryliert wird.

Der Wirkungsmechanismus von Cladribin ist auf die Inkorporation von CdATP in die DNS-Stränge zurückzuführen: Die DNS-Neusynthese in sich teilenden Zellen wird blockiert und der DNS-Reparaturmechanismus wird inhibiert, was eine Akkumulation der DNS-Strangbrüche und eine Konzentrationsabnahme von NAD und ATP auch in ruhenden Zellen zur Folge hat. Ausserdem hemmt CdATP die Ribonukleotid-Reduktase, das für die Konversion von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden verantwortliche Enzym. Der Zelltod erfolgt durch Energiedepletion und Apoptose.

Pharmakodynamik

Eine Akkumulation von aktivem CdATP ist insbesondere in Zellen mit einer hohen dCK- und einer geringen Desoxynukleotidase-Aktivität festzustellen, so vor allem in Lymphozyten und in anderen hämatopoetischen Zellen. Die Zytotoxizität von Cladribin ist dosisabhängig. In nicht-hämatologischen Geweben ist Cladribin wenig wirksam, was die geringe Toxizität des Zytostatikums ausserhalb des blutbildenden Systems erklärt. In Zelllinien solider Tumore konnte keine zytotoxische Wirkung durch Cladribin nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu anderen Nukleosidanaloga besitzt Cladribin sowohl in rasch proliferierenden Zellen als auch in ruhenden Zellen toxische Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit

Keine spezifischen Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Injektion beträgt t_max 20 Minuten und die Bioverfügbarkeit ist 100%.

Distribution

Die Pharmakokinetik von Cladribin kann mit einem 2- oder 3-Kompartimenten-Modell beschrieben werden.

Das mittlere Verteilungsvolumen von Cladribin beträgt 9.2 l/kg. Cladribin wird zu ca. 25% an Plasmaproteine gebunden, wobei es zu grossen individuellen Schwankungen kommen kann (5 – 50%). Es werden intrathekale Konzentrationen von 18 – 25% des Plasmaspiegels erreicht. Die intrazelluläre Cladribin-Konzentration ist um den Faktor 128 bis 375 höher als der Plasmaspiegel.

Metabolismus

Intrazelluläres Cladribin wird hauptsächlich durch die Desoxycytidinkinase zum aktiven Metaboliten CdATP phosphoryliert und weiter zum inaktiven Chloroadenin hydrolysiert.

Elimination

Die durchschnittliche terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 7 – 19 Stunden. In leukämischen Zellen wurden intrazelluläre Halbwertszeiten von Cladribin-Nukleotiden von initial 15 Stunden und nachfolgend von über 30 Stunden gemessen. Cladribin wird vorwiegend über die Nieren eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es sind keine Studien mit LITAK 10 bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar.

Nierenfunktionsstörungen

Es sind keine Studien mit LITAK 10 bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar.

Ältere Patienten

Die Anwendung von LITAK 10 bei Patienten über 75 Jahre wurde bisher nicht erprobt.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von LITAK 10 bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher nicht erprobt.

Präklinische Daten

Untersuchungen an Cynomolgus-Affen mit kontinuierlicher intravenöser Infusion über 7 – 14 Tage haben gezeigt, dass die Zielorgane das Immunsystem (≥0,3 mg/kg/Tag), Knochenmark, Haut, Schleimhäute, Nervensystem und Hoden (≥0,6 mg/kg/Tag) sowie Nieren (≥1 mg/kg/Tag) sind. Sofern es nicht zu Todesfällen kam, zeigte sich, dass die meisten oder alle Wirkungen nach Absetzung des Arzneimittels langsam zurückgingen.

Mutagenität

Cladribin zeigt bei Säugetierzellen in Kultur eine mutagene Wirkung, wird in die DNA-Stränge eingebaut und hemmt die DNA-Synthese und DNA-Reparatur. Cladribin-Konzentrationen zwischen 5 nM und 20 μM führen bei normalen und Leukämiezellen und -zelllinien zur Fragmentierung der DNA und zum Zelltod.

Karzinogenität

Es sind keine Langzeitstudien im Tiermodell zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Cladribin durchgeführt worden. Aufgrund der vorliegenden Daten kann eine Abschätzung des karzinogenen Risikos von Cladribin für den Menschen nicht vorgenommen werden.

Reproduktionstoxizität

Cladribin ist bei der Maus teratogen (bei einer Dosis von 1,5 – 3,0 mg/kg/Tag, angewendet an Tag 6 – 15 der Gestation). Auswirkungen auf die Brustbeinknochenbildung wurden bei 1,5 und 3,0 mg/kg/Tag festgestellt. Bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag kam es zu vermehrter Resorption, geringerer Wurfgrösse, geringerem Geburtsgewicht, und es wurden vermehrt Missbildungen an Kopf, Rumpf und Gliedmassen festgestellt. Cladribin ist beim Kaninchen bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag teratogen (angewendet an Tag 7 – 19 der Gestation). Bei dieser Dosierung wurden schwere Missbildungen der Gliedmassen sowie ein signifikanter Abfall im durchschnittlichen Geburtsgewicht festgestellt. Eine verringerte Knochenbildung wurde bei 1,0 mg/kg/Tag beobachtet. Es liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodell vor. Allerdings wurde im Rahmen einer Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen (Makaken) nachgewiesen, dass Cladribin die Reifung von rasch reifenden Zellen unterdrückt, was auch Hodenzellen einschliesst.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln (0,9% Kochsalzlösung) gemischt werden. Bei Zusatz von Glukose muss mit einer Zersetzung des Wirkstoffes gerechnet werden. Wird dieselbe Infusionsleitung nacheinander zur Verabreichung verschiedener Arzneimittel benützt, sollten diese vor und nach Applikation von LITAK 10 gespült werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) aufbewahrt werden, wenn die Applikation als subkutane Injektion erfolgt.

Die verdünnte Infusionslösung bei einer Konzentration von 0,03 mg/ml in Natriumchlorid 0,9% ist während 30 Tagen bei 4°C und 25°C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Infolge Lagerung bei tiefer Temperatur kann es zu einer Ausfällung des Wirkstoffes kommen. Durch Erwärmen auf Raumtemperatur und kräftigem Umschütteln der Ampullen lässt sich die ausgefällte Substanz wieder in Lösung bringen. Der Wirkstoff ist temperaturempfindlich und sollte nicht erhitzt oder in der Mikrowelle erwärmt werden.

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika: Bei der Handhabung von LITAK 10, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Subkutane Anwendung: Die erforderliche Dosis kann direkt mit einer Spritze aufgezogen und unverdünnt subkutan injiziert werden. LITAK 10 sollte unmittelbar vor der Anwendung auf Raumtemperatur erwärmt werden.

Zubereitung der Infusionslösung und intravenöse Anwendung: Die errechnete Tagesdosis LITAK 10 wird mit 500 ml Natriumchlorid 0.9% verdünnt und über 24 Stunden intravenös infundiert. Die Infusionslösung ist für die 7-tägige Behandlung täglich frisch zuzubereiten.

Zulassungsnummer

55172 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Stand der Information

November 2020

Composizione

Principi attivi

Cladribina (2-cloro-2'-deossi-β-D-adenosina; 2-CdA)

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, idrossido di sodio o acido cloridrico (per regolare il pH), acqua per preparazioni iniettabili per 5 ml, corrisp. a sodio max. 17,84 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile o per infusione. Flaconcino da 10 mg/5 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della leucemia a cellule capellute.

Può essere utilizzato come terapia di seconda linea per il trattamento di pazienti affetti da patologie linfoproliferative refrattarie a basso grado di malignità (linfoma non-Hodgkin follicolare diffuso, leucemia linfatica cronica e morbo di Waldenström).

Posologia/Impiego

La terapia con LITAK 10 deve essere somministrata solo sotto la sorveglianza di un medico con esperienza nel trattamento chemioterapico.

Posologia abituale

Leucemia a cellule capellute

La posologia raccomandata per la leucemia a cellule capellute prevede un singolo ciclo di somministrazione in bolo per via sottocutanea alla dose giornaliera di 0,14 mg/kg per 5 giorni consecutivi.

In alternativa è possibile un singolo ciclo di trattamento, della durata di 7 giorni consecutivi, con somministrazione per infusione endovenosa continua alla dose giornaliera di 0,1 mg/kg.

Linfoma non-Hodgkin, leucemia linfatica cronica e morbo di Waldenström

La posologia raccomandata prevede una somministrazione in bolo per via sottocutanea alla dose giornaliera di 0,1 mg/kg per 5 giorni consecutivi ad intervalli mensili. Le esperienze con un utilizzo di più di 3 cicli sono limitate.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Posologia in presenza di effetti collaterali

In caso di comparsa di tossicità grave la terapia con LITAK 10 deve essere sospesa o l'utilizzo deve essere interrotto fino alla scomparsa degli effetti collaterali. In caso di comparsa di infezioni deve essere iniziato il trattamento antibiotico del caso. Il trattamento di pazienti affetti da insufficienza midollare manifesta a causa di molteplici pretrattamenti o da infiltrazioni tumorali del midollo dovrà procedere solo con la dovuta cautela.

Prevenzione della sindrome da lisi tumorale

In presenza di grande massa tumorale si raccomanda di sottoporre il paziente ad una terapia profilattica con allopurinolo per controllare il livello dell'acido urico, ad un'idratazione adeguata e a un monitoraggio regolare della funzionalità renale. Di solito la terapia profilattica con allopurinolo inizia dal primo giorno del ciclo di chemioterapia. La dose orale quotidiana consigliata è di 100 mg di allopurinolo per 2 settimane. Nel caso di un incremento della uricemia oltre il valore normale, è possibile aumentare la dose di allopurinolo a 300 mg al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con insufficienza epatica. Questi pazienti devono essere trattati con cautela.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con insufficienza renale. Questi pazienti devono essere trattati con cautela.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di LITAK 10 nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate.

Modo di somministrazione

LITAK 10 è somministrato mediante iniezione sottocutanea o infusione endovenosa.

Per la preparazione e la manipolazione: vedere la rubrica «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

•Gravidanza e allattamento

Avvertenze e misure precauzionali

Mielotossicità

La cladribina è mielotossica. Il quadro emocromocitometrico dei pazienti dovrà quindi essere controllato durante il trattamento in modo regolare e dopo la conclusione del trattamento ad intervalli regolari durante i primi 2 – 4 mesi, per evidenziare tempestivamente eventuali effetti collaterali ematologici (anemia, neutropenia, trombocitopenia) nonché infezioni, emolisi ed emorragie o per seguire la normalizzazione dei valori ematici. I pazienti con mielodepressione manifesta devono essere trattati con cautela. Si consiglia accurata valutazione del beneficio terapeutico e dei rischi in pazienti con infezione in atto o con accresciuto rischio di infezione. A causa di un previsto aumento da accumulo della mielosoppressione, è richiesta cautela in caso di somministrazione di più cicli di LITAK 10.

In caso di comparsa di mielotossicità è necessaria un'interruzione della terapia in base alla gravità degli effetti. I bassi valori ematologici evidenziati nei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in fase attiva, in particolare il numero ridotto di granulociti neutrofili, determinano in oltre il 90% dei casi l'insorgere di gravi e transitorie neutropenie (< 1,0 x 10⁹/l). L'impiego di fattori di crescita ematopoietici non promuove l'aumento dei neutrofili né la diminuzione degli episodi febbrili. La cladribina induce una grave e prolungata diminuzione dei livelli di linfociti T CD4 e CD8 positivi. A tutt'oggi non sono disponibili esperienza sulle possibili conseguenze a lungo termine di questa immunosoppressione.

Le infezioni opportunistiche diventavo manifeste in genere nelle prime settimane successive all'inizio della terapia. In pazienti immunocompromessi o pazienti con una agranulocitosi preesistente può risultare necessaria una profilassi antinfettiva prima del trattamento con cladribina.

La comparsa di febbre di origine sconosciuta viene osservata di frequente tra i pazienti affetti da leucemia a cellule capellute, ma raramente tra pazienti con altre neoplasie, e si manifesta prevalentemente durante le prime 4 settimane di terapia. Le cause delle manifestazioni febbrili devono essere ricercate mediante opportuni esami di laboratorio e radiologici. In caso di febbre conseguente ad infezione o agranulocitosi è indicato un trattamento antibiotico.

Nei pazienti che necessitano di trasfusioni di sangue si raccomanda che i pazienti ricevano gli emoconcentrati previamente irradiati, per prevenire una reazione di rigetto (graft-versus-host disease) correlata alla trasfusione.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati segnalati casi di PML, compresi casi fatali, con l'uso di cladribina. La PML è stata segnalata da 6 mesi a diversi anni dopo il trattamento con cladribina. In molti di questi casi è stata segnalata un'associazione con linfopenia prolungata. I medici devono considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento.

La valutazione suggerita per la PML include consulto neurologico, risonanza magnetica del cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PML. Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa. I pazienti con sospetta PML non devono essere sottoposti a ulteriori trattamenti con cladribina.

Tumori secondari

Nei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute è possibile che insorgano neoplasie maligne secondarie. La loro frequenza varia ampiamente dal 2% al 21%. Dopo trattamento con cladribina l'incidenza delle neoplasie maligne secondarie varia dallo 0% al 9,5% dopo un periodo di osservazione mediano che va da 2,8 a 8,5 anni. È essenziale monitorare regolarmente i pazienti sottoposti a trattamento con cladribina.

Compromissione della fertilità

Durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento, gli uomini sottoposti a trattamento con cladribina devono evitare di avere figli e farsi consigliare per la crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa di possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con cladribina (vedere anche rubrica «Dati preclinici»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino con 5 ml di soluzione iniettabile o per infusione, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

A causa di un potenziale aumento della soppressione della attività midollare, la cladribina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicamenti mielosoppressivi. A causa del metabolismo intracellulare simile può verificarsi resistenza crociata con altri analoghi dei nucleotidi come fludarabina . Si sconsiglia pertanto la somministrazione simultanea di analoghi dei nucleotidi con cladribina. È stato dimostrato un aumento del rischio di infezioni gravi in presenza di uso combinato di corticosteroidi e cladribina. Pertanto non si devono somministrare contemporaneamente.

A causa di una probabile insorgenza di interazioni con medicamenti sottoposti a fosforilazione intracellulare (come agenti antivirali) o con inibitori dell'assorbimento di adenosina, si sconsiglia il loro uso contemporaneamente alla cladribina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Ci sono indicazioni chiare di rischi per il feto umano.

Gli studi condotti in vivo sugli animali e in vitro su linee cellulari umane hanno dimostrato che la cladribina ha effetti teratogeni e mutageni. Non sono stati condotti studi controllati sull'essere umano. L'utilizzo di LITAK 10 è assolutamente controindicato durante tutta la gravidanza. Se il trattamento è inevitabile, le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento. Qualora la gravidanza iniziasse durante il trattamento la paziente deve essere informata dei possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se LITAK 10 sia escreto nel latte materno. A causa del rischio di potenziali effetti collaterali gravi nei lattanti, l'allattamento è controindicato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti della cladribina sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, LITAK 10 può fortemente compromettere le condizioni generali di salute. In presenza di tali condizioni, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Molto comune: ≥1/10

Comune:  ≥1/100, < 1/10

Non comune:  ≥1/1000, < 1/100

Raro:   ≥1/10'000, < 1/1000

Molto raro:  < 1/10'000

Gli effetti collaterali molto frequenti riportati di seguito sono stati osservati nel corso dei tre principali studi clinici con LITAK 10 effettuati su 279 pazienti in terapia per diverse indicazioni e in 62 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute. I dati sulla frequenza si riferiscono al trattamento della leucemia a cellule capellute. In questo caso gli effetti indesiderati sono più frequenti di quelli delle altre patologie; ciò va spiegato in parte come conseguenza della patologia di base:

mielosoppressione, in particolare neutropenia grave (98%), trombocitopenia grave (50%), anemia grave (55%), immunosoppressione/linfopenia grave (95%), infezioni (58%) e febbre (fino al 64%).

La comparsa di eruzioni cutanee (2 - 31%) è segnalata principalmente tra i pazienti sottoposti a concomitanti trattamenti con medicinali notoriamente in grado di produrre tale disturbo (antibiotici e/o allopurinolo). Durante il trattamento con cladribina sono stati segnalati effetti collaterali a livello gastrointestinale quali nausea (5 - 28%), vomito (1 - 13%) e diarrea (3 - 12%) oltre ad affaticamento (2 - 48%), cefalea (1 - 23%) e perdita dell'appetito (1 - 22%). In casi molto rari è stata segnalata una sindrome da lisi tumorale e una reazione di rigetto (Graft-versus-Host disease) dopo trasfusioni.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (27 - 58%). Possono insorgere infezioni opportunistiche con Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomegalovirus e micobatteri atipici. Il 40% dei pazienti in terapia con LITAK al dosaggio di 0,7 mg/kg per ciclo di trattamento ha contratto delle infezioni risultate mediamente più gravi di quelle riscontrate nel 27% dei pazienti in terapia con un dosaggio più basso di 0,5 mg/kg per ciclo di trattamento. Il 43% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in terapia con un dosaggio standard ha evidenziato complicazioni di tipo infettivo, risultate gravi in un terzo dei casi (p.es. setticemia, polmonite).

Non nota: leucoencefalopatia progressiva multifocale

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: tumori secondari

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: pancitopenia/mielosoppressione (41%), trombocitopenia grave (21 - 50%), anemia grave (14 - 55%), neutropenia grave (37 - 98%)

Comune: petecchie, emorragie, epistassi

Raro: ipereosinofilia (con eruzione cutanea eritematosa, prurito ed edema del viso)

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: immunsoppressione (63%)

Non comune: anemia emolitica

Molto raro: reazione di rigetto (graft-versus-host-disease)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita dell'appetito (22%)

Disturbi psichiatrici

Comune: stati di ansia

Non comune: confusione

Molto raro: depressione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (23%), capogiri

Comune: insonnia

Non comune: sonnolenza, parestesia, debolezza, letargia, polineuropatia, atassia

Molto raro: attacchi epilettici, disturbi a carico del linguaggio e della deglutizione

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite

Molto raro: blefarite

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, murmure cardiaco, ipotensione, ischemia miocardica

Raro: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco, apoplessia

Patologie vascolari

Non comune: flebite

Molto raro: embolia polmonare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: suoni respiratori e toracici anomali, tosse

Comune: respiro corto, infiltrati polmonari interstiziali a prevalente eziologia infettiva

Non comune: faringite

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (28%), vomito (13%), costipazione, diarrea (12%)

Comune: dolore gastrointestinale, flatulenza, mucosite

Molto raro: ileo

Patologie epatobiliari

Comune: aumento reversibile e in prevalenza lieve dei livelli di bilirubina e transaminasi

Molto raro: colecistite, insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (31%), esantema localizzato, diaforesi

Comune: prurito, dolore cutaneo, eritema, orticaria

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson/sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, artriti, dolore osseo

Patologie renali e urinarie

Raro: insufficienza renale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni al sito di iniezione, febbre (fino al 64%), affaticamento (48%), brividi, astenia

Comune: edema, malessere, dolore

Non comune: cachessia

Molto raro: amiloidosi, sindrome da lisi tumorale

La maggioranza dei decessi imputabili al medicinale è dovuta a complicazioni infettive. Vi sono anche segnalazioni di eventi con esito fatale associati al trattamento chemioterapico con LITAK a causa di della comparsa di tumori maligni secondati, di accidenti cerebro- e cardiovascolari, di graft-versus-host disease conseguente a ripetute trasfusioni di sangue non irraggiato nonché di sindrome da lisi tumorale associata a iperuricemia, acidosi metabolica e insufficienza renale acuta.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di sovradosaggio osservati frequentemente sono nausea, vomito, diarrea, grave mielosoppressione (con anemia, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi), insufficienza renale acuta, neurotossicità irreversibile (paraparesi/quadriparesi), nonché la comparsa delle sindromi di Guillain-Barré e Brown-Séquard. Sono state descritte complicazioni di neuro- e nefrotossicità in singoli pazienti sottoposti a trattamento con un dosaggio di 4 volte superiore a quello consigliato.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Provvedimenti idonei in caso di sovradosaggio di LITAK 10 sono l'interruzione immediata della terapia e l'avvio di appropriate procedure di supporto (trasfusioni, dialisi, emofiltrazione, terapia antibiotica, ecc.). In caso di sovradosaggio occorre sorvegliare attentamente i pazienti per almeno 4 settimane controllando con regolarità i rispettivi quadri ematologici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BB04

Meccanismo d'azione

LITAK 10 contiene il principio attivo cladribina, un agente citostatico della classe degli antimetaboliti. La cladribina è un analogo dei nucleotidi purinici e il suo nome chimico è 2-cloro-2'-deossi-β-D-adenosina (2-CdA). La sostituzione di un singolo atomo di cloro con un atomo di idrogeno in posizione 2 differenzia la cladribina dalla 2'-deossiadenosina naturale e rende la molecola resistente alla deaminazione da parte dell'adenosina deaminasi.

La cladribina è un profarmaco, che dopo somministrazione parenterale viene rapidamente captata all'interno delle cellule dove, in seguito alla fosforilazione da parte della deossicitidina cinasi (dCK), viene trasformata nel nucleotide attivo 2-cloro-deossiadenosina-5'-trifosfato (CdATP).

Il meccanismo d'azione della cladribina è riconducibile all'incorporazione di CdATP nel DNA: i processi di sintesi del nuovo DNA nelle cellule in fase proliferativa vengono bloccati e il meccanismo di riparo del DNA viene inibito con conseguente accumulo di frammenti del DNA e diminuzione della concentrazione di NAD e ATP anche nelle cellule quiescenti. Inoltre il CdATP inibisce la ribonucleotide riduttasi, ovvero l'enzima responsabile della conversione dei ribonucleotidi in deossiribonucleotidi. La morte delle cellule avviene per deplezione energetica e apoptosi.

Farmacodinamica

L'accumulo di CdATP attivo è particolarmente evidente nelle cellule caratterizzate da un'elevata attività della dCK e da bassi livelli di deossinucleotidasi, soprattutto nei linfociti e in altre cellule ematopoietiche. La citotossicità della cladribina è dose-dipendente. In tessuti non emopoietici la cladribina ha una minore efficacia, ciò spiega la bassa tossicità del citostatico al di fuori del sistema ematopoietico. La cladribina non ha evidenziato alcun effetto tossico su linee cellulari di tumori solidi. Contrariamente ad altri analoghi dei nucleotidi, la cladribina risulta tossica sia per le cellule in rapida proliferazione sia per le cellule quiescenti.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione specifica.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione in bolo sottocutaneo la t_max si raggiunge dopo 20 minuti e la biodisponibilià è del 100%.

Distribuzione

La farmacocinetica della cladribina può essere descritta con un modello a 2 o 3 compartimenti.

La cladribina ha un volume di distribuzione medio di 9,2 l/kg. La cladribina si lega alle proteine plasmatiche per un 25% circa con notevoli fluttuazioni individuali (5 - 50%). Le concentrazioni intratecali raggiunte sono pari a un 18 - 25% dei livelli plasmatici. La concentrazione intracellulare di cladribina è dalle 128 alle 375 volte più elevata di quella plasmatica.

Metabolismo

In seguito a fosforilazione prevalentemente da parte dalla deossicitidina chinasi, la cladribina intracellulare viene trasformata nel metabolita attivo CdATP e successivamente idrolizzata in cloroadenina inattiva.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico terminale è in media di 7 - 19 ore. Nelle cellule leucemiche il tempo di dimezzamento intracellulare dei nucleotidi della cladribina di 15 ore misurato inizialmente aumenta in seguito fino a oltre 30 ore. La cladribina viene eliminata principalmente attraverso i reni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non esistono studi relativi all'impiego di LITAK 10 in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non esistono studi relativi all'impiego di LITAK 10 in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

L'impiego di LITAK 10 in pazienti di età superiore ai 75 anni non è ancora stato sperimentato.

Bambini e adolescenti

L'impiego di LITAK 10 nei bambini e negli adolescenti non è ancora stato sperimentato.

Dati preclinici

Negli studi condotti su scimmie del genere cynomolgus che prevedevano un'infusione endovenosa continua da 7 a 14 giorni, gli organi bersaglio erano il sistema immunitario (≥0,3 mg/kg/giorno), il midollo osseo, la cute, le membrane mucose, il sistema nervoso, i testicoli (≥0,6 mg/kg/giorno) e i reni (≥1 mg/kg/giorno). Se non fatali i dati risultanti hanno dimostrato che la maggior parte o la totalità di questi effetti sarebbero diventati lentamente reversibili dopo sospensione dell'esposizione.

Mutagenicità

La cladribina è mutagena per le cellule di mammifero in coltura, viene incorporata nei filamenti di DNA inibendone la sintesi e il riparo. A concentrazioni comprese tra 5nM e 20μM l'esposizione alla cladribina induce la frammentazione del DNA e la morte delle cellule in linee colturali normali e leucemiche.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali con lo scopo di stabilire il potenziale cancerogeno della cladribina. Sulla base dei dati disponibili non è possibile effettuare alcuna valutazione sul rischio di cancerogenesi nell'uomo correlato all'uso di cladribina.

Tossicità per la riproduzione

La cladribina è teratogena nei topi (a dosaggi di 1,5 - 3,0 mg/kg/giorno, somministrati tra il 6 e il 15 giorno di gestazione). Sono stati osservati effetti sull'ossificazione sternale a 1,5 e 3,0 mg/kg/giorno. Con dosaggio di 3,0 mg/kg/giorno sono stati osservati aumenti del riassorbimento, dimensioni ridotte dei nati vivi, riduzione del peso nei feti e aumento delle malformazioni fetali della testa, tronco e annessi. Nei conigli la cladribina è teratogena a una dose di 3,0 mg/kg/giorno, somministrati tra il 7 e il 19 giorno di gestazione). La somministrazione di questa dose ha provocato gravi anomalie agli arti e una riduzione significativa del peso fetale medio. È stata osservata inoltre un'ossificazione ridotta a un dosaggio di 1,0 mg/kg/giorno. Gli effetti della cladribina sulla fertilità non sono stati studiati negli animali. Tuttavia, uno studio di tossicità condotto nella scimmia cynomolgus (macachi) ha mostrato che la cladribina sopprime la maturazione delle cellule a rapida generazione, comprese le cellule testicolari.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti (soluzione salina allo 0,9%) riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione». In caso di aggiunta di glucosio si deve tener conto di una degradazione del principi attivo. In caso di utilizzo della stessa linea di infusione per somministrare medicamenti diversi in sequenza, la linea dovrà essere lavata prima e dopo la somministrazione di LITAK 10.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Questo preparato non contiene conservanti. La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura del flaconcino. Se necessario, può essere conservata al massimo per 24 ore in frigorifero (2-8 °C), se somministrata mediante iniezione sottocutanea.

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita ad una concentrazione di 0,03 mg/ml in cloruro di sodio allo 0,9% è stata dimostrata per 30 giorni a una temperatura tra 4 °C e 25 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Quando viene conservata a basse temperature si può formare un precipitato. Il precipitato può essere risolubilizzato portando le fiale a temperatura ambiente ed agitandole energicamente. Il principio attivo è termosensibile e non deve essere scaldato né messo in microonde.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di citostatici: per la manipolazione di LITAK 10, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento devono essere osservate le linee guida per i citostatici.

Uso sottocutaneo: la dose necessaria può essere prelevata direttamente con una siringa e iniettata non diluita per via sottocutanea. LITAK 10 deve essere scaldato a temperatura ambiente immediatamente prima dell'utilizzo.

Preparazione della soluzione per infusione e uso endovenoso: La dose giornaliera calcolata di LITAK 10 viene diluita con 500 ml di cloruro di sodio allo 0,9% ed infusa per via endovenosa nell'arco di 24 ore. Per il trattamento di 7 giorni la soluzione per infusione deve essere preparata fresca ogni giorno.

Numero dell'omologazione

55172 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Stato dell'informazione

Novembre 2020

Composition

Principes actifs

Cladribinum (2-Chloro-2'-deoxy-β-D-adenosinum; 2-CdA)

Excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables pour 5 ml, corresp. sodium max. 17,84 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection /perfusion

Flacons à 10 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

LITAK 10 peut être utilisé comme thérapie «second-line» lors de maladies réfractaires lymphoprolifératives de bas grade de malignité (lymphome non-hodgkinien folliculaire et diffus, leucémie lymphocytaire chronique et macroglobulinémie de Waldenström).

Posologie/Mode d’emploi

LITAK 10 ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un médecin expérimenté.

Posologie usuelle

Leucémie à tricholeucocytes

La dose recommandée pour le traitement de la leucémie à tricholeucocytes est composée d'un cycle à 0,14 mg/kg/jour par injection sous-cutanée en bolus pendant 5 jours consécutifs.

Alternativement, un cycle à 0,1 mg/kg/jour pendant 7 jours consécutifs peut être appliqué comme perfusion intraveineuse continuelle.

Lymphome non hodgkinien, leucémie lymphocytaire chronique et macroglobulinémie de Waldenström

Pour le traitement des lymphomes récidivants et réfractaires de bas grade de malignité, l'injection sous-cutanée en bolus (dosage de 0,1 mg/kg/jour) pendant 5 jours consécutifs avec des intervalles d'un mois est recommandée. L'expérience de traitement pendant plus de 3 cycles est limitée.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Posologie en cas d'effets indésirables

Le traitement avec LITAK 10 doit être abandonné lors de l'apparition d'effets toxiquesmajeurs, soit interrompu jusqu'à la disparition des effets secondaires. Lors de l'apparition d'infections un traitement antibiotique approprié doit être initié. Des patients ayant une fonction médullaire diminuée suite à des traitements précédents multiples ou à une infiltration tumorale ne doivent être traités qu'avec précaution.

Prévention du syndrome de lyse tumorale

Une thérapie prophylactique à l'allopurinol pour la normalisation du niveau d'acide urique, une hydratation suffisante ainsi qu'un contrôle régulier de la fonction rénale sont recommandés en particulier chez les patients ayant une masse cellulaire tumorale élevée. La prophylaxie à l'allopurinol commence habituellement à partir de la première journée d'application de la chimiothérapie. Une dose orale journalière de 100 mg d'allopurinol est recommandée pendant 2 semaines. Si l'acide urique dans le sérum augmente au-delà des valeurs normales, la dose journalière d'allopurinol peut être augmentée jusqu'à 300 mg.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n'y a pas de résultats cliniques concernant le traitement de patients ayant une insuffisance hépatique. Ces patients ne sont à traiter qu'avec les précautions d'usage.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n'y a pas de résultats cliniques concernant le traitement de patients ayant une insuffisance rénale. Ces patients ne sont à traiter qu'avec les précautions d'usage.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité de LITAK 10 n'ont pas été testées chez l'enfant et l'adolescent.

Mode d'administration

LITAK 10 peut être utilisé par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Préparation et manipulation voir la rubrique «Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

• hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients

• grossesse et allaitement

Mises en garde et précautions

Myélotoxicité

La cladribine est myélotoxique. L'hémogramme devra être contrôlé régulièrement durant la thérapie et pendant 2 à 4 mois après traitement afin de permettre une détection précoce des effets secondaires hématologiques éventuels (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) et des infections, d'hémolyse ou des hémorragies ainsi que pour suivre la normalisation des valeurs hématologiques.

Des patients ayant une fonction médullaire diminuée ne doivent être traités qu'avec précaution. Le bénéfice thérapeutique et les risques lors du traitement d'un patient présentant une infection active ou un risque accru d'infection sont à évaluer avec précautions. A cause d'une augmentation attendue de la myélosuppression, il faut être prudent lors du traitement en plusieurs cycles avec LITAK 10.

Lorsque des effets myélotoxiques apparaissent, un arrêt du traitement est indiqué selon l'intensité et la sévérité de ces effets. Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes active ayant la plupart du temps des numérations globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, présentent dans plus de 90 % des cas des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 109/l). L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de fièvre. La cladribine entraîne une réduction sévère et prolongée des lymphocytes T CD4+ et CD8+. Aucune expérience n'est à ce jour disponible concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.

Des infections opportunistes se manifestent le plus souvent durant les premières semaines du traitement. Chez les patients ayant une déficience immunitaire ou ayant eu précédemment une agranulocytose, une prophylaxie d'infection peut être indiquée avant le traitement avec la cladribine.

Une fièvre d'origine inconnue est souvent observée chez les patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes, mais rarement chez les patients ayant d'autres néoplasies. Elle apparaît de préférence pendant les 4 premières semaines du traitement. La cause d'états fébriles devra être recherchée par des tests de laboratoire et des examens radiologiques. Si la fièvre est à mettre sur le compte d'une infection ou d'une agranulocytose, un traitement antibiotique est indiqué. Il est recommandé d'administrer des produits cellulaires sanguins irradiés aux patients traités par la cladribine et nécessitant des transfusions afin d'éviter une réaction du greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après utilisation de cladribine. Des cas de LEMP ont été rapportés de six mois à plusieurs années après un traitement par cladribine. Une association avec la lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas. Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou symptômes.

Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l'ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d'un test de dépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d'écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi. Les patients pour lesquels une LEMP est suspectée ne devraient plus recevoir de traitement par cladribine.

Tumeurs malignes secondaires

Les tumeurs malignes secondaires sont prévisibles chez les patients souffrant de leucémie à tricholeucocytes. Leur fréquence varie considérablement, de 2 à 21%. Après l'administration de cladribine, l'incidence de tumeurs malignes secondaires est comprise entre 0% et 9,5% après une période d'observation médiane de 2,8 à 8,5 ans. Les patients traités par la cladribine doivent donc bénéficier d'une surveillance régulière.

Altération de la fertilité

Il est conseillé aux hommes traités par cladribine de ne pas procréer au cours des 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit être envisagée en raison du risque d'hypofertilité lié au traitement par la cladribine (voir aussi la rubrique «Données précliniques»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 5 ml de solution pour injection/perfusion, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

A cause d'une potentialisation possible de la suppression de la moelle, il est recommandé de ne pas utiliser en même temps une thérapie avec d'autres médicaments myélosuppressifs. Compte tenu de la similitude du métabolisme intracellulaire, une résistance croisée avec d'autres analogues nucléosidiques, comme la fludarabine, peut se produire. L'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine est donc déconseillée. Les corticoïdes augmentant le risque d'infections sévères en cas d'utilisation simultanée avec la cladribine, il convient de ne pas les administrer en même temps que la cladribine. Comme des interactions avec les médicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire (comme les antiviraux) ou avec les inhibiteurs de la capture de l'adénosine sont prévisibles, l'utilisation concomitante de ces médicaments avec la cladribine est déconseillée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il y a des indications claires de risques pour le foetus humain.Des expériences animales ainsi que des études in vitro sur des lignées cellulaires humaines ont montré que la cladribine est tératogène et mutagène. Aucune étude humaine controlée n'a été faite avec la cladribine. Une utilisation de LITAK 10 est absolument contre-indiquée durant toute la grossesse. Des femmes en âge de procréer doivent pratiquer une contraception suffisante pendant la thérapie si indiquée. Si lors de la chimiothérapie une patiente devient enceinte, elle doit être informée des risques pour le foetus.

Allaitement

Il n'est pas connu si LITAK 10 se retrouve dans le lait maternel. A cause du risque d'effets secondaires graves chez le nourisson, il est vivement déconseillé d'allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet de la cladribine sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Mais LITAK 10 peut influencer fortement l'état général. Si c'est le cas, il est recommandé de s'abstenir de la conduite de véhicules ainsi que de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Très fréquent: ≥1/10

Fréquent: <1/10, ≥1/100

Peu fréquent: <1/100, ≥1/1000

Rarement: <1/1000, ≥1/10'000

Très rarement: < 1/10.000

Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus importants de LITAK 10 chez 279 patients traités dans diverses indications et chez 62 patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes sont démontrés ci-après. Les déclarations de fréquence se réfèrent au traitement de la leucémie à tricholeucocytes. Les effets indésirables sont plus fréquents dans la leucémie à tricholeucocytes que dans des autres indications; ce qui peut être considéré comme une conséquence directe de la maladie même:

une myélosuppression, en particulier une neutropénie sévère (98 %), une thrombopénie sévère (50 %), une anémie sévère (55 %) ainsi qu'une immunodépression/lymphopénie sévère (95 %), des infections (58 %) et une fièvre (jusqu'à 64 %).

Les éruptions cutanées (2 à 31%) sont principalement décrites chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions (antibiotiques et/ou allopurinol). Des événements indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées (5 à 28%), vomissements (1 à 13 %) et diarrhée (3 à 12%), ainsi qu'une fatigue (2 à 48%), des céphalées (1 à 23%) et une perte d'appétit (1 à 22%) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine. Un syndrome de lyse tumorale et une réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle sont décrits très rarement.

Infections et infestations

Très fréquent: infections (27-58%)

Des infections opportunistes p.ex. à Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpesvirus, Cytomégalovirus et mycobactéries atypiques peuvent être rapportées. 40 % des patients traités par LITAK 10 à raison de 0,7 mg/kg par cycle ont développé des infections. Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées par 27 % des patients traités par une dose plus faible, à savoir 0,5 mg/kg par cycle. 43 % des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des complications infectieuses sous le schéma posologique standard. Un tiers de ces infections ont été considérées comme sévères (p.ex. septicémie, pneumonie).

Fréquence inconnue: Leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquent: tumeurs malignes secondaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: pancytopénie/myélosuppression (41%), thrombopénie sévère (21-50%), anémie sévère (14-55%), neutropénie sévère (37-98%)

Fréquent: pétéchies, hémorragies, épistaxis

Rare: hyperéosinophilie (avec éruption cutanée érythémateuse, prurit et oedème facial)

Affections du système immunitaire

Très fréquent: immunodépression (63%)

Peu fréquent: anémie hémolytique

Très rare: réaction du greffon contre l'hôte

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: perte d'appétit (22%)

Affections psychiatriques

Fréquent: anxiété

Peu fréquent: confusion

Très rare: dépression

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (23%), étourdissements

Fréquent: insomnie

Peu fréquent: somnolence, paresthésies, faiblesse, léthargie, polyneuropathie, ataxie

Très rare: convulsions épileptiques, troubles du langage et de la déglutition

Affections oculaires

Peu fréquent: conjonctivite

Très rare: blépharite

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle, ischémie myocardique

Rare: insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie

Affections vasculaires

Peu fréquent: phlébite

Très rare: embolie pulmonaire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux

Fréquent: essoufflement, pneumopathies interstitielles la plupart du temps d'étiologie infectieuse,

Peu fréquent: pharyngite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (28%), vomissements (13%), constipation, diarrhée (12%)

Fréquent: douleurs gastro-intestinales, flatulence, mucite

Très rare: iléus

Affections hépatobiliaires

Fréquent: augmentations réversibles, la plupart du temps légères, de la bilirubine et des transaminases

Très rare: cholécystite, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruption (31%), exanthème localisé, diaphorèse

Fréquent: prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson/Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: réactions au point d'injection, fièvre (jusqu'à 64%), fatigue (48%), frissons, asthénie

Fréquent: oedème, malaise, douleur

Peu fréquent: cachexie

Très rare: amyloïdose, syndrome de lyse tumorale

La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses. Les autres événements rares à issue fatale associés à la chimiothérapie par LITAK 10 ont été les tumeurs malignes secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte due à des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Lors d'un surdosage, les principaux symptômes observés sont la nausée, le vomissement, la diarrhée, des dépressions de la moelle (avec anémie, thrombocytopénie, leucopénie et agranulocytose), des insuffisances rénales aiguës, ainsi que des neurotoxicités irréversibles (paraparésie/quadriparésie), le syndrome de Guillain-Barré et le syndrome de Brown-Séquard. Les complications d'une neurotoxicité et d'une néphrotoxicité ont été décrites dans des cas isolés chez des patients traités à une dose ≥4 fois la dose recommandée.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique. Lors d'un surdosage avec LITAK 10, les mesures adaptées sont un arrêt immédiat de la thérapie et mise en oeuvre de mesures d'appoint (transfusion sanguine, dialyse, hémofiltration, thérapie antiinfectieuse etc.). Des patients avec un surdosage devront être surveillés attentivement pendant au moins quatre semaines et les valeurs hématologiques devront être contrôlées régulièrement.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BB04

Mécanisme d'action

La substance active contenue dans LITAK 10 est la cladribine, un cytostatique de la classe des antimétabolites. La cladribine est un analogue de nucléoside purinique dont le nom chimique est 2-chloro-2-désoxy-β-D-adenosine (2-CdA). La substitution d'un atome d'hydrogène par un chlore en position 2 différencie la cladribine du 2'-désoxyadénosine naturel et introduit une résistance de la molécule à la désamination par l'adénosine désaminase.

La cladribine est une pro-drug qui, après administration parentérale, pénètre très rapidement dans les cellules et est transformée par phosphorylation intracellulaire au moyen de la désoxycytidine kinase (dCK) en nucléotide actif, le 2-chlorodésoxyadénosine-5'-triphosphate (CdATP).

Le mécanisme d'action de la cladribine repose sur l'incorporation de 2-chlorodésoxyadénosine-5'-triphosphate (CdATP) dans l'ADN: la synthèse d'ADN dans les cellules se reproduisant est bloquée et le mécanisme de réparation de l'ADN est inhibé, ce qui conduit à une accumulation de ruptures de brin d'ADN et une diminution des concentrations de NAD et d'ATP aussi dans les cellules au repos. En outre le CdATP inhibe la ribonucléotide réductase, l'enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en désoxyribonucléotides. La mort cellulaire se produit par déplétion d'énergie ainsi que par apoptose.

Pharmacodynamique

Une accumulation du CdATP actif est surtout constatée dans les cellules ayant une concentration de dCK élevée et une concentration de désoxynucléotidase réduite; ceci surtout dans les lymphocytes et autres cellules hématopoétiques. La cytotoxicité de la cladribine est dose-dépendante. La cladribine est peu efficace dans les tissus non-hématologiques, ce qui explique la faible toxicité du cytostatique sur le système non-hématologique. Aucune activité cytostatique de la cladribine n'a pu être montrée dans les lignées cellulaires de tumeurs solides. Contrairement à d'autres analogues nucléosidiques, la cladribine possède des effets toxiques aussi bien dans les cellules qui prolifèrent que dans les cellules au repos.

Efficacité clinique

Pas de données particulières.

Pharmacocinétique

Absorption

Suite à une injection sous-cutanée le t_max est de 20 minutes et la biodisponibilité est 100%.

Distribution

La pharmacocinétique de la cladribine obéit à un modèle à 2-, respectivement 3-compartiments.

Le volume de distribution moyen de la cladribine est de 9,2 l/kg. Environ 25 % de la cladribine est liée aux protéines plasmatiques avec des différences individuelles considérables variant entre 5 - 50%. Des concentrations intrathécales de 18-25 % de la concentration plasmatique sont atteintes. La concentration intracellulaire de la cladribine est 128 à 375 fois plus élevée que la concentration plasmatique.

Métabolisme

La cladribine intracellulaire est métabolisée principalement par la désoxycytidine kinase en métabolite actif CdATP et est ensuite hydrolysé en chloroadenine inactif.

Élimination

La demi-vie plasmatique terminale est en moyenne de 7-19 heures. Des demi-vies intracellulaires des nucléotides de la cladribine de 15 heures initialement et par la suite de plus de 30 heures ont été mesurées dans des cellules leucémiques. La cladribine est éliminée principalement par les reins.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Il n'y a pas d'étude clinique effectuée avec LITAK 10 chez des patients avec une fonction du foie réduite.

Troubles de la fonction rénale

Il n'y a pas d'étude clinique effectuée avec LITAK 10 chez des patients avec une fonction du rein réduite.

Patients âgés

LITAK 10 n'a pas été expérimenté chez les patients au-dessus de 75 ans.

Enfants et adolescents

LITAK 10 n'a pas été expérimenté chez les enfants et adolescents.

Données précliniques

Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe Cynomolgus, les organes cibles ont été le système immunitaire (≥0,3 mg/kg/jour), la moelle osseuse, la peau, les muqueuses, le système nerveux et les testicules (≥0,6 mg/kg/jour) et le rein (≥1 mg/kg/jour). Hormis les événements à issue fatale, la majorité voire la totalité de ces événements devraient être lentement réversibles à l'arrêt du traitement.

Génotoxicité

La cladribine est mutagène pour les cellules de mammifères en culture. La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et elle bloque la synthèse et la réparation de l'ADN. L'exposition à la cladribine entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire dans diverses cellules et lignées cellulaires normales et leucémiques à des concentrations de 5 nM à 20 μM.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogène de la cladribine n'a été conduite chez l'animal. Sur la base des données disponibles, aucune évaluation ne peut être faite du risque carcinogène de la cladribine chez l'être humain.

Toxicité de la reproduction

La cladribine est tératogène chez la souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg/kg/jour, administrées entre les jours 6 et 15 de gestation). Des effets sur l'ossification sternale ont été observés à 1,5 et 3,0 mg/kg/jour. Une augmentation du taux de résorption, une diminution de la taille des portées et du poids des foetus ainsi qu'une augmentation des malformations foetales de la tête, du tronc et des membres ont été observées à 3,0 mg/kg/jour. Chez le lapin, la cladribine est tératogène à la posologie de 3,0 mg/kg/jour (administrées entre les jours de gestation 7 et 19). Des anomalies sévères des membres ont été observées à cette posologie ainsi qu'une diminution significative du poids moyen des foetus. Un retard d'ossification a été observé à 1,0 mg/kg/jour.

Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Toutefois, une étude de toxicité conduite chez le singe Cynomolgus (Macaques) a montré que la cladribine supprime la maturation des cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation (solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 %). Suite à l'addition de glucose il faut compter avec une dégradation de la substance active. Si on utilise les mêmes tubulures de perfusion pour appliquer des médicaments différents séquentiellement, ces tubulures doivent être nettoyées avant et après l'application de la cladribine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Le produit ne contient pas de conservateur antimicrobien. Les flacons ouverts sont à utiliser immédiatement. Si nécessaire et si l'administration est par voie sous-cutanée, ils peuvent être gardés au réfrigérateur entre (2-8°C) pendant au maximum 24 heures.

La solution de perfusion diluée à une concentration de 0,03 mg/ml en chlorure de sodium à 0,9 % a une stabilité physique et chimique de 30 jours à une température de 4 °C et 25 °C. La solution préparée doit être utilisée immédiatement pour des raisons microbiologiques.

Remarques particulières concernant le stockage

Lors de la conservation à basse température, il se peut que le principe actif cristallise. Par réchauffement à la température ambiante et par agitation des flacon-ampoules, la substance se redissoud. Le principe actif est sensible à la chaleur et ne doit pas être surchauffé, ni chauffé au four à micro-ondes.

Conserver au réfrigérateur (2-8ºC).

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation de médicaments cytotoxiques: Les prescriptions règlementaires destinées aux médicaments cytotoxiques sont à suivre pour la manipulation de LITAK 10, que ce soit lors de la préparation de la solution de perfusion comme lors de la destruction.

Administration sous-cutanée: La dose nécessaire peut être directement aspirée avec une seringue et peut être injectée sans dilution. LITAK 10 devra être réchauffé à température ambiante avant utilisation.

Préparation de la solution pour perfusion et administration intraveineuse: La dose journalière calculée de LITAK 10 est diluée dans 500 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 % et appliquée comme perfusion intraveineuse pendant 24 heures. La solution de perfusion nécessaire doit être préparée journellement pendant le traitement de 7 jours.

Numéro d’autorisation

55172 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Mise à jour de l’information

Novembre 2020