Амсидил Инф Конз 75 мг/1,5мл с проникновением растворителя 6 шт.

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Amsacrinum.

Hilfsstoffe:

Durchstechflasche mit Wirkstoffkonzentrat: N,N-Dimethylacetamidum;

Durchstechflasche mit Verdünnungslösung: Acidum L-lacticum, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionspräparat (i.v.):

Durchstechflasche mit Wirkstoffkonzentrat: 75 mg/1,5 ml (50 mg/ml);

Durchstechflasche mit Verdünnungslösung: 13,5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Induktions- und Erhaltungstherapie der akuten myeloischen und akuten lymphatischen Leukämie als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Zytostatika, wenn eine konventionelle Therapie (z.B. mit Anthrazyklinen) ergebnislos blieb.

Dosierung/Anwendung

Amsidyl soll nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Amsidyl wird als intravenöse Infusion über 60–90 Minuten verabreicht (Zubereitung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Eine Verabreichung ausserhalb der Vene ist unbedingt zu vermeiden, da es sonst zu schweren Reizerscheinungen oder Nekrosen kommen kann. Eine intraarterielle Anwendung von Amsidyl muss unbedingt ausgeschlossen werden.

Monotherapie

Induktionstherapie: Die übliche Dosis von Amsidyl beträgt täglich 75–125 mg/m² Körperoberfläche als i.v.-Infusion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Diese Behandlung kann alle 3–4 Wochen wiederholt werden.

Falls die üblicherweise 5tägige Behandlung nicht ausreicht, kann der Behandlungskurs um 3 Tage auf insgesamt 8 Tage (mit jeweils 75–125 mg/m² Körperoberfläche täglich) verlängert werden.

Erhaltungstherapie: Die Amsidyl-Erhaltungsdosis beträgt pro Behandlungszyklus 150 mg/m² Körperoberfläche. Diese Dosis kann entweder als einmalige i.v.-Infusion oder über 3 Tage verteilt (jeweils 50 mg/m² Körperoberfläche an 3 aufeinanderfolgenden Tagen) gegeben werden. Diese Behandlung kann in 3- bis 4wöchigen Intervallen wiederholt werden. In jedem Behandlungskurs der Erhaltungstherapie sollte die Granulozytenzahl auf 1'000–1'500/µl und die Thrombozytenzahl auf 50'000–100'000/µl gesenkt werden. Falls dies nicht erreicht wird, kann die Dosis um 20% erhöht werden.

Vor jedem Behandlungskurs sollte die Granulozytenzahl über 1'500/µl und die Thrombozytenzahl über 100'000/µl liegen. Ist dies nicht der Fall, sollte mit dem Beginn des Behandlungskurses gewartet werden, bis diese Werte erreicht sind.

In der Induktionsphase muss das periphere Blutbild täglich kontrolliert werden. Eventuell ist die Behandlungsdauer auf 3–4 Tage pro Zyklus zu verkürzen.

Kombinationstherapie

Wird Amsidyl in der Kombinationstherapie (Induktions- oder Erhaltungstherapie) mit anderen Zytostatika eingesetzt, ist die Dosis von Amsidyl dem jeweiligen Therapieschema anzupassen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin <50 µmol/l oder AST/SGOT 60–100 IU/l) sollte die Amsidyl-Dosis in der Induktionstherapie auf 60–75 mg/m² Körperoberfläche täglich reduziert werden, so dass in einem 5tägigen Behandlungskurs 300–375 mg/m² Körperoberfläche verabreicht werden. Bei weiterer Verschlechterung der Werte muss die Dosis noch stärker reduziert werden.

Niereninsuffizienz

Eine Dosisreduktion bei milder bis moderater Niereninsuffizienz ist nicht notwendig. Eine Dosisreduktion um 25% wird bei Patienten mit einem Serumkreatininspiegel von >1,5 mg/dl (>140 µmol/l) empfohlen.

Pädiatrie

Erfahrungen mit der Anwendung von Amsidyl bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Aus der Literatur sind maximal empfohlene Dosen von 150 mg/m² Körperoberfläche/Tag über 5 Tage bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie bekannt. Die empfohlene Dosis beträgt 75–150 mg/m² Körperoberfläche täglich über 5 Tage.

Geriatrie

Es existieren keine spezifischen Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Patienten.

Kontraindikationen

Amsidyl ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Amsacrin oder andere Acridin-Derivate (z.B. Acriflavine).

Amsidyl soll nicht angewendet werden bei schwerer Knochenmarksuppression, die durch Medikamente oder Radiotherapie hervorgerufen wurde, d.h. vor Beginn der Therapie mit Amsidyl sollten die Effekte einer vorausgegangenen Chemo- oder Strahlentherapie abgeklungen sein.

Amsidyl ist in der Stillzeit und im allgemeinen auch in der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit») kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Blutbild sollte häufig kontrolliert werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). Da es unter Amsidyl-Behandlung zu schwerer Knochenmarksuppression kommen kann, kann eine Transfusion von Erythrozyten, Leukozyten oder Thrombozyten erforderlich werden.

Eine besonders strenge Indikationsstellung ist notwendig bei Patienten mit schwerem Infekt, zerebralem Anfallsleiden und/oder kardiovaskulärer Erkrankung (auch in der Vorgeschichte).

Wegen möglicher kardialer Nebenwirkungen sollten vor einer Therapie mit Amsidyl die Elektrolyte, insbesondere das Kalium, im Normbereich liegen. Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen sollten die Patienten engmaschig elektrokardiographisch überwacht werden.

Ebenso sollte regelmässig die Leber- und Nierenfunktion überprüft werden.

Wie andere Zytostatika kann Amsidyl eine Hyperurikämie durch raschen Zerfall von neoplastischen Zellen induzieren. Eine Überwachung der Harnsäurewerte wird empfohlen. Eine prophylaktische Behandlung zur Reduktion der Serumharnsäure kann in Betracht gezogen werden, vor oder während der Behandlung mit Amsidyl.

Interaktionen

Wegen möglicher Nebenwirkungen auf die Knochenmarkfunktion und das Nervensystem sollte Amsidyl bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln mit gleichem Toxizitätsprofil oder gleichzeitiger Strahlenbehandlung unter sorgfältiger Kontrolle von Dosierung und Nebenwirkungen verabreicht werden.

Während einer Behandlung mit Amsidyl kann eine aktive Immunisierung möglicherweise zu einer abgeschwächten Immunantwort führen.

Antineoplastische Substanzen können die Wahrscheinlichkeit von Infektionen nach Lebendvirus-Impfungen erhöhen. Impfungen mit Lebendvirus-Impfstoffen sollten daher vermieden werden.

Amsacrin kann durch andere Substanzen mit hoher Plasmaproteinbindung von Serumalbumin verdrängt werden, was eine Erhöhung der freien Konzentration mit entsprechender Toxizität zur Folge hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bei Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 3 Monaten nach der Behandlung kontrazeptive Massnahmen getroffen werden.

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus (siehe «Präklinische Daten»), aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.

Stillzeit

Amsidyl darf nicht während der Stillzeit verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist zu beachten, dass die Reaktionsfähigkeit aufgrund der Nebenwirkungen von Amsidyl beeinträchtigt werden kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die im Folgenden beschriebenen Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Anwendung von Amsidyl beobachtet. Teilweise ist es schwierig, diese von den Symptomen der zugrundeliegenden Erkrankung abzugrenzen.

Dosisbegrenzende Toxizität ist die Myelosuppression mit Infektionen und Blutungsneigung.

Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarksuppression (40,7%).

Häufig: Panzytopenie, Thrombozytopenie.

Selten: Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, emotionale Labilität, Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Bewegungsstörungen (Zuckungen), Grand-mal-Anfälle.

Selten: Hypästhesie.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Blutungen, Konjunktivitis, Amblyopie, Gesichtsfeldeinschränkungen, Mydriasis, Korneaulzerationen.

Herzerkrankungen

Häufig: Supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, verminderte ventrikuläre Auswurffraktion (VEF), Herzinsuffizienz, Tachykardie, EKG-Veränderungen.

Selten: Bradykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, Herzstillstand, Kardiomyopathie, Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (13,0%).

Häufig: Hämorrhagien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen (20–30%), Diarrhoe (22%), Abdominalschmerzen (>10%), Stomatitis (>10%), Ösophagitis (>10%).

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Erhöhung von Bilirubin, SGOT/AST, AP (ca. 20%).

Häufig: Gelbsucht, Hepatitis.

Selten: Leberinsuffizienz.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (25–100%), Purpura (28,9%).

Häufig: kutane Entzündungsreaktionen, Urtikaria.

Selten: allergische Hautreaktionen (inkl. Exanthem), Hyperpigmentation.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Gelegentlich: Hyperurikämie.

Selten: Proteinurie, Niereninsuffizienz, Kreatininerhöhung.

Information für den Patienten: Orangefärbung des Urins möglich (aufgrund partiell renaler Amsacrin-Ausscheidung; siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Infertilität

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (37,0%), Phlebitis (16,7%).

Selten: Schmerzen an der Infusionsstelle, Gewichtserhöhung/-verlust.

Bei Hinweisen auf ein Paravasat muss die Infusion sofort gestoppt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In Tierversuchen hat sich die Applikation von Dimethylsulfoxid (DMSO)-Topika als hilfreich erwiesen.

Überdosierung

Ein spezifisches Antidot zu Amsacrin ist nicht bekannt. Die Notfallmassnahmen bei Überdosierung richten sich nach den auftretenden Symptomen, z.B. Thrombozytentransfusion bei Hämorrhagien, Antiepileptika bei Grand-mal-Anfällen, Antiarrhythmika bei Herzrhythmusstörungen etc.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX01

Amsacrin, ein Aminoacridin-Derivat, ist ein synthetischer Topoisomerase-II-Hemmer mit antineoplastischer Wirkung. Es lagert sich in die DNA ein (Interkalation) und blockiert die DNA-Synthese.

Pharmakokinetik

Distribution

Das Distributionsvolumen beträgt 1,67 l/kg.

Die höchsten Amsacrin-Konzentrationen werden in der Leber gemessen, während nur Spuren der Substanz in den Liquor cerebrospinalis übertreten.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 97%.

Metabolismus

Amsacrin wird extensiv in der Leber zu Amsacrin-Glutathion-Konjugaten metabolisiert.

Elimination

Die Elimination erfolgt zu über 50% biliär. Im Urin werden insgesamt 35% und in unveränderter Form 20% der verabreichten Substanz innerhalb von 72 Stunden eliminiert.

Die Elimination verläuft biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt 8–9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit deutlich erhöht und beträgt 17,2 Stunden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, älteren Patienten und pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Die Teratogenitätsstudien an Ratten ergaben reduzierte Wurfgrössen, fetale Gewichtsreduktionen und Anomalien wie Augendefekte, Lippen-/Gaumenspalten, Meningozelen und Hydrozephalus.

Im Ames-Test erwies sich Amsacrin als mutagen. Ebenso wurden mit Amsacrin eine Abnahme des Mitose-Index, Chromosomenaberrationen und verfrühte Chromosomenkondensationen beobachtet.

Zur Untersuchung auf Kanzerogenität liegt eine Langzeitstudie an Ratten vor. Dabei kam es ab 1 bis 3 mg/kg Amsacrin zum Anstieg der Tumorrate in Dünndarm, Mamma, Haut und Uterus.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Amsidyl darf nicht mit chloridhaltigen Lösungen gemischt werden, da sonst Amsacrinhydrochlorid ausgefällt wird.

Das im Wirkstoffkonzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid ist mit Kunststoffen inkompatibel (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweis für die Handhabung»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht geschützt in der verschlossenen Originalpackung und nicht über 25 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Hinweis betreffend Zytostatika:

Bei der Zubereitung der Amsidyl-Infusionslösung sind die Richtlinien zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten: Arbeiten in speziell dafür vorgesehenem Raum, im Laminar-Flow, Tragen von Schutzhandschuhen, -brille und -maske etc. Bei Haut- oder Schleimhautkontakt gründlich mit viel Wasser spülen. Nicht verwendete Lösungen, leere Durchstechflaschen sowie Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.

Zubereitung der Infusionslösung:

Die Zubereitung der Infusionslösung soll aseptisch erfolgen. Für die Verdünnungsschritte dürfen grundsätzlich nur Glasspritzen verwendet werden, da das im Wirkstoffkonzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid mit Kunststoffen inkompatibel ist. Falls keine geeigneten Glasspritzen zur Verfügung stehen, können Polypropylenspritzen verwendet werden; die Verweilzeit der Lösungen in diesen Spritzen soll jedoch 1 Minute nicht überschreiten. Die gebrauchsfertige Infusionslösung greift Plastik- und Infusionsbehälter nicht an (siehe «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»).

Aus der Durchstechflasche werden 1,5 ml Wirkstoffkonzentrat (75 mg Amsacrin) entnommen und in die Durchstechflasche mit Verdünnungslösung überführt. In der Durchstechflasche resultieren 15 ml Zwischenverdünnung mit 5 mg/ml Amsacrin. Die Zwischenverdünnung ist gut zu schütteln. Die chemische und physikalische Stabilität der Zwischenverdünnung wurde für 8 Stunden bei 25 °C unter Lichtschutz gezeigt. Sie enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden; aseptische Handhabung vorausgesetzt, kann sie entsprechend der chemischen und physikalischen Stabilität aufbewahrt werden.

Aus der Durchstechflasche wird das erforderliche Volumen Zwischenverdünnung entnommen und 500 ml Glucoselösung 5% zugesetzt. Es darf auf keinen Fall physiologische Natriumchloridlösung verwendet werden, da Amsacrinhydrochlorid ausfällt (siehe «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»). Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 25 °C und für 72 Stunden bei 4 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist sie unmittelbar nach Zubereitung zu verwenden; aseptische Handhabung vorausgesetzt, kann sie maximal 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden.

Verabreichung

Die Infusionslösung wird über 60–90 Minuten intravenös verabreicht. Eine Verabreichung ausserhalb der Vene ist unbedingt zu vermeiden, da es sonst zu schweren Reizerscheinungen oder Nekrosen kommen kann. Eine intraarterielle Anwendung muss unbedingt ausgeschlossen sein.

Hinweis zum Reinigen von Glasspritzen

Reinigungsflüssigkeit:

Aceton oder eine Mischung aus 10 Teilen Eisessig und 90 Teilen Ethanol 96%.

Reinigungsmethode:

1. Beim Reinigen der Spritzen sollten PVC-Schutzhandschuhe (Einmalhandschuhe) getragen werden.
2. Die Reinigungsflüssigkeit sollte sich in einer Plastik-Spritzflasche befinden.
3. Die mit Amsacrin verunreinigten Glasspritzen auseinandernehmen.
4. Spritzenstempel und -körper getrennt reinigen. Die Reinigungsflüssigkeit durch die Spritzöffnung der Waschflasche solange auf die kontaminierte Fläche spritzen bis die intensive Orangefärbung verschwindet. Anschliessend mit weiteren 10–20 ml Reinigungsflüssigkeit spülen.
5. Die Waschflüssigkeit in einem Gefäss sammeln, das eine einfache Überführung in einen Behälter für Lösungsmittel-Abfälle gestattet.
6. Die amsacrinhaltige Waschflüssigkeit sollte gemäss den Regeln für die Handhabung von Zytostatika-Abfällen behandelt werden.
7. Nach Beendigung des Arbeitsvorganges Reinigungsflüssigkeit aus der Plastik-Waschflasche leeren. Die Waschflasche mit destilliertem Wasser ausspülen.

Zulassungsnummer

48299 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

NordMedica SA, 6982 Agno.

Stand der Information

November 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: amsacrine.

Excipients:

flacon perforable de concentré de principe actif: N,N-dimethylacetamidum;

flacon perforable de diluant: acidum L-lacticum, aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Préparation pour perfusion (i.v.):

flacon perforable contenant 75 mg/1,5 ml (50 mg/ml) de concentré de principe actif;

flacon perforable contenant 13,5 ml de diluant.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'induction et d'entretien des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes, en monothérapie ou en association à d'autres cytostatiques, dans les leucémies résistantes aux traitements conventionnels (p.ex. anthracyclines).

Posologie/Mode d’emploi

Amsidyl ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés en chimiothérapie antitumorale.

Amsidyl est administré en perfusion intraveineuse sur 60–90 minutes (préparation de la solution de perfusion: voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»).

L'administration doit être strictement intraveineuse, car une extravasation peut provoquer de graves irritations ou des nécroses. Une administration d'Amsidyl par voie intra-artérielle doit être exclue dans tous les cas.

Monothérapie

Traitement d'induction: la dose journalière usuelle d'Amsidyl est de 75–125 mg/m² de surface corporelle sous forme de perfusion IV pendant 5 jours consécutifs. Ce traitement peut être répété toutes les 3–4 semaines.

Au cas ou le traitement habituel de 5 jours se révélerait insuffisant, le cycle de traitement peut être prolongé de 3 jours pour un total de 8 jours (dose journalière: 75–125 mg/m² de surface corporelle).

Traitement d'entretien: la dose d'entretien d'Amsidyl par cycle de traitement est de 150 mg/m² de surface corporelle. Cette dose peut être administrée en une seule perfusion IV ou peut être répartie sur 3 jours (à raison de 50 mg/m² par jour pendant 3 jours consécutifs). Ce traitement peut être répété toutes les 3–4 semaines. Chaque traitement d'entretien devrait permettre de réduire le nombre de granulocytes à 1'000–1'500/µl et le nombre de plaquettes à 50'000-100'000/µl. Si cet objectif n'est pas atteint, augmenter la dose de 20%.

Avant chaque cycle de traitement, le nombre de granulocytes devrait être supérieur à 1'500/µl et le nombre de plaquettes supérieur à 100'000/µl. Si tel n'est pas le cas, il faut attendre que ces chiffres soient atteints avant de commencer le cycle de traitement.

Une numération-formule sanguine doit être pratiquée quotidiennement pendant la phase d'induction. La durée du traitement devra, le cas échéant, être réduite à 3–4 jours par cycle.

Traitement combiné

Si Amsidyl est utilisé en association avec d'autres cytostatiques (traitement d'induction ou d'entretien), sa dose devra être ajustée en fonction du schéma thérapeutique indiqué.

Instructions spéciales pour le dosage

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique (bilirubine <50 µmol/l ou AST/SGOT 60–100 UI/l), la dose journalière d'amsacrine sera réduite à 60–75 mg/m², ce qui représente 300–375 mg/m² pour un cycle de 5 jours. Si l'insuffisance s'aggrave, on procédera à une nouvelle réduction de la dose.

Insuffisance rénale

Une diminution de la posologie n'est pas nécessaire chez les insuffisants rénaux légers à modérés. Une réduction de la dose de 25% est recommandée chez les patients dont le taux de créatinine sérique est >1,5 mg/dl (>140 µmol/l).

Pédiatrie

On ne possède qu'une expérience restreinte de l'utilisation d'Amsidyl chez les enfants et les adolescents. Des doses maximales recommandées de 150 mg par m² de surface corporelle et par jour pour des enfants et des adolescents atteints de leucémie ont été rapportées dans la littérature. La dose recommandée est de 75–150 mg/m² de surface corporelle par jour sur une durée de 5 jours.

Gériatrie

Il n'existe aucune étude qui ait examiné spécifiquement l'efficacité et la sécurité d'Amsidyl chez les patients âgés.

Contre-indications

Amsidyl est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité connue à l'amsacrine ou à d'autres dérivés de l'acridine (p.ex. acriflavine).

Amsidyl ne doit pas être administré en cas de myélodépression sévère due à une chimiothérapie ou à une radiothérapie. On attendra par conséquent que les effets d'une chimiothérapie ou radiothérapie précédente se soient estompés avant d'initier le traitement par Amsidyl.

Amsidyl est contre-indiqué en période d'allaitement et, de manière générale, pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Contrôler fréquemment la formule sanguine (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»). Etant donné qu'Amsidyl peut entraîner une myélosuppression prononcée, une transfusion d'érythrocytes, de leucocytes ou de plaquettes peut être nécessaire.

N'administrer Amsidyl qu'en cas d'indication stricte à des patients souffrant ou ayant souffert d'une infection grave, d'épilepsie et/ou d'une maladie cardiovasculaire.

Avant d'initier le traitement, il y a lieu de s'assurer que les taux d'électrolytes, en particulier du potassium, sont normaux afin de prévenir l'apparition d'effets secondaires cardiaques. En attendant de mieux connaître les réactions du patient, on soumettra celui-ci à une surveillance électrocardiographique étroite.

De même, les fonctions rénale et hépatique devront être régulièrement surveillées.

Comme d'autres cytostatiques, Amsidyl peut provoquer une hyperuricémie induite par la destruction rapide des cellules néoplasiques. Il est recommandé de surveiller les valeurs d'acide urique. Un traitement préventif de réduction de l'acide urique du sérum peut être envisagé avant ou pendant le traitement par Amsidyl.

Interactions

Compte tenu du risque d'effets indésirables sur la fonction médullaire et le système nerveux, il est indiqué de surveiller attentivement la posologie et les effets indésirables d'Amsidyl lorsqu'il est associé à d'autres médicaments ayant un profil de toxicité similaire ou à une radiothérapie.

La réponse immunitaire à une immunisation active peut être affaiblie si celle-ci a lieu pendant un traitement par Amsidyl.

Les substances antinéoplasiques peuvent augmenter la probabilité d'infections consécutives à des vaccinations par des virus vivants. L'administration de vaccins à base de virus vivants doit donc être évitée.

L'amsacrine peut être déplacée de l'albumine sérique par d'autres substances ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques. Il en résulte une hausse de la concentration d'amsacrine libre et, partant, de sa toxicité.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les patientes en âge de procréer devront appliquer des mesures contraceptives tout au long du traitement et pendant les 3 mois qui suivront.

On a clairement mis en évidence l'existence de risques pour le foetus humain (voir «Données précliniques»); cependant, le bénéfice thérapeutique pour la mère peut prévaloir sur le risque foetal.

Allaitement

Amsidyl ne doit pas être administré en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il convient de prendre garde au fait que les réflexes peuvent être diminués en raison des effets indésirables d'Amsidyl.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre de l'utilisation d'Amsidyl. Il est parfois difficile de distinguer ces effets indésirables des symptômes de la maladie de fond.

La toxicité dose-limitante correspond à la myélosuppression avec infections et tendance aux hémorragies.

Les groupes de fréquence sont définis comme suit: très fréquents: >10%; fréquents: >1% à ≤10%; occasionnels: >0,1% à ≤1%; rares: >0,01% à ≤0,1%; très rares: ≤0,01%.

Infections et infestations

Fréquents: infections.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: myélosuppression (40,7%).

Fréquents: pancytopénie, thrombopénie.

Rares: anémie, leucopénie, granulopénie.

Affections psychiatriques

Fréquents: hallucinations, labilité émotionnelle, confusion.

Affections du système nerveux

Fréquents: troubles moteurs (myoclonies), crises de grand mal.

Rares: hypoesthésie.

Affections oculaires

Très rares: hémorragie oculaire, conjonctivite, amblyopie, diminutions du champ visuel, mydriase, ulcérations cornéennes.

Affections cardiaques

Fréquents: arythmies supraventriculaires, fraction d'éjection ventriculaire (FEV) diminuée, insuffisance cardiaque, tachycardie, modifications de l'ECG.

Rares: bradycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, arrêt cardiaque, cardiomyopathie, fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension (13,0%).

Fréquents: hémorragies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées/vomissements (20–30%), diarrhée (22%), douleurs abdominales (>10%), stomatite (>10%), oesophagite (>10%).

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévations de la bilirubine, des valeurs SGOT/AST, de l'AP (env. 20%).

Fréquents: jaunisse, hépatite.

Rares: insuffisance hépatique.

Très rares: défaillance du foie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (25–100%), purpura (28,9%).

Fréquents: réactions inflammatoires cutanées, urticaire.

Rares: réactions cutanées allergiques (y c. exanthème), hyperpigmentation.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: hématurie.

Occasionnels: hyperuricémie.

Rares: protéinurie, insuffisance rénale, élévation de la créatinine.

Information au patient: une coloration orange de l'urine est possible (en raison de l'élimination partielle de l'amsacrine par les reins; voir «Pharmacocinétique – Elimination»)

Affections des organes de reproduction et du sein

Infertilité.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (37,0%), phlébite (16,7%).

Rares: douleurs au point de perfusion, prise/perte de poids.

En cas de signes d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement interrompue. On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans des expériences chez l'animal, l'application de topiques à base de diméthylsulfoxide (DMSO) s'est avérée utile.

Surdosage

On ne connaît pas d'antidote spécifique à l'amsacrine. Les mesures d'urgence en cas de surdosage sont symptomatiques, p.ex. transfusion de plaquettes en cas d'hémorragie, d'antiépileptiques dans les crises de grand mal et d'anti-arythmiques dans les troubles du rythme cardiaque, etc.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX01

L'amsacrine, un dérivé de l'aminoacridine, est un inhibiteur synthétique de la topoisomérase II doté d'une action antinéoplasique. Il s'intercale entre les deux brins de l'ADN et bloque ainsi la synthèse d'ADN.

Pharmacocinétique

Distribution

Le volume de distribution est de 1,67 l/kg.

L'amsacrine atteint ses concentrations maximales dans le foie, mais ne passe qu'en quantité négligeable dans le LCR.

L'amsacrine se lie à env. 97% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'amsacrine est métabolisée extensivement dans le foie, où elle est convertie en conjugués amsacrine-glutathion.

Élimination

L'amsacrine est éliminée à 50% par la bile. En 72 heures, l'urine élimine 35% de la substance administrée, dont 20% sous forme inchangée.

L'élimination est biphasique. La demi-vie terminale est de 8–9 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée, la demi-vie est nettement plus longue et atteint 17,2 heures.

On ne possède pas de données pour les patients insuffisants rénaux, les personnes âgées et les patients pédiatriques.

Données précliniques

Les études de tératogénicité chez le rat ont révélé une réduction de la taille des portées, une diminution du poids foetal et des anomalies telles que défauts oculaires, becs-de-lièvre, méningocèles et hydrocéphales.

L'amsacrine s'est révélée mutagène au test Ames. Sous amsacrine, on a également observé une baisse de l'index mitotique, des aberrations chromosomiques et des condensations chromosomiques précoces.

On dispose d'une étude à long terme sur la cancérogénicité de l'amsacrine chez le rat. Dans cette étude, une hausse de l'incidence de tumeurs de l'intestin grêle, du sein, de la peau et de l'utérus a été observée à partir d'une dose de 1 à 3 mg/kg d'amsacrine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Amsidyl ne doit pas être dilué dans des solutions contenant des chlorures (risque de précipitation du chlorhydrate d'amsacrine).

Le N,N-diméthylacétamide contenu dans le concentré de principe actif est incompatible avec les matières plastiques (voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»).

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament dans son emballage d'origine bien fermé, à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25 °C.

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques:

Lors de la préparation de la solution de perfusion d'Amsidyl, les directives de manipulation des cytostatiques doivent être respectées: travail dans un local spécialement prévu à cet effet, dans une hotte à flux laminaire, port de gants, lunettes et masques de protection, etc. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement avec beaucoup d'eau. Les solutions non utilisées, les flacons perforables vides ainsi que les déchets doivent être éliminés conformément aux prescriptions en vigueur.

Préparation de la solution de perfusion:

La préparation de la solution de perfusion doit se faire en asepsie. Seules des seringues en verre peuvent être utilisées pour les étapes de dilution, étant donné que le N,N-diméthylacétamide contenu dans le concentré de principe actif est incompatible avec les plastiques. Si l'on ne dispose pas de seringues en verre appropriées, on peut utiliser des seringues en polypropylène, mais le temps de présence des solutions dans ces seringues ne doit pas dépasser 1 minute. La solution prête à l'emploi n'attaque pas les récipients de perfusion en plastique (voir «Remarques particulières – Incompatibilités»).

On prélève du flacon perforable 1,5 ml de concentré de principe actif (75 mg d'amsacrine) que l'on transfère dans le flacon perforable contenant le diluant. A ce stade, le flacon perforable contient 15 ml d'une solution intermédiaire à 5 mg/ml d'amsacrine. Bien agiter la solution intermédiaire. La stabilité chimique et physique de la solution intermédiaire pendant 8 heures à 25 °C à l'abri de la lumière a été démontrée. La solution intermédiaire ne contenant pas d'agent conservateur, elle doit, pour des raisons microbiologiques, être utilisée immédiatement après sa préparation; pour autant qu'elle soit manipulée en conditions aseptiques, elle peut être conservée dans les limites de sa stabilité physico-chimique.

Le volume nécessaire de solution intermédiaire est alors prélevé du flacon et ajouté à 500 ml de solution de glucose 5%. N'utiliser en aucun cas de la solution physiologique de chlorure de sodium, car elle provoquerait une précipitation du chlorhydrate d'amsacrine (voir «Remarques particulières – Incompatibilités»). La stabilité chimique et physique de la solution de perfusion pendant 24 heures à 25 °C et pendant 72 heures à 4 °C a été démontrée. Pour des raisons microbiologiques, elle doit être utilisée immédiatement après sa préparation; pour autant qu'elle soit manipulée en conditions aseptiques, elle peut être conservée à 2–8 °C pendant 24 heures au maximum.

Administration

La solution de perfusion est administrée en IV sur une période de 60–90 minutes. L'administration doit être strictement intraveineuse, car l'extravasation peut provoquer de graves irritations ou des nécroses. Une administration d'Amsidyl par voie intra-artérielle doit être exclue dans tous les cas.

Lavage des seringues en verre

Liquide de lavage:

Acétone ou mélange composé de 10 parts d'acide acétique glacial et de 90 parts d'éthanol à 96%.

Méthode de lavage:

1. Il est recommandé de porter des gants en PVC (gants à usage unique) pendant le lavage des seringues en verre.
2. Le liquide de lavage doit se trouver dans une pissette en plastique.
3. Démonter la seringue souillée par l'amsacrine.
4. Laver séparément le piston et le barillet de la seringue. Avec la pissette, asperger la surface contaminée de liquide de nettoyage jusqu'à ce que la coloration orange intense disparaisse. Laver ensuite avec 10–20 ml de ce même liquide.
5. Recueillir le liquide de lavage dans un récipient à partir duquel il pourra être facilement transvasé dans un bidon pour solvants usés.
6. Le liquide de lavage contenant l'amsacrine doit être traité conformément aux règles en vigueur pour le traitement des déchets de cytostatiques.
7. Une fois l'opération terminée, vider la pissette en plastique et la rincer à l'eau distillée.

Numéro d’autorisation

48299 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

NordMedica SA, 6982 Agno

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.