Fibryga сухое вещество 1 г C Solv флакон

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Humanes Fibrinogen.

Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Hilfsstoffe

Pulver:

L-Argininhydrochlorid

Glycin

Natriumchlorid

Natriumcitrat-Dihydrat

Pro vitro corresp. Natrium 132 mg.

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke 50 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Jede Flasche Fibryga enthält 1 g humanes Fibrinogen. Nach Rekonstitution mit 50 ml Wasser für Injektionszwecke enthält Fibryga ca. 20 mg/ml humanes Fibrinogen.

Die Menge an gerinnungsfähigem Protein wird entsprechend der Monografie des Europäischen Arzneibuchs für humanes Fibrinogen bestimmt.

Weisses oder blassgelbes, hygroskopisches Pulver oder krümeliger Feststoff.

Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Flüssigkeit.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie mit Blutungsneigung.

Als Ergänzungstherapie bei der Behandlung von unkontrollierten schweren Blutungen bei erworbenem Fibrinogenmangel.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Überwachung eines Arztes eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen verfügt.

Dosierung

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere der Erkrankung, der Lokalisation und dem Umfang der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten ab.

Die individuelle Dosierung sollte auf Grundlage des (funktionalen) Fibrinogenspiegels berechnet werden. Menge und Häufigkeit der Anwendung sollten individuell für den einzelnen Patienten durch regelmässige Messung des Fibrinogenspiegels im Plasma, durch kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustands des Patienten und durch Überwachung anderer gleichzeitig angewandter Substitutionstherapien bestimmt werden.

Bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Überwachung der Substitutionstherapie durch Gerinnungstests unbedingt erforderlich.

a) Prophylaxe bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie und bekannter Blutungsneigung.

Um übermässige Blutungen bei chirurgischen Eingriffen zu verhindern, wird eine prophylaktische Behandlung empfohlen, um den Fibrinogenspiegel auf 1 g/l anzuheben und auf diesem Wert zu halten, bis die Hämostase unter Kontrolle ist, und auf über 0,5 g/l zu halten, bis die Wundheilung abgeschlossen ist.

Für einen chirurgischen Eingriff oder zur Behandlung einer Blutungsepisode sollte die Dosis wie folgt berechnet werden:

Die Berechnung mit dem gegebenen IVR (0,018 (g/l pro mg/kg Körpergewicht) wurde nur bei Patienten, die zwischen 12 und 65 Jahre alt waren, untersucht.

Die nachfolgende Dosierung (Injektionsdosen und -häufigkeit) sollte auf Grundlage des klinischen Zustands des Patienten und der Laborergebnisse erfolgen.

Die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen beträgt 3‑4 Tage. Daher ist bei fehlendem Verbrauch eine wiederholte Behandlung mit humanem Fibrinogen in der Regel nicht erforderlich. Aufgrund der Akkumulation bei wiederholter Verabreichung zur Prophylaxe sollten die Dosis und Häufigkeit der Gabe auf Grundlage der therapeutischen Ziele des Arztes für den jeweiligen Patienten bestimmt werden.

Ältere Patienten

In klinischen Studien mit Fibryga waren keine Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, so dass keine endgültige Aussage darüber gemacht werden kann, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Daten für Kinder ab 12 Jahren sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» oder «Pharmakokinetik» aufgeführt. Eine Dosierungsempfehlung kann daraus nicht abgeleitet werden. Derzeit liegen keine Daten zur Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren vor.

b) Behandlung von Blutungen

Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie

Bei der Behandlung von Blutungen sollte der Fibrinogenspiegel im Plasma auf den empfohlenen Zielwert von 1 g/l angehoben werden. Der Fibrinogenspiegel sollte auf diesem Wert gehalten werden, bis die Hämostase unter Kontrolle ist.

Blutungen bei Patienten mit erworbener Hypofibrinogenämie

Erwachsene

Generell werden anfänglich 1-2 g verabreicht mit nachfolgenden Infusionen nach Bedarf. Im Fall von schweren Blutungen, z.B. bei grossen chirurgischen Eingriffen, können grössere Mengen (4-8 g) Fibrinogen benötigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung sollte entsprechend dem Körpergewicht und den klinischen Bedürfnissen bestimmt werden und beträgt normalerweise 20-30 mg/kg.

Art der Anwendung

Intravenöse Infusion oder Injektion.

Fibryga sollte langsam intravenös verabreicht werden. Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 5 ml/min bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie und 10 ml/min bei Patienten mit erworbenem Fibrinogenmangel.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Fibryga darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thromboembolie

Es besteht ein Thromboserisiko, wenn Patienten mit angeborenem oder erworbenem Fibrinogenmangel mit humanem Fibrinogen behandelt werden, insbesondere bei hohen Dosen oder wiederholter Gabe. Patienten, die humanes Fibrinogen erhalten, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombose überwacht werden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Myokardinfarkt in der Anamnese, Patienten mit Lebererkrankung, peri- oder postoperativen Patienten, Neugeborenen oder Patienten mit einem Risiko thromboembolischer Ereignisse oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung muss der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Fibrinogen aus humanem Blutplasma gegen das Risiko thromboembolischer Komplikationen abgewogen werden. Vorsicht und eine engmaschige Überwachung sind geboten.

Allergische oder anaphylaktoide Reaktionen

Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Injektion/Infusion sofort gestoppt werden. Im Falle eines anaphylaktischen Schocks muss die standardmässige medizinische Schockbehandlung durchgeführt werden.

Natriumgehalt

Fibryga enthält bis zu 132 mg Natrium pro Flasche, entsprechend 6,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die eine kontrollierte natriumarme Diät einhalten müssen.

Virussicherheit

Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt wurden, die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z.B. das humane Imundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV). Die getroffenen Massnahmen sind bei nicht umhüllten Viren wie dem Parvovirus B19 möglicherweise von begrenztem Wert. Parvovirus‑B19-Infektionen können für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunschwäche oder verstärkter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) schwerwiegende Folgen haben.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Fibryga an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Bei Patienten, die regelmässig bzw. wiederholt mit aus humanem Plasma gewonnenen Arzneimitteln behandelt werden, sollte eine entsprechende Impfung (Hepatitis A und B) erwogen werden.

Immunogenität

Bei Substitutionstherapien mit Gerinnungsfaktoren bei anderen angeborenen Mangelkrankheiten wurden Antikörperreaktionen beobachtet. Für Fibrinogenkonzentrate liegen aber derzeit keine Daten vor.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Produkten mit humanem Fibrinogen und anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden mit Fibryga nicht durchgeführt. Da der Wirkstoff menschlichen Ursprungs ist, wird er in der gleichen Weise wie das körpereigene Protein des Patienten abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass diese physiologischen Bestandteile des menschlichen Blutes zu Reproduktionsschäden oder zu Schäden bei dem Fötus führen.

Die Sicherheit der Anwendung von menschlichem Fibrinogen während der Schwangerschaft wurde bislang nicht in kontrollierten Studien geprüft.

Die klinische Erfahrung mit Fibrinogenprodukten bei der Behandlung geburtshilflicher Komplikationen lässt keine gesundheitsschädlichen Auswirkungen während der Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus oder Neugeborenen erwarten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fibryga in die Muttermilch übergeht. Die Sicherheit der Anwendung von menschlichem Fibrinogen während der Stillzeit wurde bislang nicht in kontrollierten Studien geprüft.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fibryga hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Es liegen keine belastbaren Daten zu den Häufigkeiten von Nebenwirkungen in klinischen Studien mit diesem Arzneimittel vor.

In klinischen Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet: leichte Pyrexie, die von einem Patienten berichtet wurde, sowie Arzneimittelexanthem, das sich als leichte Hautreaktion mit Juckreiz und Rötung nach Anwendung des Arzneimittels äusserte und ebenfalls von einem Patienten berichtet wurde.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden von Fibryga und anderen Fibrinogenkonzentraten berichtet:

Hinweise zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger, siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“

Kinder und Jugendliche:

Die 8 Patienten, die in die Sicherheitsanalyse bei kongenitalem Fibrinogenmangel eingeschlossen wurden, waren zwischen 12 und 18 Jahre alt.

Das allgemeine Sicherheitsprofil ist bei Erwachsenen und Jugendlichen gleich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Zur Vermeidung von Überdosierungen sind während der Therapie regelmässige Kontrollen des Fibrinogenspiegels im Plasma angezeigt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Im Falle einer Überdosierung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BB01

Wirkstoffgruppe: Antihämorrhagika, humanes Fibrinogen

Wirkungsmechanismus

Die Gabe humanen Fibrinogens erhöht den Fibrinogenspiegel im Plasma und kann den Blutgerinnungsdefekt bei Patienten mit Fibrinogenmangel vorübergehend korrigieren.

Pharmakodynamik

Humanes Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird in Anwesenheit von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen in ein stabiles und elastisches dreidimensionales Fibrinnetz umgewandelt.

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, zweiarmigen pharmakokinetischen Cross-Over-Einzeldosisstudie der Phase II bei 22 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») wurde ausserdem die maximale Gerinnselfestigkeit (Maximum Clot Firmness, MCF) als Surrogatmarker für die hämostatische Wirksamkeit bestimmt (FORMA‑01). Die MCF wurde mittels Thrombelastometrie (ROTEM) bestimmt. Für jeden Patienten wurde der MCF-Wert vor (Ausgangswert) und eine Stunde nach Gabe einer Einzeldosis Fibryga bestimmt. Die MCF-Werte waren nach der Gabe von Fibryga im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt signifikant höher (siehe Tabelle unten).

Tabelle 1: Maximale Gerinnselfestigkeit (MCF, in mm) (ITT-Population) n = 22

MCF = Maximale Gerinnselfestigkeit (Maximum Clot Firmness); ITT = Intention-to-treat.

* p < 0,0001 (95%‑Konfidenzintervall 8,37; 10,99)

In einer laufenden prospektiven, offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III (FORMA‑02) wurden 13 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie und Hypofibrinogenämie) in einem Alter von 13 bis 53 Jahren (2 Jugendliche und 11 Erwachsene) einer Zwischenanalyse unterzogen. Diese umfasste die Behandlung von 23 Blutungsepisoden und 4 operativen Eingriffen. Der mittels ROTEM bestimmte MCF-Wert und der Fibrinogenspiegel im Plasma waren gegenüber dem Ausgangswert signifikant verschieden. Alle untersuchten Behandlungen bei Blutungsepisoden und operativen Eingriffen wurden vom Prüfarzt und einem unabhängigen Bewertungsgremium unter Verwendung eines objektiven Wertungssystems als erfolgreich eingestuft (Wertung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).

Die laufende FORMA-05 Studie ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie, die die haemostatische Wirksamkeit und Sicherheit von Fibryga im Vergleich zu Kryopräzipitat bei Patienten mit erworbenem Fibrinogenmangel während eines zytoreduktiven Eingriffs für die abdominale Tumorkrankheit Pseudomyxoma Peritonei, untersucht. 23 Patienten wurden in die Per Protokoll (PP) Interimsanalyse eingeschlossen, davon 10, die mit Fibryga und 13, die mit Kryopräzipitat behandelt wurden. Die Fibrinogen Gabe während der Operation bestand aus 4 g Fibryga oder 2 Pools mit je 5 Einheiten Kryopräzipitat, die nach Bedarf wiederholt wurde. Während der Operation (7.7 ± 1.4 Stunden) wurden 6.4 ± 2.8 g Fibryga (85 ± 36 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3.9 ± 1.7 Pools mit je 5 Einheiten Kryopräzipitat verabreicht. In beiden Gruppen wurde im Mittel nur eine Einheit Erythrozytenkonzentrat während der Operation und 0 Einheiten Erythrozytenkonzentrat in den 24 Stunden nach der Operation verabreicht, ohne weitere Transfusionen von gefrorenem Frischplasma oder Thrombozytenkonzentraten (siehe Tabelle 2). Alle auf Fibrinogen-basierten untersuchten Behandlungen bei den 23 Operationen wurden von einem unabhängigen Bewertungsgremium unter Verwendung eines objektiven Wertungssystems als erfolgreich eingestuft (Wertung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).

Tabelle 2: Transfusion von Erythrozytenkonzentraten* [Einheiten] während der Operation und in den ersten 24 Stunden nach der Operation (PP Analyse)

PP = Per Protokoll.

* Keine Transfusion von gefrorenem Frischplasma (GFP) oder Thrombozytenkonzentraten wurde verabreicht.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Fibryga wurde in zwei klinischen Studien 8 Patienten im Alter zwischen 12 und 18 Jahren verabreicht. Derzeit liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Produktes bei Patienten unter 12 Jahren vor.

Pharmakokinetik

Humanes Fibrinogen ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigenes Fibrinogen. Die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen im Plasma beträgt 3‑4 Tage. Fibryga wird intravenös verabreicht und ist sofort in einer der verabreichten Dosis entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.

In einer offenen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, zweiarmigen Cross-Over-Studie der Phase II bei 22 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) im Alter zwischen 12 und 53 Jahren (6 Jugendliche, 16 Erwachsene) wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fibryga nach Gabe einer Einzeldosis mit denen eines anderen auf dem Markt befindlichen Fibrinogenkonzentrats bei den gleichen Patienten verglichen (FORMA‑01). Jeder Patient erhielt eine intravenöse Einzeldosis von 70 mg/kg Fibryga und dem Vergleichspräparat. Zur Bestimmung der Fibrinogenaktivität wurden vor Beginn der Infusion und bis 14 Tage nach Ende der Infusion Blutproben gesammelt. Die pharmakokinetischen Parameter von Fibryga in der Per-Protocol(PP)-Analyse (n = 21) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter (n = 21) für die Fibrinogenaktivität (PP-Population*)

* Ein Patient wurde von der PP-Population ausgeschlossen, weil dieser < 90 % der vorgesehenen Dosis von Fibryga und dem Vergleichspräparat erhalten hatte

C_max = maximale Plasmakonzentration; AUC_norm = für die verabreichte Dosis normalisierte Fläche unter der Kurve; SD = Standardabweichung

Zusätzlich wurde die inkrementelle Wiederfindungsrate (In Vivo Recovery [IVR]) aus Spiegeln bis zu 4 Stunden nach der Infusion bestimmt. Die mediane inkrementelle IVR war ein Anstieg um 1,8 mg/dl (Bereich 1,08‑2,62 mg/dl) pro mg/kg. Die mediane IVR besagt, dass eine Dosis von 70 mg/kg die Fibrinogenkonzentration im Plasma des Patienten um ca. 125 mg/dl erhöht.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Zwischen männlichen und weiblichen Studienteilnehmern wurde hinsichtlich der Fibrinogenaktivität kein statistisch relevanter Unterschied festgestellt. In der PP-Analyse wurde bei der Halbwertszeit bei Patienten unter 18 Jahren (n = 5) mit 72,8 ± 16,5 Stunden ein geringer Unterschied gegenüber der Gruppe der Erwachsenen (n = 16, 76,9 ± 26,1 Stunden) beobachtet.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Verteilungsvolumen im Steady State (ml/kg): siehe Tabelle 3. Das Verteilungsvolumen betrug 70,2 ± 29,9 ml/kg.

Metabolismus

Nicht bekannt.

Elimination

Clearance (ml/h/kg): siehe Tabelle 3. Die Clearance war in beiden Altersgruppen nahezu identisch und betrug 0,68 ± 0,18 ml/h/kg bzw. 0,66 ± 0,21 ml/h/kg.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 12 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, lassen die präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung wurden nicht durchgeführt. Toxizitätsstudien in Tieren bei wiederholter Verabreichung von Fibryga sind aufgrund zu erwartender Interferenzen mit induzierten Antikörpern gegen das menschliche Protein nicht durchführbar.

Mutagenität

Studien zur Mutagenität wurden nicht durchgeführt. Da es sich um ein aus Plasma gewonnenes humanes Protein zur perioperativen Prophylaxe und Substitutionstherapie handelt, werden mutagene Effekte nicht erwartet.

Karzinogenität

Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Da es sich um ein aus Plasma gewonnenes humanes Protein zur perioperativen Prophylaxe und Substitutionstherapie handelt, werden kanzerogene Effekte nicht erwartet.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. Unter der beabsichtigten klinischen Indikation und Anwendung von Fibryga sind reproduktionstoxikologische Wirkungen auszuschließen.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Die lokale Verträglichkeit wurde an Kaninchen intravenös, intraarteriell und paravenös getestet. Die makroskopische Untersuchung der Applikationsstellen nach intraarterieller Verabreichung ergab leichte Schorfbildung und Rötung. Die histopathologische Untersuchung ergab keine Anzeichen morphologische Läsionen. Fibryga zeigte eine hervorragende Verträglichkeit für die intravenöse Verabreichung, den für die klinische Anwendung vorgesehenen Verabreichungsweg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Fibryga nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Fibryga darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Rekonstitution verwendet werden. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort angewendet wird, unterliegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der Verantwortung des Anwenders. Die rekonstituierte Lösung darf nicht eingefroren oder im Kühlschrank gelagert werden. Angebrochene Flaschen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise für die Handhabung

Die rekonstituierte Lösung sollte nahezu farblos und leicht opaleszierend sein. Keine Lösungen verwenden, die trübe sind oder Ablagerungen aufweisen.

Rekonstitution

Zur intravenösen Verabreichung der rekonstituierten Lösung bei Raumtemperatur wird die Verwendung eines herkömmlichen Infusionssets empfohlen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66836 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Octapharma AG

Seidenstrasse 2

CH-8853 Lachen

Stand der Information

September 2020

Composizione

Principi attivi

Fibrinogeno umano.

Prodotto da plasma di donatori umani.

Sostanze ausiliarie

Polvere:

Cloridrato di L-arginina

Glicina

Sodio cloruro

Sodio citrato diidrato

corrisponde 132 mg di sodio per flaconcino.

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili 50 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvent per soluzione per iniezione/infusione.

Ogni flacone di Fibryga contiene 1 g di fibrinogeno umano. Dopo ricostituzione con 50 ml di acqua per preparazioni iniettabili, Fibryga contiene circa 20 mg/ml di fibrinogeno umano.

La quantità di proteine coagulabili è determinata in conformità alla monografia della Farmacopea europea relativa al fibrinogeno umano.

Polvere igroscopica o solido friabile di colore bianco o giallo pallido.

Il solvente è un liquido trasparente e incolore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi perioperatoria degli eventi emorragici in pazienti con ipo- o afibrinogenemia congenita con diatesi emorragica.

Come terapia supplementare nel trattamento di gravi emorragie incontrollate in caso di carenza acquisita di fibrinogeno.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione.

Posologia

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della patologia, dalla localizzazione e dall'estensione del sanguinamento, nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

Il calcolo del dosaggio individuale deve essere determinato sulla base del livello di fibrinogeno (funzionale) mentre la posologia e la frequenza della somministrazione devono essere calcolate individualmente sulla base della misurazione costante del livello di fibrinogeno plasmatico e del continuo monitoraggio delle condizioni cliniche del paziente e delle altre terapie sostitutive usate simultaneamente.

In caso di interventi di chirurgia maggiore è essenziale che la terapia sostitutiva sia oggetto di un attento monitoraggio mediante test della coagulazione.

a) Profilassi in pazienti con ipo- o afibrinogenemia congenita e diatesi emorragica nota.

Per prevenire un'emorragia eccessiva nel corso di un intervento chirurgico, si raccomanda di instaurare un trattamento profilattico per aumentare e mantenere il livello di fibrinogeno a 1 g/L fino a quando l'emostasi non sarà sotto controllo e oltre 0,5 g/L fino a completa guarigione.

Per un intervento chirurgico o per trattare un episodio emorragico, la dose deve essere calcolata come segue:

Il calcolo con il dato IVR (0,018 g/L per mg/kg di peso corporeo) è stato studiato solo in pazienti di età compresa tra i 12 e i 65 anni.

Il dosaggio successivo (dose e frequenza di somministrazione) deve essere basato sulle condizioni cliniche del paziente e sui risultati di laboratorio.

L'emivita biologica del fibrinogeno è di 3-4 giorni. Pertanto, il trattamento ripetuto con fibrinogeno umano di solito non è necessario in assenza di consumo. A causa dell'accumulo durante la somministrazione ripetuta in profilassi, la dose e la frequenza di somministrazione dovrebbero essere determinate in funzione degli obiettivi terapeutici stabiliti dal medico per il singolo paziente.

Pazienti anziani

Gli studi clinici con Fibryga non hanno incluso pazienti di età superiore a 65 anni, non è quindi possibile affermare in modo definitivo se questi pazienti rispondono in modo diverso ai trattamenti rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

I dati relativi ai bambini dai 12 anni in su sono elencati ai paragrafi «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica». Da ciò non si può derivare una raccomandazione di dosaggio. Attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio nei pazienti di età inferiore ai 12 anni.

b) Trattamento delle emorragie

Emorragie in pazienti con ipo- o afibrinogenemia congenita

Nel trattamento dell'emorragia, i livelli di fibrinogeno nel plasma dovrebbero essere portati al valore target raccomandato di 1 g/L. Tale livello di fibrinogeno dovrebbe essere mantenuto fino a quando l'emostasi risulta sotto controllo.

Emorragie in pazienti con ipofibrinogenemia acquisita

Adulti

In generale si somministra una dose iniziale di 1-2 g, seguita da ulteriori infusioni in base alla necessità. In caso di gravi emorragie, ad esempio durante interventi chirurgici importanti, possono essere necessarie quantità maggiori (4-8 g) di fibrinogeno.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio deve essere determinato in base al peso corporeo e alle esigenze cliniche ed è solitamente di 20-30 mg/kg.

Modo di somministrazione

Infusione o iniezione endovenosa.

Fibryga deve essere somministrato lentamente per via endovenosa. La velocità massima raccomandata è di 5 ml/min per i pazienti con ipo- o afibrinogenemia congenita e di 10 ml/min per i pazienzi con carenza di fibrinogeno acquisita.

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il punto «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Fibryga non deve essere utilizzato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Tromboembolia

Nei pazienti affetti da carenza congenita o acquisita trattati con fibrinogeno umano, soprattutto se somministrato ripetutamente o in dosaggi elevati, esiste un rischio di trombosi. I pazienti trattati con fibrinogeno umano devono essere tenuti sotto attento controllo in modo da individuare tempestivamente l'insorgenza di segni o sintomi di trombosi.

Nei pazienti con storia clinica di coronaropatie o di infarto miocardico, con epatopatie, nel peri- o postoperatorio, in neonati nonché in pazienti a rischio di eventi tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata, deve essere sempre valutato il potenziale beneficio derivante dal trattamento con fibrinogeno plasmatico umano a fronte di un eventuale rischio di complicanze tromboemboliche. Il paziente deve essere strettamente monitorato e trattato con precauzione.

Reazioni allergiche o anafilattoidi

Se si verificano reazioni di tipo allergico o di tipo anafilattoide, si dovrà immediatamente interrompere l'iniezione/ infusione. In caso di shock anafilattico, deve essere instaurato il trattamento medico standard richiesto per lo shock.

Contenuto di sodio

Fibryga contiene fino a 132 mg di sodio per flaconcino, corrispondenti al 6.6% della dose giornaliera massima di 2 g di sodio (assunta da un adulto attraverso la nutrizione) raccomandata dal WHO. Questo dato va tenuto in considerazione per i pazienti che stanno seguendo una dieta iposodica.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all'uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione, e l'adozione di procedure di produzione efficaci nell'inattivazione / rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Questo deve intendersi anche per i virus e per altri patogeni emergenti o di natura sconosciuta.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati, quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) nonché per il virus non-capsulato dell'epatite A (HAV). Le misure adottate possono essere di valore limitato nei confronti di virus non-capsulati come il parvovirus B19. L'infezione da parvovirus B19 può avere gravi conseguenze nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e negli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (ad esempio, anemia emolitica).

È fortemente raccomandato che ad ogni somministrazione di Fibryga siano registrati il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato, in modo da poter mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto.

Per i pazienti che ricevono regolarmente o ripetutamente prodotti derivati da plasma umano, deve essere presa in considerazione un'appropriata vaccinazione (epatite A e B).

Immunogenicità

Reazioni anticorpali in pazienti con altri tipi di carenze congenite sono state osservate a seguito del trattamento sostitutivo con fattori della coagulazione. Non sono attualmente disponibili dati per quanto riguarda il fibrinogeno.

Interazioni

Non sono note interazioni tra prodotti a base di fibrinogeno umano e altri prodotti medicinali.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi con Fibryga sulla riproduzione negli animali. Dal momento che il principio attivo è di origine umana, esso viene catabolizzato dal paziente come le altre proteine endogene. Per questi costituenti fisiologici del sangue umano non si prevedono effetti indesiderati in gravidanza o sul feto.

La sicurezza dei prodotti a base di fibrinogeno umano in gravidanza non è stata testata in studi clinici controllati.

Le esperienze cliniche fatte con prodotti a base di fibrinogeno nel trattamento di complicanze ostetriche indicano che non sono da prevedere effetti dannosi sia in corso di gravidanza che a carico del feto o del neonato.

Allattamento

Non è noto se Fibryga venga escreto nel latte umano. La sicurezza d'uso del fibrinogeno umano durante l'allattamento non è stata testata in studi clinici controllati.

Fertilità

Non vi sono dati disponibili sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Si ritiene che Fibryga non abbia alcuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli studi clinici con questo medicinale non forniscono dati attendibili sull'incidenza degli effetti collaterali.

Negli studi clinici, sono stati riportati i seguenti effetti collaterali: piressia lieve (riportata da un paziente) ed esantema (riportato da un altro paziente), manifestatosi come una lieve reazione cutanea con prurito e arrossamento dopo somministrazione del farmaco.

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati con Fibryga e altri concentrati di fibrinogeno:

Per informazioni sulla sicurezza nei confronti di agenti patogeni trasmissibili, vedi paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti:

Gli 8 pazienti inclusi nell'analisi di sicurezza per il deficit di fibrinogeno congenito avevano un'età compresa tra i 12 e i 18 anni.

Il profilo di sicurezza generale è lo stesso per adulti e adolescenti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

Per evitare sovradosaggio, durante la terapia sono indicati controlli regolari del livello plasmatico di fibrinogeno (vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

In caso di sovradosaggio, vi è un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BB01

Classe farmaco-terapeutica: antiemorragici, fibrinogeno umano

Meccanismo d'azione

La somministrazione di fibrinogeno umano aumenta il livello di fibrinogeno nel plasma e può correggere temporaneamente il difetto di coagulazione nei pazienti con carenza di fibrinogeno.

Farmacodinamica

Il fibrinogeno umano (fattore I della coagulazione) viene convertito in una rete di fibrina tridimensionale stabile ed elastica in presenza di trombina, fattore di coagulazione XIII attivato (F XIIIa) e ioni calcio.

Efficacia clinica

In uno studio farmacocinetico (FORMA-01), in aperto, prospettico, randomizzato, controllato, a due bracci, monodose, cross-over di fase II in 22 pazienti con deficit di fibrinogeno congenito (afibrinogenemia) (vedi paragrafo «Farmacocinetica»), è stata determinata anche la stabilità massima del coagulo (Maximum Clot Firmness, MCF) come marcatore surrogato dell'efficacia emostatica. La MCF è stata determinata mediante trombelastometria (ROTEM). Per ogni paziente, il valore di MCF è stato determinato prima (basale) e un'ora dopo la somministrazione di una singola dose di Fibryga. I valori di MCF dopo la somministrazione di Fibryga erano significativamente più alti rispetto al basale (vedi tabella seguente).

Tabella 1: Stabilità massima del coagulo (MCF, in mm) (popolazione ITT) n = 22

MCF = massima stabilità del coagulo (Maximum Clot Firmness); ITT = Intention To Treat.

* p <0,0001 (intervallo di confidenza del 95% 8,37; 10,99)

Un'analisi ad interim di uno studio prospettico, aperto, non controllato, multicentrico di Fase III (FORMA-02) è stata condotta su 13 pazienti con deficit di fibrinogeno congenito (afibrinogenemia e ipofibrinogenemia) di età compresa tra i 13 e i 53 anni (2 adolescenti e 11 adulti). Essa ha considerato il trattamento di 23 episodi emorragici e 4 procedure chirurgiche. Il valore di MCF determinato mediante ROTEM e il livello di fibrinogeno nel plasma erano significativamente diversi dal valore iniziale. Tutti i trattamenti degli episodi emorragici e gli interventi chirurgici sono stati valutati dal ricercatore e da un gruppo di valutazione indipendente utilizzando un sistema di valutazione oggettivo (valutazione di efficacia buona o eccellente).

Lo studio in corso FORMA-05 è uno studio prospettico, randomizzato e controllato che valuta l'efficacia emostatica e la sicurezza di Fibryga rispetto al crioprecipitato in pazienti con deficit di fibrinogeno acquisito durante chirurgia citoriduttiva per la malattia tumorale addominale Pseudomyxoma Peritonei. 23 pazienti sono stati inclusi nell'analisi intermedia Per Protocol (PP); di questi, 10 sono stati trattati con Fibryga e 13 con crioprecipitato. La somministrazione di fibrinogeno durante l'intervento consisteva in 4 g di Fibryga o 2 pool di 5 unità di crioprecipitato ciascuno, ripetute secondo necessità. Durante l'intervento (7,7 ± 1,4 ore) sono stati somministrati 6,4 ± 2,8 g di Fibryga (85 ± 36 mg/kg di peso corporeo) o 3,9 ± 1,7 pool con 5 unità di crioprecipitato ciascuno. In entrambi i gruppi, in media, durante l'intervento chirurgico è stata somministrata una sola unità di emazie concentrate, mentre nelle 24 ore successive all'intervento non è stato necessario infondere concentrati di globuli rossi, né è stato necessario procedere a trasfusioni di plasma fresco congelato o di concentrati piastrinici (vedi Tabella 2). Tutti i trattamenti a base di fibrinogeno esaminati nelle 23 operazioni sono stati valutati con successo da un comitato indipendente utilizzando un sistema di valutazione oggettivo (efficacia buona o eccellente).

Tabella 2: Trasfusione di concentrati di eritrociti* [unità] durante l'intervento chirurgico e nelle prime 24 ore dopo l'intervento (analisi PP)

PP = Per protocollo.

* Non sono state necessarie trasfusioni di plasma fresco congelato (PFC) o concentrati piastrinici.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Fibryga è stato somministrato in due studi clinici a 8 pazienti di età compresa tra i 12 e i 18 anni. Attualmente non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza del prodotto in pazienti di età inferiore ai 12 anni.

Farmacocinetica

Il fibrinogeno umano è un componente normale del plasma umano e si comporta come il fibrinogeno endogeno. L'emivita biologica del fibrinogeno nel plasma è di 3-4 giorni. Fibryga viene somministrato per via endovenosa ed è immediatamente disponibile in una concentrazione plasmatica corrispondente alla dose somministrata.

In uno studio (FORMA-01), aperto, prospettico, randomizzato, controllato, cross-over di fase II a due bracci su 22 pazienti con deficit di fibrinogeno congenito (afibrinogenemia) di età compresa tra 12 e 53 anni (6 adolescenti, 16 adulti), le proprietà farmacodinamiche di Fibryga dopo una singola dose sono state confrontate con quelle di un altro concentrato di fibrinogeno presente sul mercato, somministrato agli stessi pazienti. Ogni paziente ha ricevuto una singola dose endovenosa di 70 mg/kg di Fibryga e del comparatore. I campioni di sangue sono stati raccolti per determinare l'attività del fibrinogeno prima dell'inizio dell'infusione e fino a 14 giorni dopo la fine dell'infusione. I parametri farmacocinetici di Fibryga nell'analisi per protocollo (PP) (n = 21) sono riassunti nella tabella seguente.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici (n = 21) per l'attività del fibrinogeno (popolazione PP*)

* Un paziente è stato escluso dalla popolazione PP perché aveva ricevuto <90% della dose prevista di Fibryga e del comparatore

C_max = concentrazione plasmatica massima; AUC_norm = area normalizzata sotto la curva della dose somministrata; DS = deviazione standard

Inoltre, il recupero incrementale (In Vivo Recovery [IVR]) è stato determinato fino a 4 ore dopo l'infusione. L' IVR mediano è stato di 1,8 mg/dl (range 1,08-2,62 mg/dl) per mg/kg. L'IVR mediano indica che una dose di 70 mg/kg aumenta la concentrazione di fibrinogeno nel plasma del paziente di circa 125 mg/dl.

Cinetica in gruppi di pazienti speciali

Non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente rilevante nell'attività del fibrinogeno tra i partecipanti allo studio di sesso maschile o femminile. Nell'analisi PP, è stata osservata una leggera differenza nell'emivita tra pazienti sotto i 18 anni di età (n=5, 72,8 ± 16,5 ore) ed il gruppo dei pazienti adulti (n = 16, 76,9 ± 26,1 ore).

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Volume di distribuzione nello steady state (ml/kg): vedi tabella 3. Il volume di distribuzione ammontava a 70,2±29,9 ml/kg.

Metabolismo

Non conosciuto.

Eliminazione

Per la clearance (ml/h/kg) vedere la tabella 3. La clearance era quasi identica in entrambi i gruppi di età e misurava rispettivamente 0,68 ± 0,18 ml/h/kg e 0,66 ± 0,21 ml/h/kg.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di cinetica su bambini al di sotto dei 12 anni di età.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

In base agli studi di farmacologia di sicurezza, i dati preclinici non evidenziano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Non sono stati condotti studi di tossicità per somministrazione ripetuta. Studi di tossicità per somministrazione ripetuta di Fibryga non possono essere condotti sugli animali poiché ci si aspettano interferenze dovute all'induzione di anticorpi contro le proteine umane.

Mutagenicità

Non sono stati effettuati studi di mutagenicità. Trattandosi di una proteina umana derivata dal plasma, per la profilassi perioperatoria e la terapia sostitutiva non si prevedono effetti mutagenici.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità. Trattandosi di una proteina umana derivata dal plasma, per la profilassi perioperatoria e la terapia sostitutiva non si prevedono effetti cancerogeni.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione. Rispettando l'indicazione clinica e l'applicazione prevista per Fibryga effetti tossicologici sulla riproduzione sono esclusi

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

La tollerabilità locale è stata testata sui conigli per via endovenosa, intra-arteriosa e paravenosa. La valutazione macroscopica dei punti di applicazione dopo la somministrazione intra-arteriosa ha evidenziato formazione di crosta e arrossamenti leggeri. L'indagine istopatologica non ha mostrato segni di lesioni morfologiche. Fibryga ha un'eccellente tollerabilità in caso di somministrazione intravenosa, il modo di somministrazione previsto per l'uso clinico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, Fibryga non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

Stabilità

Fibryga può essere utilizzato solo fino alla data di scadenza riportata sulla confezione e contrassegnata con «EXP».

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimica e fisica dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (max. 25 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se la soluzione ricostituita non viene somministrata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso ricadono sotto la responsabilità dell'utilizzatore. La soluzione ricostituita non deve essere congelata o conservata in frigorifero. I flaconi aperti devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare al di sopra dei 25 °C. Non congelare. Conservare il flacone nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo alla voce «Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione ricostituita deve essere quasi incolore e leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi.

Procedura di ricostituzione

Portare a temperatura ambiente la polvere e il solvente in flaconi chiusi. Tale temperatura va mantenuta durante la ricostituzione. Se per il riscaldamento si utilizza un bagnomaria, fare attenzione che l'acqua non entri in contatto con i tappi di gomma o con i cappucci di chiusura dei flaconi. La temperatura del bagnomaria non deve superare i +37 °C.
Rimuovere i cappucci di chiusura dei flaconi contenenti la polvere (Fibryga) e il solvente per esporre la parte centrale del tappo. Pulire i tappi di gomma di entrambi i flaconi con un tampone di alcool e lasciarli asciugare.
Rimuovere il rivestimento protettivo dall'imballaggio esterno del dispositivo di trasferimento Octajet. Lasciare il sistema Octajet nell'imballaggio esterno trasparente per garantirne la sterilità.
Sempre mantenendo il dispositivo di trasferimento Octajet all'interno del suo imballaggio esterno, capovolgerlo e posizionarlo centralmente sul flacone della polvere (Fibryga); posizionarlo al centro fino al bloccaggio delle clip di plastica trasparenti dell'Octajet sul collo del flacone di Fibryga. Tenendo fermo il flacone di polvere, rimuovere con attenzione l'imballaggio esterno dell'Octajet senza toccare lo spike di colore blu e mantenendo l'Octajet saldamente fissato al flacone di polvere. (Fig. 1)
Tenendo il flacone con la polvere (Fibryga) saldamente su una superficie piana, capovolgere il flacone contenente il solvente e posizionarlo al centro dello spike blu. Premere con movimento deciso il flacone del solventesullo spike blu dell'Octajet. (Fig. 2)
Rimuovere l'anello distanziatore (Fig. 3) e premere verso il basso il flacone con il solvente (Fig. 4). Il solvente fluirà all'interno del flacone della polvere (Fibryga).
Quando il trasferimento del solvente sarà completo, ruotare con cautela il flacone del prodotto fino a quando la polvere non sarà completamente disciolta. Evitare di scuoterlo, per prevenire la formazione di schiuma. La polvere si deve disciogliere completamente in circa 5 minuti e comunque in non più di 30 minuti. Se la polvere non si scioglie completamente dopo 30 minuti, il medicinale deve essere smaltito.
Ruotare il connettore blu del flacone del solvente (è possibile farlo in entrambe le direzioni) per allineare i marcatori di posizione e quindi rimuovere il flacone del solvente insieme allo spike (Fig. 5).
Collegare una siringa al filtro in dotazione (Fig. 6) e raccordarlo al connettore Luer-Lock dell'Octajet sul flacone contenente la polvere (Fig. 7). Aspirare la soluzione nella siringa attraverso il filtro (Fig. 8).
Staccare la siringa dal filtro e gettare il flacone vuoto.

Per la somministrazione endovenosa della soluzione ricostituita a temperatura ambiente si consiglia l'uso di un set per infusione convenzionale.

Eventuale medicinale non utilizzato o materiale di scarto devono essere smaltiti conformemente alle disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

66836 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Octapharma AG, Seidenstrasse 2, CH-8853 Lachen.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principe actif

Fibrinogène humain.

Fabriqué à partir de plasma de donneurs humains.

Excipients

Poudre:

Chlorhydrate de L-arginine.

Glycine.

Chlorure de sodium.

Citrate de sodium dihydraté.

Correspond à 132 mg de sodium par flacon.

Solvant:

Eau pour solutions injectables 50 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable/pour perfusion.

Chaque flacon de Fibryga contient 1 g de fibrinogène humain. Après reconstitution avec 50 ml d'eau pour préparation injectable, Fibryga contient environ 20 mg/ml de fibrinogène humain.

La quantité de protéine coagulable est déterminée conformément à la monographie de la Pharmacopée européenne pour le fibrinogène humain.

Poudre hygroscopique ou solide friable de couleur blanche ou jaune pâle.

Le solvant est un liquide transparent et sans couleur.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie péri-opératoire d'hémorragies chez les patients présentant une hypo- ou afibrinogénémie congénitale avec une tendance hémorragique.

Comme thérapie complémentaire dans le traitement d'une hémorragie sévère incontrôlée lors d'un déficit acquis en fibrinogène.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement devra être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation.

Posologie

La dose et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité de la maladie, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

Le dosage individuel est calculé en se basant sur le taux de fibrinogène (fonctionnel). La posologie et la fréquence d'administration doivent être déterminées individuellement pour chaque patient en fonction du dosage régulier du taux de fibrinogène plasmatique et de la surveillance continue de l'état clinique du patient, ainsi que de la surveillance des autres thérapies simultanées de substitution utilisées.

En cas d'intervention chirurgicale majeure, un suivi précis de la thérapie de substitution par les tests de coagulation est essentiel.

a) Prophylaxie chez les patients présentant une hypo- ou afibrinogénémie congénitale avec une tendance hémorragique connue

Pour prévenir des hémorragies excessives au cours d'interventions chirurgicales, le traitement prophylactique est recommandé pour augmenter le taux de fibrinogène jusqu'à 1 g/l et le maintenir à ce niveau jusqu'à stabilisation de l'hémostase, puis un taux au-dessus de 0,5 g/l est à maintenir jusqu'à guérison complète des plaies.

En cas d'intervention chirurgicale ou de traitement d'un épisode hémorragique, la formule de calcul pour la dose initiale est la suivante:

Le calcul avec l'IVR donné (0,018 (g/l par mg/kg de poids corporel) n'a fait l'objet d'une étude que chez les patients âgés entre 12 et 65 ans.

La posologie ultérieure (dose et fréquence des injections) devra être adaptée à l'état clinique et aux résultats des tests de laboratoire du patient.

La demi-vie biologique du fibrinogène est de 3‑4 jours. Ainsi, en l'absence de consommation, un traitement répété avec le fibrinogène humain n'est habituellement pas nécessaire. A cause de l'accumulation survenant en cas d'administration répétée lors de prophylaxie, la dose et la fréquence doivent être déterminées en fonction des objectifs thérapeutiques du médecin pour un patient donné.

Patients âgés

Les études cliniques menées avec Fibryga n'ont pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus, ne permettant ainsi pas de fournir des données concluantes si ces patients répondent différemment au traitement que des patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

Les données pour les enfants à partir de 12 ans sont décrites aux rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». Il est impossible d'en déduire une recommandation sur la posologie. Aucune donnée relative au dosage pour les patients de moins de 12 ans n'est disponible actuellement.

b) Traitement des hémorragies

Hémorragies chez des patients présentant une hypo- ou afibrinogénémie congénitale

Le traitement des hémorragies doit être effectué pour atteindre le taux cible recommandé de fibrinogène plasmatique de 1 g/l. Ce taux doit être maintenu jusqu'à ce que l'hémostase soit sous contrôle.

Hémorragies chez des patients présentant une hypofibrinogénémie acquise

Adultes

D'une manière générale, 1-2 g sont administrés initialement avec des perfusions ultérieures selon besoin. En cas d'hémorragies graves, par ex. en cas d'interventions chirurgicales majeures, des quantités plus importantes (4-8 g) de fibrinogène peuvent être nécessaires.

Enfants et adolescents

La posologie devrait être déterminée en fonction du poids corporel et de la situation clinique et s'élève normalement à 20-30 mg/kg.

Mode d'administration

Perfusion ou injection intraveineuse.

Fibryga doit être administré lentement par voie intraveineuse. La vitesse maximum recommandée est de 5 ml par minute chez les patients présentant une hypo- ou afibrinogénémie congénitale et de 10 ml par minute chez les patients présentant un déficit acquis en fibrinogène.

Pour des instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Fibryga ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Thromboembolie

Il existe un risque de thrombose, chez les patients traités pour un déficit congénital ou acquis, avec du fibrinogène humain tout particulièrement à forte dose ou à doses répétées. Les patients traités par du fibrinogène humain devront être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes de thrombose.

Le bénéfice potentiel d'un traitement par du fibrinogène à base de plasma humain doit être soigneusement évalué par rapport au risque thromboembolique chez les patients avec antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, les patients avec une maladie hépatique, les patients en période péri- ou post-opératoire, chez les nouveau-nés ou chez les patients à risque d'événements thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée. La prudence et une surveillance étroite sont impératives.

Réactions allergiques ou anaphylactiques

L'injection/perfusion doit être interrompue immédiatement en cas de survenue de réaction allergique ou anaphylactique. En cas de choc anaphylactique, appliquer la procédure médicale standard.

Teneur en sodium

Fibryga contient jusqu'à 132 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 6,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Sécurité vis-à-vis des virus

Les mesures standard de prévention des infections liées à l'utilisation de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools de plasma pour la présence de marqueurs spécifiques d'infection et l'inclusion d'étapes d'inactivation/élimination efficace des virus dans le procédé de fabrication. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela concerne également des virus inconnus ou émergents et d'autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont jugées efficaces contre les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et contre le virus non-enveloppé de l'hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus‑B19 peut avoir des conséquences sévères chez la femme enceinte (infection du fœtus) et chez les personnes présentant une immunodéficience ou une érythropoïèse augmentée (anémie hémolytique, p. ex.).

Chaque fois que Fibryga est administré à un patient, il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit afin de conserver une traçabilité entre le patient et le lot du produit.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement/de façon répétée des produits dérivés du plasma humain est recommandée.

Immunogénicité

Des réactions d'anticorps ont été observées dans le cas de thérapies de substitution avec des facteurs de coagulation dans d'autres déficits congénitaux. Aucune donnée n'est disponible à ce jour avec les concentrés de fibrinogène.

Interactions

Aucune interaction entre les produits à base de fibrinogène humain et d'autres médicaments n'est connue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune expérimentation animale n'a été réalisée avec Fibryga. Dans la mesure où le principe actif est d'origine humaine, il est catabolisé de la même manière que les propres protéines des patients. Ces composants physiologiques du sang humain ne devraient pas induire d'effets néfastes sur la reproduction ou sur le fœtus.

L'innocuité de fibrinogène humain chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées.

Néanmoins l'expérience clinique dans le traitement des complications obstétricales avec des produits à base de fibrinogène suggère qu'aucun effet néfaste n'est à attendre soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du fœtus ou du nouveau-né.

Allaitement

On ignore si Fibryga est excrété dans le lait humain. L'innocuité du fibrinogène humain chez les femmes qui allaitent n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés jusqu'à présent.

Fertilité

Aucune donnée relative à la fertilité n'est disponible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Fibryga n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Il n'existe pas de données solides sur la fréquence des effets indésirables liés à ce médicament constatés au cours d'études cliniques.

Les effets indésirables suivants ont été décrits au cours d'études cliniques: pyrexie légère décrite chez un patient, ainsi qu'un exanthème médicamenteux se présentant comme une réaction cutanée légère avec démangeaisons et rougeurs après administration du produit, également rapporté chez un patient.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Fibryga et d'autres concentrés de fibrinogène:

Pour la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents

Les 8 patients, inclus dans l'analyse de la tolérance pour le déficit congénital en fibrinogène, étaient âgés de 12 à 18 ans.

Le profil de sécurité général des adolescents est semblable à celui des adultes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Une surveillance régulière du taux de fibrinogène plasmatique est indiquée pour éviter tout surdosage (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas de surdosage, le risque de complications thromboemboliques est accru.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BB01

Classe pharmacothérapeutique: antihémorragique, fibrinogène humain

Mécanisme d'action

L'administration de fibrinogène humain augmente le taux de fibrinogène plasmatique et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez les patients porteurs d'un déficit en fibrinogène.

Pharmacodynamique

Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation) se transforme en fibrine en présence de thrombine, du facteur XIII activé (FXIIIa) et d'ions calcium, et forme un réseau tridimensionnel de fibrine stable et élastique.

Efficacité clinique

Une étude pharmacocinétique ouverte, prospective, randomisée et contrôlée à deux groupes croisés de phase II, d'une dose unique chez 22 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie) (voir rubrique «Pharmacocinétique») a également évalué la fermeté maximale du caillot (Maximum Clot Firmness, MCF) comme marqueur substitutif de l'efficacité hémostatique (FORMA‑01). La valeur MCF a été déterminée par thromboélastométrie (ROTEM). Pour chaque patient, la valeur MCF a été déterminée avant (référence) et une heure après l'administration d'une dose unique de Fibryga. Les valeurs MCF étaient sensiblement plus élevées après administration de Fibryga par rapport à la mesure initiale (voir tableau ci-dessous).

Tableau 1: Fermeté maximale du caillot (MCF, en mm) (population en ITT) n = 22

MCF = fermeté maximale du caillot (Maximum Clot Firmness); ITT = Intention-to-treat.

* p <0,0001 (95%‑intervalle de confiance 8,37; 10,99)

Une analyse intérimaire d'une étude ouverte, multicentrique, prospective non contrôlée de phase III (FORMA‑02) a été menée chez 13 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie et hypofibrinogénémie) âgés de 13 à 53 ans (2 adolescents, 11 adultes). Elle a inclus le traitement de 23 épisodes hémorragiques et 4 interventions chirurgicales. Il y a eu un changement significatif de la valeur MCF mesurée par ROTEM et du taux plasmatique de fibrinogène par rapport aux valeurs initiales. Tous les épisodes hémorragiques traités et toutes les interventions chirurgicales étudiées ont été jugés des succès (évaluation de l'efficacité bonne ou excellente) par le médecin investigateur et un comité d'attribution indépendant utilisant un système d'évaluation objectif.

L'étude FORMA-05 en cours est une étude prospective, randomisée, contrôlée qui étudie l'efficacité hémostatique et la sécurité de Fibryga par rapport à un cryoprécipité chez des patients présentant un déficit acquis en fibrinogène pendant une chirurgie cytoréductive pour la maladie tumorale abdominale pseudomyxome péritonéal. 23 patients ont été inclus dans l'analyse intérimaire per protocole (PP), dont 10 ont été traités avec Fibryga et 13 par cryoprécipité. L'administration de fibrinogène durant l'opération consistait en 4 g de Fibryga ou 2 pools de respectivement 5 unités de cryoprécipité, répétés au besoin. Durant l'opération (7,7 ± 1,4 heures) 6,4 ± 2,8 g de Fibryga (85 ± 36 mg/kg de poids corporel), respectivement 3,9 ± 1,7 pools de 5 unités de cryoprécipité ont été administrés. Dans les deux groupes, une seule unité de concentré érythrocytaire a été administrée en moyenne pendant l'opération et 0 unité de concentré érythrocytaire durant les 24 heures suivant l'opération, sans autre transfusion de plasma frais congelé ou de concentrés plaquettaires (voir tableau 2). Tous les traitements à base de fibrinogène, analysés pour les 23 opérations, ont été classifiés comme des succès par un comité d'attribution indépendant utilisant un système d'évaluation objectif (évaluation de l'efficacité bonne ou excellente).

Tableau 2: Transfusion de concentrés érythrocytaires* [unités] pendant l'opération et durant les premières 24 heures suivant l'opération (analyse PP)

PP = per protocole.

* aucune transfusion de plasma frais congelé (PFC) et aucun concentré plaquettaire administré.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Fibryga a été administré dans le cadre de deux études cliniques à 8 patients âgés entre 12 et 18 ans. Aucune donnée relative à l'efficacité et à la sécurité du produit pour les patients de moins de 12 ans n'est actuellement disponible.

Pharmacocinétique

Le fibrinogène humain est un constituant normal du plasma humain et se comporte comme le fibrinogène endogène. La demi-vie biologique du fibrinogène est de 3‑4 jours dans le plasma. Fibryga est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible à une concentration plasmatique correspondant à la dose administrée.

Une étude croisée ouverte, prospective, randomisée contrôlée de phase II à deux bras menée chez 22 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie) et âgés de 12 à 53 ans (6 adolescents, 16 adultes), a comparé chez les mêmes patients les propriétés pharmacodynamiques d'une dose unique de Fibryga à celles d'un autre concentré de fibrinogène commercialisé (FORMA‑01). Chaque patient a reçu une dose intraveineuse unique de 70 mg/kg de Fibryga et du produit comparatif. Pour déterminer l'activité du fibrinogène des échantillons de sang ont été prélevés avant la perfusion et jusqu'à 14 jours après la perfusion. Les paramètres pharmacocinétiques de Fibryga dans l'analyse per protocole (PP) (n=21) sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques (n = 21) de l'activité du fibrinogène (population PP*)

* Un patient a été exclu de la population PP, ayant reçu <90% de la dose prévue de Fibryga et du produit comparatif.

C_max = concentration plasmatique maximale; AUC_norm = aire normalisée sous la courbe pour la dose administrée; ÉT = écart-type

Par ailleurs, la récupération incrémentielle in vivo (In Vivo Recovery [IVR]) a été déterminée à partir des taux obtenus jusqu'à 4 heures après la perfusion. L'IVR incrémentielle médiane était une augmentation de 1,8 mg/dl (écart: 1,08‑2,62 mg/dl) par mg/kg. L'IVR médiane indique qu'une dose de 70 mg/kg augmente la concentration plasmatique du fibrinogène du patient d'environ 125 mg/dl.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence statistiquement significative de l'activité du fibrinogène n'a été observée entre les participants masculins et féminins à l'étude. Dans l'analyse PP, une petite différence a été constatée dans la demi-vie chez les patients de moins de 18 ans (n = 5), soit 72,8 ± 16.5 heures comparées à 76,9 ± 26,1 heures dans le groupe adulte (n = 16).

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Volume de répartition à la phase de plateau (steady state) (ml/kg): cf. Tableau 3. Le volume de répartition s'élevait à 70,2 ± 29,9 ml/kg.

Métabolisme

Non connu.

Elimination

Clairance (ml/h/kg): Cf. Tableau 3. La clairance était presque identique dans les 2 groupes d'âge et s'élevait à 0,68 ± 0,18 ml/h/kg respectivement 0,66 ± 0,21 ml/h/kg.

Enfants et adolescents

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique pour les enfants âgés de moins de 12 ans.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

En se basant sur les études de pharmacologie de sécurité, les données pré-cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Des études de toxicité avec une administration répétée n'ont pas été réalisées. Des études de toxicité avec une administration répétée chez l'animal ne sont pas réalisables en raison de l'interférence prévue avec induction d'anticorps contre la protéine humaine.

Mutagénicité

Des études de mutagénicité n'ont pas été réalisées. Étant donné qu'il s'agit d'une protéine humaine extraite du plasma utilisée en prophylaxie péri-opératoire et en thérapie de substitution, aucun effet mutagénique n'est escompté.

Carcinogénicité

Des études de cancérogénicité n'ont pas été réalisées. Étant donné qu'il s'agit d'une protéine humaine extraite du plasma utilisée en prophylaxie péri-opératoire et en thérapie de substitution, aucun effet cancérogène n'est escompté.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées. Pour l'indication clinique et l'emploi prévus du Fibryga, les effets toxicologiques sur la reproduction sont à exclure.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

La tolérance locale intraveineuse, intra-artérielle et para-veineuse a été testée sur les lapins. L'examen macroscopique des sites d'application après administration intra-artérielle a indiqué une légère formation d'une croûte et rougeur. L'examen histo-pathologique n'a donné aucun signe de lésions morphologiques. Fibryga a montré une tolérance excellente pour une administration intraveineuse, qui est la voie d'administration prévue pour l'utilisation clinique.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Fibryga ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Fibryga ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (max. 25 °C). D'un point de vue microbiologique, l'utilisation immédiate après reconstitution est recommandée. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les délais et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur. La solution reconstituée ne doit pas être congelée ou conservée au réfrigérateur. Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Stabilité après ouverture ».

Remarques concernant la manipulation

La solution reconstituée doit être presque incolore et légèrement opalescente. Ne pas utiliser les solutions troubles ou présentant des dépôts.

Reconstitution

Sans les ouvrir, porter la température des deux flacons, poudre (Fibryga) et solvant, à température ambiante. Cette température doit être maintenue pendant la reconstitution. Si un bain-marie est utilisé pour le réchauffement, il faut veiller à éviter que l'eau n'entre en contact avec les bouchons en caoutchouc ou les opercules des flacons. La température du bain-marie ne doit pas dépasser +37 °C.
Retirer l'opercule du flacon de poudre (Fibryga) et du flacon de solvant afin d'exposer la partie centrale du bouchon pour la perfusion. Nettoyer les bouchons en caoutchouc des deux flacons avec un tampon alcoolisé puis laisser sécher.
Enlever la pellicule de l'emballage extérieur du dispositif de transfert Octajet. Laisser le dispositif Octajet dans l'emballage extérieur transparent afin de maintenir sa stérilité.
Saisir le dispositif de transfert Octajet dans son emballage extérieur et le renverser au-dessus du flacon de poudre (Fibryga). Placer le dispositif toujours maintenu dans son emballage extérieur sur le centre du flacon de poudre jusqu'au verrouillage des clips de la pointe (incolore) du produit. Tout en tenant le flacon de poudre, retirer délicatement l'emballage extérieur de l'Octajet en faisant attention à ne pas toucher la pointe (bleue) pour l'eau et laisser l'Octajet solidement fixé sur le flacon de poudre. (Fig. 1)
Le flacon de poudre (Fibryga) étant tenu fermement sur une surface horizontale, renverser le flacon de solvant et le placer au centre de la pointe pour le solvant. Pousser fermement sur la pointe en plastique bleu de l'Octajet pour l'enfoncer au travers du bouchon en caoutchouc du flacon de solvant. (Fig. 2)
Retirer l'anneau séparateur (Fig. 3) et enfoncer complètement le flacon de solvant (Fig. 4). Le solvant s'écoule alors dans le flacon de poudre (Fibryga).
Lorsque le transfert du solvant est terminé, faire tournoyer doucement le flacon de produit jusqu'à dissolution complète de la poudre. Ne pas secouer le flacon pour éviter la formation de mousse. La poudre doit être dissoute complètement en environ 5 minutes. La dissolution de la poudre ne doit pas prendre plus de 30 minutes. Si la poudre n'est pas dissoute dans les 30 minutes, le produit doit être éliminé.
Tourner le connecteur bleu du flacon de solvant (possible dans les deux sens) pour amener les marqueurs face à face puis retirer le flacon de solvant en même temps que la pointe pour l'eau. (Fig. 5)
Fixer une seringue au filtre fourni (Fig. 6) et raccorder le filtre au raccord Luer Lock de l'Octajet sur le flacon de poudre (Fig. 7). Aspirer la solution dans la seringue au travers du filtre. (Fig. 8)
Détacher la seringue remplie du filtre et éliminer le flacon vide.

Un ensemble standard pour perfusion est recommandé pour l'administration intraveineuse de la solution reconstituée à température ambiante.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66836 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Octapharma AG, Seidenstrasse 2, CH-8853 Lachen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020