ИМАТИНИБ Аккорд пленочные таблетки 400 мг

Qu'est-ce que l'Imatinib Accord et quand doit-il être utilisé?

Imatinib Accord contient la substance active imatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase. Il inactive une enzyme (la tyrosine kinase Bcr-Abl), impliquée dans l'apparition de certaines formes de leucémie, dont la leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) et la leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+). Imatinib Accord bloque ainsi les processus cellulaires responsables de la prolifération cellulaire dans la leucémie. Imatinib Accord est utilisé chez les adultes et les enfants à partir de 3 ans, dans le traitement de patients atteints de LMC Ph+ en phase blastique, en phase accélérée ou en phase chronique, ainsi que chez l'adulte et chez l'enfant dans le traitement de la LLA Ph+.

L'imatinib inhibe également une autre enzyme (tyrosine-kinase du PDGFR).

Cette enzyme joue un rôle dans une tumeur bosselée survenant sur la peau, appelée dermatofibrosarcome protubérant (DFSP). C'est pourquoi Imatinib Accord est aussi utilisé pour le traitement du dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non opérable, qui a récidivé ou provoqué des métastases.

Cette enzyme joue également un rôle dans certaines maladies du système hématopoïétique à savoir dans certains syndromes myélodysplasiques ou myéloprolifératifs (SMD/SMP) atypiques avec éosinophilie et mutations du récepteur du PDGF ou réarrangements du gène. Dans ces syndromes, le PDGFR est hyperactif. L'imatinib inhibe l'enzyme PDGFR. C'est pourquoi Imatinib Accord est aussi utilisé pour le traitement des adultes atteints de syndromes myélodysplasiques ou myéloprolifératifs ou de mastocytose systémique (MS) associée à une éosinophilie et à des mutations du récepteur PDGF ou à des réarrangements du gène.

Imatinib Accord doit être utilisé uniquement selon prescription du médecin.

Quand Imatinib Accord ne doit-il pas être pris?

Vous ne devriez pas prendre Imatinib Accord si vous présentez des réactions inhabituelles ou des réactions allergiques à l'imatinib ou à l'un des composants du médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Imatinib Accord?

Au cours d'un traitement par Imatinib Accord, on peut parfois constater l'apparition d'une importante accumulation d'eau dans le corps (par ex. au niveau de la plèvre, dans les poumons, dans la cavité abdominale). Par conséquent, si vous constatez que vous prenez rapidement du poids, signalez-le à votre médecin dans les plus brefs délais.

Une diminution du débit cardiaque et une insuffisance cardiaque peuvent survenir au cours du traitement par Imatinib Accord. Si vous souffrez d'une maladie du cœur, si vous avez un risque élevé de présenter une maladie du cœur ou si vous êtes âgé, votre médecin vous surveillera tout particulièrement ou contrôlera étroitement votre fonction cardiaque.

Lors de la prise d'Imatinib Accord, la prudence est de mise lorsque:

• vous souffrez d'une hypertension intraoculaire (glaucome),
• vous souffrez ou vous avez souffert d'une maladie du foie,
• vous souffrez ou vous avez souffert d'une insuffisance rénale,
• vous souffrez d'une maladie de la glande thyroïde ou vous avez subi une ablation de la glande thyroïde,
• vous avez eu ou vous pourriez avoir une infection par l'hépatite B. Pendant le traitement avec Imatinib Accord, une réactivation du virus de l'hépatite B, qui conduit  dans certains cas au décès, pourrait survenir. Les patients seront examinés soigneusement par leur médecin quant aux signes de cette infection, avant de commencer le traitement. Votre médecin évaluera chez vous les signes de cette infection avant le début du traitement par Imatinib Accord,
• vous avez de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs et inflammations articulaires, et vous souffrez de fatigue, perte d'appétit, nausées, ictère (jaunisse) et douleurs dans la partie supérieure droite de l'abdomen, vous avez des selles claires et des urines foncées (ce sont les signes possibles d'une réactivation de l'hépatite B),
• vous remarquez des bleus, des hémorragies, de la fièvre, une fatigue et une confusion mentale pendant la prise d'Imatinib Accord; veuillez en informer votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT),
• vous prenez certains autres médicaments comme par ex. un médicament contre les mycoses ou certains antibiotiques, certains médicaments contre l'épilepsie, contre le cholestérol trop élevé, des médicaments empêchant la coagulation du sang, la ciclosporine, le paracétamol contre la fièvre et les douleurs, ou des préparations à base d'extrait de millepertuis,
• vous êtes enceinte ou vous pensez l'être (voir plus loin),
• vous allaitez votre enfant (voir plus loin).

Informez votre médecin ou votre pharmacien si l'une des situations décrites ci-dessus s'applique à vous-même. Votre médecin procédera à des contrôles réguliers de votre état de santé, pour s'assurer que l'Imatinib Accord produit bien les effets désirés. Tout au long de ce traitement, votre poids, votre sang ainsi que le fonctionnement de votre cœur, de votre foie et de vos reins seront également contrôlés à intervalles réguliers.

Certains enfants et adolescents peuvent présenter un ralentissement de la croissance lorsqu'ils prennent Imatinib Accord. Le médecin surveillera donc aussi la croissance chez ces patients lors des visites régulières.

Comme Imatinib Accord peut provoquer des effets secondaires, tels que nausées, vomissements, vertiges, vision trouble, fatigue et sensations de faiblesse, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Imatinib Accord peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Imatinib Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le traitement soit formellement justifié. Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, faites-le savoir sans tarder à votre médecin. Il discutera avec vous des risques associés à la prise d'Imatinib Accord pendant une grossesse. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Imatinib Accord doivent utiliser une méthode contraceptive efficace tout au long de leur traitement et pendant les 15 jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Des fausses-couches et des malformations/anomalies congénitales ont été signalées chez des enfants dont les mères prenaient de l'imatinib.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Imatinib Accord ainsi que pendant les 15 jours qui suivent la dernière dose, des effets secondaires graves pouvant survenir chez l'enfant allaité.

Il est recommandé aux hommes qui se soucient de leur fertilité pendant le traitement par Imatinib Accord d'en discuter avec leur médecin.

Comment utiliser Imatinib Accord?

Veuillez soigneusement respecter la prescription de votre médecin. Il vous informera sur le nombre de comprimés pelliculés à 100 mg et/ou à 400 mg d'Imatinib Accord que vous devez prendre.

Chez les adultes souffrant de LMC Ph+, la dose journalière initiale habituelle est de 400 mg ou 600 mg. En fonction de la réponse au traitement, le médecin pourra décider par la suite s'il faut procéder à une augmentation du dosage (jusqu'à 800 mg par jour au maximum). Chez les enfants et les adolescents, la dose sera déterminée sur base de la surface corporelle.

Chez les adultes atteints de LLA Ph+, la dose journalière habituelle est de 600 mg.

Chez les adultes atteints de SMD/SMP atypiques avec éosinophilie, la dose journalière habituelle est de 400 mg.

Chez les adultes présentant la forme agressive de mastocytose systémique (MS) le dosage habituel est de 400 mg/j. La posologie initiale recommandée est de 100 mg/j chez les patients présentant une MS agressive en association à une éosinophilie, une affection hématologique clonale liée à la protéine kinase de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.

Chez les adultes atteints de DFSP, la dose journalière habituelle est de 400 mg. Votre médecin décidera par la suite s'il faut éventuellement augmenter la dose (jusqu'à 800 mg par jour au maximum).

En cas d'apparition d'effets secondaires (tels qu'une importante accumulation d'eau dans le corps, une diminution de la fonction du foie, une anomalie de l'hémogramme) pendant le traitement par Imatinib Accord, votre médecin décidera si le traitement doit être interrompu pendant un certain temps ou si la dose d'Imatinib Accord doit être diminuée.

Les adultes prennent leurs comprimés pelliculés généralement en une prise unique de 600 mg par jour. Les doses journalières de 800 mg sont réparties en deux prises (matin et soir). Les enfants et les adolescents prennent Imatinib Accord soit sous forme de prise unique, soit en deux prises par jour (matin et soir), conformément aux indications de leur médecin. Pour améliorer la tolérance gastrique du médicament, il est recommandé de prendre le nombre prescrit de comprimés pelliculés pendant le repas avec un grand verre d'eau. Les comprimés pelliculés peuvent être partagés. Pour les patients et les patientes, notamment les enfants, qui ne peuvent pas avaler les comprimés pelliculés, il est possible de les dissoudre dans de l'eau non gazeuse ou du jus de pommes: un comprimé pelliculé à 100 mg dans env. 50 ml (=½ décilitre), un comprimé pelliculé à 400 mg dans env. 200 ml (=2 décilitres). Après avoir remué à l'aide d'une cuillère et dès que la désagrégation est complète, la suspension doit être avalée immédiatement et entièrement.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Imatinib Accord chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Imatinib Accord chez l'enfant de moins de 1 an atteint de LLA.

Votre médecin décidera du moment et de la durée de votre traitement. Prenez Imatinib Accord pendant toute la période pour laquelle il a été prescrit.

Si vous avez pris, par mégarde, plus de comprimés pelliculés d'Imatinib Accord que la dose prescrite, veuillez en aviser immédiatement votre médecin. Il se peut en effet que vous ayez besoin, dans ce cas, d'une surveillance médicale. Ne changez en aucun cas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Imatinib Accord peut-il provoquer?

La prise d'Imatinib Accord peut provoquer les effets secondaires médicamenteux suivants:

Certains effets secondaires peuvent être sévères:

Les effets secondaires suivants sont fréquents ou très fréquents (ils peuvent survenir chez 1 à plus de 10 patients sur 100):

• prise de poids rapide, gonflement des membres (mollets, chevilles), gonflement général, p.ex. du visage,
• sensation de faiblesse, hémorragies ou hématomes spontanés (p.ex. dans le système gastro-intestinal ou dans le crâne (hématome sous-dural)), infections fréquentes avec des signes tels que fièvre, frissons, inflammation de la gorge ou ulcérations de la bouche (signes d'une diminution du nombre de cellules sanguines, dépression de la moelle osseuse).

Les effets secondaires suivants sont très rares ou rares (ils peuvent survenir chez moins de 1 à 100 patients sur 10'000):

• pâleur, fatigue, essoufflement, coloration foncée des urines (signes d'une diminution du nombre de globules rouges dans le sang),
• trouble de la vue soudain, vue floue, saignement visible dans la partie blanche des yeux,
• fortes douleurs dans la poitrine, battements cardiaques irréguliers, anomalies du rythme cardiaque,
• inflammation de l'intestin (avec nausées, diarrhée, vomissements, douleurs dans le bas ventre, fièvre),
• maladies de la peau (avec éruption cutanée, rougeur de la peau, formation de cloques sur les lèvres, les yeux, la peau ou la bouche, peau qui pèle, fièvre, taches proéminentes rouges ou violettes sur la peau, démangeaisons, sensation de brûlure, éruption pustuleuse, inflammation aiguë de la peau due à une infection),
• douleurs des hanches ou difficultés à marcher,
• maux de tête violents, faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, difficultés à parler, perte de connaissance brutale ou convulsions (signes d'une maladie du système nerveux),
• troubles auditifs,
• obnubilation, vertiges, évanouissement,
• syndrome de Raynaud (avec orteils ou doigts engourdis ou froids),
• fortes douleurs dans le bas-ventre, vomissements de sang, présence de sang dans les selles ou l'urine, selles noires,
• maladie du foie (avec nausées, perte de l'appétit, coloration foncée de l'urine ou coloration jaune de la peau ou des yeux),
• insuffisance rénale aiguë (forte diminution de la quantité d'urine éliminée, soif),
• gonflement et douleurs d'une partie du corps,
• toux, difficultés respiratoires, douleurs lors de la respiration,
• douleurs d'estomac, nausées,
• maladie musculaire (avec crampes musculaires, fièvre, coloration brun-rouge de l'urine, douleurs ou faiblesse musculaire),
• maladie gynécologique (avec douleurs dans le bas-ventre et parfois nausées et vomissements, menstruation irrégulière), en raison d'une rapide destruction des cellules tumorales (syndrome de lyse tumorale): nausées, difficulté à respirer, battements cardiaques irréguliers, urines troubles, fatigue et/ou douleurs articulaires associées à des valeurs de laboratoire anormales (p.ex. taux sanguins élevés de potassium, d'acide urique et de phosphate et taux sanguin abaissé de calcium),
• des cas isolés de blessures cutanées douloureuses et/ou bulleuses (lésions de la peau sensibles à la lumière) ont été rapportés.

Fréquences inconnues:

Des cas isolés du syndrome DRESS ont été rapportés, dans lequel s'associent une éruption cutanée sévère très étendue avec nausée, forte fièvre, peau ou yeux qui sont jaunes (signes de la jaunisse), dyspnée, douleurs/plaintes au niveau de la poitrine, réduction importante de la quantité d'urine et soif. Des cas isolés de réactivation d'une infection par l'hépatite B antérieure (une infection du foie) ont été rapportés.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez les effets secondaires susmentionnés.

Autres effets secondaires très fréquents:

Ceux-ci peuvent toucher plus de 10 personnes sur 100:

• maux de tête,
• nausées, vomissements, diarrhée, troubles digestifs, douleurs abdominales,
• éruption cutanée avec démangeaisons, rougeur et sensation de brûlure,
• crampes musculaires, douleurs dans les muscles et les os, gonflements des articulations, douleurs dans les articulations,
• gonflement des paupières ou du pourtour des yeux,
• fatigue,
• prise de poids,
• douleurs dans les muscles et les os après l'arrêt du traitement par imatinib (y compris douleurs dans les muscles, douleurs dans les membres, douleurs dans les articulations, douleurs dans les os et maux de dos).

Informez votre médecin si l'un de ces effets vous affecte sévèrement.

Autres effets secondaires fréquents:

Ceux-ci peuvent toucher entre 1 et 10 patients sur 100:

• insomnie,
• vertiges,
• fourmillements, douleurs ou engourdissement dans les mains, les pieds, les jambes ou autour des hanches,
• troubles du goût,
• diminution de la sensibilité de la peau,
• yeux qui coulent avec démangeaisons, rougeur et gonflement (conjonctivite), larmoiement accru, yeux secs,
• bouffées de chaleur,
• saignements de nez,
• sécheresse de la bouche,
• gonflement du bas-ventre, ballonnements, constipation, brûlures d'estomac, nausées et douleurs de l'estomac (signes d'une inflammation de l'estomac),
• sécheresse de la peau,
• démangeaisons,
• perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux, sueurs nocturnes, augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (signes d'une photosensibilité),
• gonflement des articulations,
• frissons,
• perte de poids,
• perte de l'appétit.

Informez votre médecin si l'un de ces effets vous affecte sévèrement.

Autres effets secondaires occasionnels:

Ceux-ci peuvent toucher plus de 1 patient sur 100:

• rougeur et/ou gonflement des paumes des mains ou des plantes des pieds, qui peuvent être accompagnés d'une sensation de picotements et d'une douleur ressemblant à celle d'une brûlure,
• ralentissement de la croissance chez les enfants et les adolescents,
• caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).

Si vous remarquez les effets secondaires ci-dessus ou d'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Le médicament doit être tenu hors de portée des enfants.

Le médicament doit être conservé dans l'emballage original et pas au-dessus de 30°C.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Imatinib Accord?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 100 mg ou 400 mg d'imatinib sous forme de mésilate d'imatinib.

Excipients

Hypromellose (E464), cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium, talc (E553b), polyéthylène glycol (PEG 8000) et oxyde de fer (E172).

Numéro d'autorisation

67097 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Imatinib Accord? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés pelliculés à 100 mg (sécables): 60, 90.

Comprimés pelliculés à 400 mg (sécables): 30, 90.

Titulaire de l'autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Imatinib Accord e quando si usa?

Imatinib Accord contiene il principio attivo imatinib, un cosiddetto inibitore della tirosin-chinasi. Esso inattiva un enzima (tirosin-chinasi BCR-ABL), che svolge un ruolo importante in determinate forme di leucemia, ovvero nella leucemia mieloide cronica positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+ CML) e nella leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+ ALL). Grazie a questo inibitore vengono bloccati i processi cellulari responsabili della moltiplicazione delle cellule leucemiche. Imatinib Accord è utilizzato per il trattamento della Ph+ CML nelle cosiddette crisi blastica, fase accelerata o fase cronica negli adulti e nei bambini dai 3 anni in su e per il trattamento della Ph+ ALL negli adulti e nei bambini.

Imatinib inibisce anche un altro enzima (la tirosin-chinasi del PDGFR).

Questo enzima svolge un ruolo attivo in presenza del cosiddetto dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), un tumore nodoso delle zone superficiali della cute. Perciò, Imatinib Accord è anche utilizzato per il trattamento di dermatofibrosarcomi protuberans (DFSP) non operabili, metastatici oppure recidivanti.

Questo enzima svolge un ruolo importante anche in caso di determinate patologie del sistema emopoietico, cosiddette malattie mielodisplastiche/mieloproliferative atipiche (MDS/MDP) con eosinofilia e mutazioni o ricombinazioni geniche del recettore del PDGF. In queste affezioni il PDGFR è iperattivo. Imatinib inibisce l'enzima PDGFR. Imatinib Accord viene pertanto utilizzato anche per il trattamento di adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative o mastocitosi sistemica (SM) accompagnate da eosinofilia e mutazioni o ricombinazioni geniche del recettore del PDGF.

Imatinib Accord deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Imatinib Accord?

Non assuma Imatinib Accord se manifesta delle reazioni insolite o di tipo allergico all'imatinib oppure a uno degli altri componenti del medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Imatinib Accord?

Durante il trattamento con Imatinib Accord potrebbe comparire un importante accumulo di liquido nel corpo (ad es. nella pleura, nei polmoni, nell'addome). Quindi, se nota un rapido aumento di peso, ne parli subito al suo medico.

Durante il trattamento con Imatinib Accord può verificarsi una riduzione del rendimento cardiaco e un'insufficienza cardiaca. Se lei soffre di una patologia cardiaca, ha un rischio elevato di una patologia cardiaca oppure ha già una certa età, il suo medico la sottoporrà a un monitoraggio attento e controllerà accuratamente la funzionalità cardiaca.

Particolare prudenza nell'assunzione di Imatinib Accord è necessaria se lei

• soffre di un innalzamento della pressione dell'occhio (glaucoma),
• soffre o ha sofferto in passato di una patologia epatica,
• soffre o ha sofferto in passato di una riduzione della funzione renale,
• soffre di una malattia della tiroide o la sua tiroide è stata asportata,
• ha già avuto o potrebbe avere attualmente un'infezione da epatite B. Durante il trattamento con Imatinib Accord potrebbe manifestarsi una riattivazione del virus dell'epatite B, che in alcuni casi può avere un esito fatale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti vengono visitati attentamente dal medico per individuare gli eventuali segni di questa infezione. Prima di iniziare il trattamento con Imatinib Accord, il suo medico la visiterà per individuare gli eventuali segni di questa infezione,
• soffre di febbre, eruzione cutanea, dolore e infiammazioni articolari, nonché stanchezza, mancanza di appetito, nausea, ittero (ingiallimento di pelle e mucose) e dolori all'addome superiore destro, nonché feci chiare e urine scure (ovvero possibili segni di riattivazione dell'epatite B),
• durante l'assunzione di Imatinib Accord, nota contusioni, emorragie, febbre, affaticamento e confusione, consulti il medico. Questi possono essere un segno di danno ai vasi sanguigni chiamato microangiopatia trombotica (TMA),
• prende determinati medicamenti come ad es. medicamenti per micosi o antibiotici, medicamenti per l'epilessia o contro un eccessivo tasso di grassi nel sangue, anticoagulanti, ciclosporina, paracetamolo contro la febbre e i dolori o preparati a base di estratti di erba di San Giovanni,
• è incinta o crede di esserlo (vedere di seguito),
• allatta (vedere di seguito).

Informi il suo medico o il suo farmacista se una delle situazioni citate la riguarda. Il suo medico effettuerà dei controlli regolari del suo stato di salute per accertarsi che Imatinib Accord produca l'effetto auspicato. Durante il trattamento con questo medicamento, il suo peso sarà tenuto sotto controllo, e a intervalli regolari, le verranno effettuate delle analisi del sangue e le verranno controllate le funzionalità cardiaca, epatica e renale.

Alcuni bambini e adolescenti che assumono Imatinib Accord, possono presentare un rallentamento della crescita. Pertanto, in questi pazienti, il medico controllerà anche la crescita durante le regolari visite mediche.

Dato che Imatinib Accord può provocare degli effetti indesiderati quali nausea, vomito, vertigini, vista sfocata, stanchezza e senso di debolezza, questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista , nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o,
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Imatinib Accord durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Imatinib Accord non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente indispensabile. Informi il suo medico se è incinta o se crede di esserlo. Egli discuterà con lei i rischi associati all'assunzione di Imatinib Accord durante la gravidanza. Le donne in età fertile alle quali viene somministrato Imatinib Accord, devono far uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 15 giorni successivi.

Sono stati documentati casi di aborto spontaneo e di malformazioni/anomalie congenite nei figli le cui madri avevano assunto imatinib.

Allattamento

Non allatti durante il trattamento con Imatinib Accord e nei 15 giorni successivi all'assunzione dell'ultima dose poiché il bambino allattato al seno potrebbe sviluppare effetti collaterali gravi.

Si raccomanda ai pazienti di sesso maschile preoccupati per la propria fertilità durante il trattamento con Imatinib Accord di rivolgersi al medico.

Come usare Imatinib Accord?

Segua con attenzione le indicazioni del suo medico. Il suo medico deciderà e la informerà su quante compresse rivestite con film da 100 mg e/o 400 mg di Imatinib Accord deve assumere.

Negli adulti con Ph+ CML, la dose abituale quotidiana all'inizio della terapia è di 400 mg o 600 mg. In base alla risposta al trattamento, il medico deciderà se aumentare la dose giornaliera (massimo 800 mg al giorno). Nei bambini e negli adolescenti, la dose viene stabilita in base alla superficie corporea.

Negli adulti con Ph+ ALL la dose abituale giornaliera è di 600 mg.

Negli adulti con MDS/MPD atipiche con eosinofilia la dose abituale giornaliera è di 400 mg.

Negli adulti con mastocitosi sistemica (SM) aggressiva, la dose abituale è di 400 mg al giorno. Nei pazienti con SM aggressiva associata ad eosinofilia (una malattia ematologica in relazione con una chinasi di fusione FIP1L1-PDGFR-alfa), la dose iniziale raccomandata è di 100 mg al giorno.

Negli adulti con DFSP la dose abituale giornaliera è di 400 mg. Il suo medico deciderà l'eventuale aumento della dose giornaliera (massimo 800 mg al giorno).

Se, durante il trattamento con Imatinib Accord, si manifestano effetti indesiderati (quali ad esempio grave accumulo di liquido nel corpo, riduzione della funzionalità epatica, disturbo del quadro ematologico) sarà compito del suo medico decidere di interrompere il trattamento per un determinato lasso di tempo o di ridurre la dose di Imatinib Accord.

Agli adulti, in generale, si consiglia di prendere le compresse rivestite con film fino a una dose giornaliera di 600 mg in un'unica somministrazione al giorno; la dose giornaliera di 800 mg viene suddivisa in due somministrazioni (la mattina e la sera). I bambini e gli adolescenti ricevono Imatinib Accord in una dose unica oppure suddivisa in due dosi, la mattina e la sera, secondo le prescrizioni del medico. Per migliorare la tolleranza gastrica, assumere le compresse rivestite con film durante un pasto con un grande bicchiere d'acqua. Le compresse rivestite con film sono divisibili. Per i pazienti, ad es. i bambini, che non riescono a inghiottire le compresse rivestite con film, queste possono venir disciolte in acqua non gassata o succo di mela: una compressa rivestita con film da 100 mg in ca. 50 ml (= 1/2 decilitro) e una compressa rivestita con film da 400 mg in ca. 200 ml (= 2 decilitri). Dopo aver mescolato con un cucchiaino e aver disciolto completamente la compressa rivestita con film, la sospensione deve essere bevuta subito e in modo completo.

Non sono disponibili dati sull'uso di Imatinib Accord nei bambini con CML al di sotto dei 2 anni.

Non sono disponibili dati sull'uso di Imatinib Accord nei bambini con ALL al di sotto di 1 anno.

Il suo medico deciderà quando e per quanto tempo deve assumere Imatinib Accord. Prenda Imatinib Accord per tutto il periodo prescritto.

Informi immediatamente il suo medico se ha assunto inavvertitamente un dosaggio superiore a quello proscritto. In questo caso potrebbe essere necessaria una sorveglianza medica. Non modifichi in nessun caso di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Imatinib Accord?

Con l'assunzione di Imatinib Accord possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali da farmaco:

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi

I seguenti effetti collaterali sono comuni o molto comuni (possono riguardare da 1 a più di 10 utilizzatori su 100):

• rapido aumento di peso, gonfiore degli arti (polpacci, caviglie), gonfiore generalizzato, ad es. del viso,
• senso di debolezza, sanguinamenti o ematomi spontanei (ad esempio nel tratto gastrointestinale o nel cranio (ematoma subdurale)), frequenti infezioni con segni come febbre, brividi, infiammazione della gola o ulcere del cavo orale (segni di un numero ridotto di cellule del sangue, depressione del midollo osseo).

I seguenti effetti indesiderati sono rari o molto rari (possono riguardare da meno di 1 a 100 utilizzatori su 10'000):

• pallore, stanchezza, respiro difficoltoso, urine di colore scuro (segni di un numero ridotto di globuli rossi),
• improvvisi disturbi visivi, visione annebbiata, sanguinamento visibile nella parte bianca dell'occhio,
• forti dolori toracici, battito cardiaco irregolare, ritmo cardiaco anormale,
• infiammazione intestinale (con nausea, diarrea, vomito, dolori al basso ventre, febbre),
• malattie cutanee (con eruzione cutanea, arrossamento cutaneo, formazione di vescicole sulle labbra, intorno agli occhi, sulla pelle o nella bocca, desquamazione cutanea, febbre, aumento della presenza di macchie cutanee rosse o violacee, prurito, bruciore, eruzione di vescicole purulente, infiammazione cutanea di tipo infettivo),
• dolori all'anca o difficoltà a camminare,
• forti mal di testa, debolezza o paralisi degli arti o del volto, difficoltà nel parlare, improvvisa perdita di conoscenza o crisi epilettiche (segni di una malattia del sistema nervoso),
• disturbi dell'udito,
• stordimento, vertigini, svenimento,
• sindrome di Raynaud (dita delle mani o dei piedi insensibili o fredde),
• forti dolori al basso ventre, vomito con sangue, sangue nelle feci o nelle urine, feci nere,
• malattia del fegato (con nausea, perdita dell'appetito, urine di colore scuro o colorazione gialla della pelle o degli occhi),
• insufficienza renale acuta (diuresi molto ridotta, sete),
• gonfiore e dolore in una parte del corpo,
• tosse, disturbi del respiro, dolori durante la respirazione,
• dolori di stomaco, nausea,
• sofferenza muscolare (con crampi muscolari, febbre, urine di colore rosso-brunastro, dolori o debolezza muscolare),
• disturbi ginecologici (con dolori al bacino, talora con nausea e vomito, mestruazioni irregolari),
• come conseguenza di una necrosi rapida di cellule tumorali (sindrome da lisi tumorale): nausea, affanno, battito cardiaco irregolare, urine torbide, stanchezza e/o disturbi articolari, insieme a valori di laboratorio anormali (come ad es. valori elevati di potassio, acido urico e fosforo e bassi valori di calcio nel sangue),
• In singoli casi sono state segnalate lesioni cutanee dolorose e/o con formazione di vesciche (lesioni cutanee fotosensibili).

Frequenza non nota:

In singoli casi è stata riferita una cosiddetta sindrome DRESS, in cui si manifesta una combinazione di eruzione cutanea intensa e grave associata a nausea, febbre alta, colorazione gialla della cute o degli occhi (segni di ittero), affanno, dolore/malessere al torace, forte riduzione della quantità di urina e sete.

In singoli casi è stata riportata la riattivazione di una precedente infezione da epatite B (un'infezione del fegato).

Consulti immediatamente il suo medico se dovesse notare uno degli effetti indesiderati menzionati sopra.

Altri effetti indesiderati molto comuni (possono riguardare più di 10 utilizzatori su 100):

• mal di testa,
• nausea, vomito, diarrea, disturbi digestivi, dolori addominali,
• eruzione cutanea pruriginosa, arrossata, che brucia,
• crampi muscolari, dolori muscolari e ossei, gonfiori articolari, dolori articolari,
• gonfiore delle palpebre o intorno all'occhio,
• affaticamento,
• aumento di peso,
• dolori muscolari e ossei dopo l'interruzione del trattamento con imatinib (inclusi dolore muscolare, agli arti, alle articolazioni, osseo e mal di schiena).

Informi il suo medico se fosse seriamente disturbato/a da uno di questi effetti collaterali.

Altri effetti indesiderati comuni (possono riguardare da 1 a 10 utilizzatori su 100):

• insonnia,
• vertigini,
• formicolio, dolori o insensibilità di mani, piedi, arti inferiori o intorno all'anca,
• alterazioni del gusto,
• ridotta sensibilità della pelle,
• secrezione dagli occhi con prurito, arrossamento e gonfiore (congiuntivite), aumento della lacrimazione, occhi secchi,
• vampate di calore,
• sangue dal naso,
• bocca secca,
• gonfiore nella parte bassa dell'addome, flatulenza, stitichezza, bruciore di stomaco, nausea e dolori di stomaco (segni di un'infiammazione dello stomaco),
• pelle secca,
• prurito,
• perdita insolita o diradamento dei capelli, sudorazione notturna, aumento della sensibilità della pelle alla luce solare (segni di fotosensibilità),
• gonfiore delle articolazioni,
• brividi,
• perdita di peso,
• perdita dell'appetito.

Informi il suo medico se fosse seriamente disturbato/a da uno di questi effetti collaterali.

Altri effetti indesiderati non comuni (possono riguardare più di 1 utilizzatore su 100):

• arrossamento e/o tumefazione dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, che possono essere accompagnati da una sensazione di formicolio o da un dolore bruciante,
• rallentamento della crescita nei bambini e negli adolescenti.
• coaguli di sangue nei piccoli vasi sanguigni (microangiopatia trombotica).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Il medicamento dev'essere conservato fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento dev'essere conservato nella sua confezione originale e non al di sopra dei 30°C.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Imatinib Accord?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film contiene 100 mg o 400 mg di imatinib in forma di imatinib mesilato.

Sostanze ausiliarie

Ipromellosa (E464), cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio altamente disperso, stearato di magnesio, talco (E553b), polietilenglicole (PEG 8000) e ossido di ferro (E172).

Numero dell'omologazione

67097 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Imatinib Accord? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse rivestite con film da 100 mg (divisibili): 60, 90.

Compresse rivestite con film da 400 mg (divisibili): 30, 90.

Titolare dell'omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Hilfsstoffe

Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Talcum (E553b), Macrogolum (PEG 8000), Ferri oxidum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg (teilbar) und 400 mg (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
• Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
• Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder -beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

Dosierung/Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen vorgenommen werden.

Die verschriebene Dosis soll mit einer Mahlzeit und einem grossen Glas Wasser eingenommen werden.

Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends) eingenommen werden.

Eine Beschreibung zur genauen Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist im Abschnitt spezielle Patientengruppen zu finden.

Dosierung bei Ph+ CML

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase 400 mg/d, in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase 600 mg/d.

In der Firstline-Therapie der Ph+ CML liegen für Patienten mit Leukozytenzahlen >50'000/µl Erfahrungen nur nach Vorbehandlung mit Hydroxyurea vor. Diese Therapie kann anfangs auch zusätzlich zu Imatinib Accord erforderlich sein.

Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung bei nicht zufrieden stellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.

Dosisanpassung bei Ph+ ALL

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in Kombination mit Standardchemotherapie.

Dosierung bei aggressiver SM

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V KIT Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf andere Therapien beträgt 400 mg/d.

Bei Patienten mit aggressiver SM assoziiert mit einer Eosinophilie, einer klonalen hämatologischen Erkrankung, die mit der FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase in Beziehung steht, beträgt die empfohlene Startdosierung 100 mg/d. Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben.

Dosierung bei HES

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.

Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 100 mg/d Imatinib Accord gezeigt haben.

Dosierung bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangement beträgt 400 mg/d.

Dosierung bei DFSP

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Wenn sich mit Imatinib Accord schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Imatinib Accord so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.

Dosisanpassung bei schwerer Lebertoxizität

Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Imatinib Accord unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1.5× oder für Transaminasen auf <2.5× des oberen Normalwertes abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib Accord mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden.

Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m² auf 260 mg/m² reduziert werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie

Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (neutrophile Granulozyten <0.5× 10⁹/l und/oder Thrombozyten <10× 10⁹/l) sollte abgeklärt werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie sollte die Behandlung mit Imatinib Accord so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten ≥1× 10⁹/l und die Thrombozyten ≥20× 10⁹/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d bzw. 200 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.

Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 10⁹/l und/oder Thrombozyten <50× 10⁹/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 10⁹/l und der Thrombozyten ≥75× 10⁹/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.

Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangements, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 10⁹/l und/oder Thrombozyten <50× 10⁹/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 10⁹/l und der Thrombozyten ≥75× 10⁹/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.

HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 10⁹/l und/oder Thrombozyten <50× 10⁹/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 10⁹/l und der Thrombozyten ≥75× 10⁹/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren unerwünschten Wirkungen).

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Accord oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Accord oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. (s. «Pharmakokinetik») Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML und Ph+ALL. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m²). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m²(Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.

Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren und in der Behandlung von Kindern mit Ph+ALL unter 1 Jahr liegen nicht vor.

Die Behandlung kann als einmal tägliche Dosis verabreicht werden; alternativ kann die tägliche Dosis in zwei Gaben aufgeteilt werden – eine am Morgen und eine am Abend.

Für Patienten (Kinder) die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 10⁹/l und/oder Thrombozyten <50× 10⁹/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 10⁹/l und der Thrombozyten ≥75× 10⁹/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m²/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m²/d wieder aufgenommen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Herzerkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für ein Herzversagen oder einer Vorgeschichte mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollten gründlich überwacht werden. Jeder Patient mit Anzeichen einer Herz- oder Nierenerkrankungen, sollte vorsichtig beurteilt und behandelt werden.

Über Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Imatinib wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der Behandlung mit Imatinib Accord die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von Imatinib reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie erwogen werden.

Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Abnahme der Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung mit Imatinib untersucht und während der Behandlung genau überwacht werden, diese Überwachung muss bei Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen, besonders sorgfältig erfolgen. Wird eine Nierenfunktionsstörung festgestellt, muss eine entsprechende Behandlung gemäß den üblichen Behandlungsrichtlinien eingeleitet werden.

Hepatotoxizität

Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kombination von Imatinib mit Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ ALL wurde reversible und irreversible Hepatotoxizität (Grad 3/4) beobachtet, zum Teil mit tödlichem Ausgang.

Flüssigkeitsretention

Bei etwa 2.5% der Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML wurde nach Einnahme von Imatinib über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Oedem, Lungenoedem, Aszites, oberflächliches Oedem) berichtet. Es wird daher das regelmässige Wiegen der Patienten empfohlen. Eine Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Insbesondere bei pädiatrischen Patienten kann eine Flüssigkeitsretention ohne erkennbare Oedeme erfolgen.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale Hämorrhagie

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib Accord auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib Accord erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypothyreose

Bei Patienten mit Thyreoidektomie und Substitution mit Levothyroxin wurde unter der Therapie mit Imatinib über klinische Fälle von Hypothyreose berichtet. Bei diesen Patienten sollten die Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH)-Werte engmaschig überwacht werden.

Labortests

Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib Accord im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom

Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib Accord-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Imatinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Imatinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Imatinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.

Thrombotische Mikroangiopathie

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei einem Patienten, der Imatinib einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib nicht wieder aufgenommen werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib Accord hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).

Kinder und Jugendliche

Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Überprüfung des Ansprechens auf die Behandlung mit Imatinib Accord sollte bei Patienten mit Ph+ CML routinemässig durchgeführt werden, ferner auch bei einer Modifikation der Behandlung, um ein suboptimales Ansprechen, den Verlust des Ansprechens auf die Behandlung, eine mangelhafte Patienten-Compliance oder eine mögliche Arzneimittelinteraktion festzustellen. Entsprechend den Ergebnissen der Überprüfung sollte das geeignete CML Behandlungsmanagement angepasst werden.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können

Inhibitoren von CYP3A4

Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren C_max und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.

Induktoren von CYP3A4

Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und C_max, AUC_(0-24) und AUC_(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib verändert werden können

Imatinib erhöht die mittlere C_max und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib Accord mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

In vitro

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen.

Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Imatinib Accord und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.

In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib Accord ist Vorsicht geboten.

In vivo

In vivo hatten Imatinib-Dosen von 2× täglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib Accord erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen) während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während 15 Tagen, nachdem Imatinib Accord abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib Accord bei schwangeren Frauen.

Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien.

Imatinib Accord darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Imatinib Accord während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.

Stillzeit

Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen über einen möglichen Einfluss von Imatinib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen vor.

Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Imatinib Accord auftreten können, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zum allgemeinen Sicherheitsprofil von Imatinib in der klinischen Anwendung liegen mehr als zwölfjährige Erfahrungen vor. Die am häufigsten berichteten UAW (>10%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Dyspepsie, Ödeme, Gewichtszunahme, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Ausschlag, Erschöpfung und Bauchschmerzen. Die Ereignisse waren leichten bis mässigen Schweregrades.

Das Sicherheitsprofil von Imatinib ist zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ Leukämien ähnlich.

Bei Ph+ Leukämien war die Ausprägung der Myelosuppression höher. Gastrointestinale Probleme wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration, Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen, Tumorlysesyndrom und Wachstumsverzögerung bei Kindern sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Ereignisse kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet.

Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Tumorlysesyndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.

Selten: Pilzinfektionen.

Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).

Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.

Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.

Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).

Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.

Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.

Selten: Konfusion.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%).

Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.

Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.

Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung, Blepharitis, Makulaoedem.

Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz (auf einer Patientenjahr-Basis häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Lungenoedem, Tachykardie.

Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade.

Gefässerkrankungen

Häufig: Erröten, Blutung (häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise).

Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten.

Gelegentlich: Pleuraerguss (häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.

Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (14%).

Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit, Gastritis.

Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).

Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzyme.

Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Periorbitale Oedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).

Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeit.

Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen ruber Planus.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie.

Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems während und nach Absetzen der Imatinib-Therapie inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%), Knochenschmerz (5%).

Häufig: Anschwellen der Gelenke.

Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit.

Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Avaskuläre Nekrose/Hüftnekrose, Rhabdomyolyse/Myopathie.

Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.

Unbekannt: Chronisches Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.

Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).

Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost, Rigor.

Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut.

Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.

Hepatitis B Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrung mit höheren als therapeutischen Dosen ist limitiert. Einzelfälle von Imatinib-Überdosierung wurden spontan und in der Literatur berichtet. In der Regel war in diesen Fällen der berichtete Ausgang eine Verbesserung oder Erholung. Bei Überdosierung sollte der Patient beobachtet und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Über folgende Ereignisse mit verschiedenen Dosisbereichen wurde berichtet:

Adulte Überdosis:

1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über einen Einzelfall mit Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.

8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.

Pädiatrische Überdosis:

Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie. Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser Blutkörperchen und Diarrhoe.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EA01

Wirkungsmechanismus

Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.

Pharmakodynamik

In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.

In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.

Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und DFSP in Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors und durch die Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zellen.

In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz (mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten, welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt eingehalten werden.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien bei Ph+ CML

Erwachsene

Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alpha (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.

Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien und einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie behandelt. 38-40% der Patienten der klinischen Studien waren ≥60 Jahre und 10-12% der Patienten ≥70 Jahre alt.

Chronische Phase, neu diagnostiziert:

In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m²/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m²/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.

In der Analyse der Studie nach 60 Monaten waren das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) bei Imatinib 96.6% vs. IFN+Ara-C 56.6%, das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) 88.6% vs. 23.3% und das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 82.1% vs. 11.6%. Das molekulare Ansprechen nach 12 Monaten betrug unter Imatinib 40% vs. 2% unter IFN+Ara-C.

Die jährliche Progressionsrate für Imatinib betrug im 1. Jahr nach Studienbeginn 3.3%, 7.5% im 2. Jahr, 4.8% im 3. Jahr, 1.5% im 4. Jahr und 0.9% im 5. Jahr der Studie.

Nach 60 Monaten betrugen die Gesamtüberlebensraten in den randomisierten Imatinib- und IFN+Ara-C-Gruppen 89.4% vs. 85.6% (p = 0.049, log-rank Test).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des validierten FACT-BRM-Fragebogens gemessen. Im Imatinib-Arm wurden alle Bereiche mit höheren Punktzahlen bewertet als im IFN-Ara-C-Arm. Die Daten zur Lebensqualität zeigten, dass die Patienten unter der Behandlung mit Imatinib ihr Wohlbefinden aufrechterhalten konnten.

Chronische Phase, nach Versagen von Interferon alpha:

(532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1×/d) 65% der Patienten hatten ein MCyR, 53% hatten eine komplette Remission. Ein CHR wurde bei 95% der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase:

(235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 71.5% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 42% ein CHR, bei 28% ein MCyR (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 20% eine komplette zytogenetische Remission.

Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.

Myeloische Blastenkrise:

(260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.

Kinder und Jugendliche:

Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m²/d bis 570 mg/m²/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.

Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit unbehandelter Ph+ CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase II-Studie aufgenommen und wurden mit Imatinib 340 mg/m²/d behandelt. Es fand sich ein CHR bei 78% der Patienten nach 8 Wochen Therapie und ein CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) von 65% (vergleichbar mit Resultaten bei Erwachsenen) nach 3 bis 10 Monaten Behandlung.

Klinische Studien bei Ph+ ALL

Erwachsene:

In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib versus Chemotherapie bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter führte Imatinib als Induktionstherapie zu einem signifikant höheren CHR als die Standard-Induktions-Chemotherapie (96.3% vs. 50%; p = 0.0001). Alle Patienten erhielten Imatinib in Kombination mit Standardtherapie (GM-ALL-Schema). Es fand sich keine Differenz in der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben. Die Patienten mit einem kompletten molekularen Ansprechen hatten ein besseres Ergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0.01) und dem krankheitsfreien Überleben (p = 0.02).

Resultate bei Patienten mit Ph+ ALL (n = 211), bei welchen Imatinib mit anderen Therapieschemata in unkontrollierten Studien kombiniert wurde, zeigten ein CHR von 93%. Die komplette molekulare Ansprechrate betrug 48%.

Kinder/Jugendliche:

In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m² Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, tägliche Therapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.

Klinische Studien bei aggressiver SM

In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V KIT Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.

Klinische Studien bei HES

Neben 14 Patienten in Studie B2225 sind 162 Patienten in der Literatur dokumentiert. 107 Patienten erreichten ein CHR (61%). Alle 61 Patienten (100%) mit einer Fusion von FIP1L1-PDGFR-alpha Fusion erreichten ein CHR. Im Allgemeinen wurden Dosen von Imatinib 100 bis 400 mg pro Tag verabreicht. Die Dauer der bisher dokumentierten Behandlung reicht von 1 bis 44 Monaten. Bei 10 Patienten mit kardialen Komplikationen (z.B. Löffler Endokarditis) besserten sich diese rasch nach Beginn der Imatinib-Therapie. Verbesserungen wurden auch bei Beteiligung des ZNS, der Lunge, des Gastrointestinaltraktes und der Nierenfunktion beobachtet.

Klinische Studien bei DFSP

Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen, Phase-II-Studie (Studie B2225) mit 185 Patienten untersucht, welche 12 Patienten mit DFSP einschloss. Der primäre Nachweis der Wirksamkeit basierte auf der objektiven Ansprechrate. Behandelt wurde mit Imatinib 800 mg/d. Das Alter der DFSP-Patienten war zwischen 23 und 75 Jahre; DFSP war metastasiert, lokal rezidivierend nach einer initialen Resektion und eine weitere operative Intervention zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie war nicht möglich. Über weitere 6 DFSP-Patienten im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Einzelberichten berichtet. Die Gesamtpopulation, die wegen DFSP behandelt wurde, umfasste 18 Patienten, 8 davon mit metastasierter Erkrankung. Die Erwachsenen in der veröffentlichten Literatur wurden entweder mit Imatinib 400 mg/d (4 Patienten) oder 800 mg/d (1 Patient) behandelt. 12 der 18 Patienten erreichten entweder ein komplettes Ansprechen (7 Patienten) oder wurden operativ nach einem partiellen Ansprechen krankheitsfrei (5 Patienten, eingeschlossen 1 Kind) mit einer insgesamt kompletten Ansprechrate von 67%. Weitere 3 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen mit einer Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastasierter Erkrankung sprachen 5 (62%) Patienten an, wovon 3 (37%) vollständig ansprachen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.

Absorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die Plasma-AUC von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der C_max und Verlängerung der t_max) mit einer geringen Reduktion der AUC (7.4%).

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.

Metabolismus

Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich. Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller ¹⁴C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In populationskinetischen Untersuchungen fanden sich kein Geschlechtsunterschied und eine beim Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.

Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m² zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC_(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m²/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Ältere Patienten

In klinischen Studien, in welchen über 20% der Patienten 65 Jahre oder älter waren, wurden keine signifikanten, altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Niereninsuffizienz

Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion haben Patienten mit milder bis mittelschwerer Niereninsuffizienz eine höhere Plasmaexposition. Die Erhöhung beträgt in etwa das 1.5- bis 2-fache. Dies wird mit einer 1.5-fachen Erhöhung des sauren alpha-Glykoproteins erklärt.

Leberinsuffizienz

In einer Studie mit Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz erhöhte sich die durchschnittliche Exposition von Imatinib (Dosis-normalisierte AUC) verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion nicht. Die Leberfunktion wurde nicht nach Child Pugh, sondern wie folgt eingeteilt:

Mild: Totales Bilirubin >1-1.5 IULN; SGOT normal oder <3 IULN.

Mittelschwer: Totales Bilirubin >1.5-3.0 IULN; SGOT beliebig.

Schwer: Totales Bilirubin >3-10 IULN; SGOT beliebig.

Präklinische Daten

Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität beobachtete nicht-neoplastische Läsionen betrafen kardiovaskuläres System, Niere, Pankreas, endokrine Organe und Zähne. Die wichtigsten Veränderungen beinhalteten chronisch progressive Nephropathie (in weiblichen Tieren), kardiale Hypertrophie und Dilatation, welche vereinzelt zu einer Herzinsuffizienz führten.

Mutagenität

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Reproduktionstoxizität

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.

Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (20.8%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.

In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert, und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1‑Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.

Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.

Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m² entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m²). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m² entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.

Kanzerogenität

In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosen Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.

Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in seiner Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

67097 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Sostanze ausiliarie

Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Talcum (E553b), Macrogolum (PEG 8000), Ferri oxidum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 100 mg (divisibili) e 400 mg (divisibili).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da leucemia mieloide cronica Ph+ (Ph+ CML) in fase cronica, in fase accelerata e in crisi blastica.

• Trattamento di pazienti adulti e pediatrici con leucemia linfatica acuta Ph+ (Ph+ ALL) in associazione a chemioterapia standard.
• Trattamento di pazienti adulti con sindrome ipereosinofila (HES), malattie mielodisplastiche/mieloproliferative atipiche (MDS/MDP) o mastocitosi sistemica (SM) aggressiva accompagnate da eosinofilia e una mutazione del recettore alfa e beta per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) o una proteina di fusione FIP1L1-PDGFR-alfa.
• Trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans non resecabile, recidivante o metastatico (DFSP).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

La dose prescritta deve essere assunta durante un pasto con un abbondante bicchiere d'acqua.

In generale, gli adulti assumono dosi giornaliere di 400 mg o 600 mg in un'unica somministrazione giornaliera e dosi giornaliere da 800 mg suddivise in 2 dosi da 400 mg (mattina e sera).

L'esatta posologia per i pazienti pediatrici è descritta alla sezione Gruppi di pazienti speciali.

Posologia con Ph+ CML

Adulti

La posologia raccomandata di Imatinib Accord nei pazienti adulti è di 400 mg/die in fase cronica e di 600 mg/die in crisi blastica e in fase accelerata.

Nella terapia di prima linea della Ph+ CML, i dati per i pazienti con conta leucocitaria >50 000/µl sono disponibili solo dopo il pretrattamento con idrossiurea. Inizialmente, può infatti essere necessario associare tale terapia a Imatinib Accord.

Un aumento della dose da 400 mg/die a 600 mg/die o da 600 mg/die a 800 mg/die può essere preso in considerazione in caso di assenza di gravi effetti indesiderati del medicamento e se i valori ematologici lo consentono nelle circostanze seguenti: in caso di progressione della malattia se la risposta ematologica è insoddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, se non vi è alcuna risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento.

Aggiustamento della dose con Ph+ ALL

La dose raccomandata di Imatinib Accord nei pazienti adulti con Ph+ ALL è di 600 mg/die in associazione a chemioterapia standard.

Posologia con SM aggressiva

La posologia raccomandata di Imatinib Accord nei pazienti adulti con SM aggressiva senza mutazione D816V KIT, con stato mutazionale non noto o con risposta non soddisfacente ad altre terapie è di 400 mg/die.

Nei pazienti con SM aggressiva associata ad eosinofilia, una malattia ematologica clonale correlata alla chinasi di fusione FIP1L1-PDGFR-alfa, la posologia iniziale raccomandata è di 100 mg/die. In assenza di effetti indesiderati, è possibile considerare di aumentare la dose da 100 mg/die a 400 mg/die, allorquando opportuni esami diagnostici abbiano dimostrato una risposta insufficiente alla terapia.

Posologia con HES

La posologia raccomandata di Imatinib Accord nei pazienti adulti con HES è di 100 mg/die.

In assenza di effetti indesiderati, è possibile considerare di aumentare la dose da 100 mg/die a 400 mg/die, allorquando opportuni esami diagnostici abbiano dimostrato una risposta insufficiente alla terapia con 100 mg/die di Imatinib Accord.

Posologia con MDS/MPD atipiche con eosinofilia

La posologia raccomandata di Imatinib Accord nei pazienti adulti con MDS/MPD atipiche accompagnate da eosinofilia e ricombinazione genica PDGFR-alfa o -beta è di 400 mg/die.

Posologia con DFSP

La posologia raccomandata di Imatinib Accord nei pazienti adulti con DFSP è di 400 mg/die. Se necessario, la dose può essere aumentata a 800 mg/die.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Se durante il trattamento con Imatinib Accord si verificano gravi reazioni indesiderate di natura non ematologica (come grave ritenzione idrica), il trattamento con Imatinib Accord deve essere sospeso fino alla risoluzione dell'evento. In seguito, il trattamento può essere ripreso a seconda della gravità iniziale della reazione.

Aggiustamento della dose a causa di grave epatotossicità

Se si verificano aumenti della bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (ULN) o delle transaminasi >5 volte l'ULN, il trattamento con Imatinib Accord deve essere sospeso finché i valori della bilirubina non scendono a <1.5 volte o quelli delle transaminasi a <2.5 volte l'ULN. In seguito, il trattamento con Imatinib Accord può essere ripreso a una dose giornaliera ridotta.

Negli adulti la dose giornaliera deve essere ridotta da 400 mg a 300 mg, da 600 mg a 400 mg oppure da 800 mg a 600 mg mentre nei bambini e negli adolescenti deve essere ridotta da 340 mg/m² a 260 mg/m².

Aggiustamento della dose a causa di neutropenia o trombocitopenia

Ph+ CML in fase accelerata o crisi blastica, Ph+ ALL (dose iniziale 600 mg/die o 340 mg/m²/die nei bambini e negli adolescenti): in caso di neutropenia e trombocitopenia gravi (granulociti neutrofili <0.5 × 10⁹/l e/o trombociti <10 × 10⁹/l) occorre chiarire se la citopenia sia correlata o meno alla leucemia (aspirato midollare o biopsia). Se la citopenia non dipende dalla leucemia, si raccomanda di ridurre la dose a 400 mg/die, o a 260 mg/m²/die nei bambini e negli adolescenti. Se la citopenia persiste per più di 2 settimane, si raccomanda di ridurre ulteriormente la dose a 300 mg/die, o a 200 mg/m²/die nei bambini e negli adolescenti. Se la citopenia persiste per più di 4 settimane e in assenza di alcuna correlazione riscontrata con la leucemia, il trattamento con Imatinib Accord deve essere sospeso finché i granulociti neutrofili sono ≥1 × 10⁹/l e i trombociti ≥20 × 10⁹/l; il trattamento potrà essere ripreso alle dosi di 300 mg/die, o di 200 mg/m²/die nei bambini e negli adolescenti.

SM aggressiva associata a eosinofilia, (dose iniziale 100 mg/die): se il livello dei granulociti neutrofili è <1.0 × 10⁹/l e/o quello dei trombociti è <50 × 10⁹/l, il trattamento con Imatinib Accord deve essere sospeso fin quando i valori dei granulociti non aumentano a ≥1.5 × 10⁹/l e quelli dei trombociti non aumentano a ≥75 × 10⁹/l. Il trattamento può quindi essere ripreso a una dose di 100 mg/die.

Ph+ CML in fase cronica, SM aggressiva, MDS/MPD atipiche con eosinofilia e ricombinazione genica PDGFR-alfa o -beta, DFSP (dose iniziale 400 mg/die): se il livello dei granulociti neutrofili è <1.0 × 10⁹/l e/o quello dei trombociti è <50 × 10⁹/, il trattamento con Imatinib Accord deve essere sospeso fin quando i valori dei granulociti non aumentano a ≥1.5 × 10⁹/l e quelli dei trombociti non aumentano a ≥75 × 10⁹/l. Il trattamento può quindi essere ripreso a una dose di 400 mg/die. Se i valori tornano su livelli critici, il trattamento deve essere sospeso e quindi ripreso alla dose ridotta di 300 mg/die.

HES (dose iniziale 100 mg/die): se il livello dei granulociti neutrofili è <1.0 × 10⁹/l e/o quello dei trombociti è <50 × 10⁹/l, il trattamento con Imatinib Accord deve essere sospeso fino a quando i valori dei granulociti non aumentano a ≥1.5 × 10⁹/l e quelli dei trombociti non aumentano a ≥75 × 10⁹/l. Il trattamento può essere ripreso alla dose precedente (ossia la dose prima della comparsa degli effetti indesiderati gravi).

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata devono assumere inizialmente una dose di Imatinib Accord pari a 400 mg/die o meno, a seconda della dose raccomandata per l'indicazione di trattamento. Per i pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina >3 volte l'ULN) si raccomanda una dose bassa di 100 mg/die, che può essere aumentata fino a 400 mg/die in assenza di effetti indesiderati.

Insufficienza renale

Poiché la clearance renale di imatinib è trascurabile, nei pazienti con insufficienza renale non si prevede alcuna diminuzione della clearance del principio attivo libero. Nei pazienti con compromissione renale o sottoposti a dialisi, è possibile somministrare inizialmente una dose di Imatinib Accord pari a 400 mg/die o meno, a seconda della dose raccomandata per l'indicazione di trattamento (vedere «Farmacocinetica»). Tuttavia, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intollerabilità oppure aumentata per mancanza di efficacia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Finora, i dati sui pazienti pediatrici sono limitati e riguardano esclusivamente la CML e la Ph+ ALL. La posologia nei bambini dovrebbe essere calcolata sulla base della superficie corporea (mg/m²). Si consiglia una dose giornaliera di 340 mg/m² (dose massima 600 mg). La dose calcolata deve essere arrotondata a seconda del caso per eccesso o per difetto ai successivi 100 mg. Nei bambini (<12 anni) si deve utilizzare possibilmente la dose arrotondata a 50 mg.

Non sono disponibili dati nel trattamento di bambini con CML al di sotto dei 2 anni di età e nel trattamento di bambini con Ph+ ALL al di sotto di 1 anno di età.

Il trattamento può essere somministrato come dose giornaliera singola; in alternativa la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni (mattino e sera).

Per i pazienti (bambini) che non riescono a deglutire le compresse rivestite con film, queste possono essere sciolte in acqua non gasata o succo di mela (una compressa rivestita con film da 100 mg in circa 50 ml, una compressa da 400 mg in circa 200 ml). La sospensione deve essere somministrata subito dopo la completa dissoluzione della/e compressa/e.

Aggiustamento della dose a causa di neutropenia o trombocitopenia nei bambini e negli adolescenti

Se il livello dei granulociti neutrofili è <1.0 × 10⁹/l e/o quello dei trombociti è <50 × 10⁹/l, il trattamento con Imatinib Accord deve essere sospeso fin quando i valori dei granulociti non aumentano a ≥1.5 × 10⁹/l e quelli dei trombociti non aumentano a ≥75 × 10⁹/l. Il trattamento può quindi essere ripreso a una dose di 340 mg/m²/die. Se i valori tornano su livelli critici, il trattamento deve essere sospeso e quindi ripreso alla dose ridotta di 260 mg/m²/die.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con patologie cardiache o disturbi della funzione renale

I pazienti con patologie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o storia di compromissione renale devono essere monitorati attentamente. Ogni paziente con segni di patologia cardiaca o renale deve essere valutato e trattato con cautela.

Durante la terapia con imatinib, sono stati riferiti singoli casi di riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e insorgenza di un'insufficienza cardiaca congestizia. Negli studi sugli animali, l'inibizione dell'attività della chinasi c-ABL ha provocato una reazione da stress nei cardiomiociti e in uno studio sulla cancerogenicità condotto sui ratti è stata osservata la comparsa di cardiomiopatia. Di conseguenza, i pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o manifesta patologia cardiaca devono essere sottoposti ad attenta sorveglianza. Nei pazienti anziani o in quelli affetti da patologie cardiache, prima di iniziare il trattamento con Imatinib Accord si deve determinare la LVEF. I pazienti con segni di insufficienza cardiaca durante la terapia devono essere monitorati scrupolosamente e trattati secondo la sintomatologia clinica.

Ai pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) e coinvolgimento cardiaco sono stati associati singoli casi di shock cardiogeno o insufficienza cardiaca sinistra all'inizio della terapia con imatinib. È stato riportato che tale condizione è reversibile attraverso la somministrazione di steroidi sistemici, misure di supporto circolatorio e la sospensione temporanea di imatinib. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative e la mastocitosi sistemica possono essere associate a livelli elevati di eosinofili. Nei pazienti con HES e nei pazienti con MDS/MPD o SM in associazione a livelli elevati di eosinofili, occorre considerare il ricorso a un ecocardiogramma e alla determinazione della troponina sierica. Se uno dei valori risulta anormale, occorre considerare la somministrazione profilattica di steroidi sistemici (1–2 mg/kg) per una o due settimane in associazione a imatinib all'inizio della terapia.

Il trattamento a lungo termine con imatinib può essere associato a una riduzione clinicamente significativa della funzione renale. Pertanto, la funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e monitorata rigorosamente nel corso del trattamento, con particolare attenzione ai pazienti che presentano fattori di rischio per compromissione renale. Se si rileva un disturbo della funzione renale, si deve avviare un trattamento appropriato in conformità con le linee guida terapeutiche standard.

Epatotossicità

La funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell'inizio del trattamento e in seguito ogni mese oppure in funzione del quadro clinico. In caso di necessità la dose deve essere aggiustata. Nei pazienti con compromissione epatica (lieve, moderata o grave), devono essere monitorati attentamente l'emocromo e gli enzimi epatici (vedere «Posologia/impiego»).

Quando imatinib è stato associato a chemioterapia nei pazienti con Ph+ ALL è stata osservata epatotossicità reversibile e irreversibile (grado 3/4), talvolta con esito fatale.

Ritenzione idrica

Casi di grave ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) sono stati segnalati in circa il 2.5% dei pazienti con Ph+ CML di nuova diagnosi trattati con imatinib. Si consiglia quindi di pesare regolarmente i pazienti. L'eventuale aumento di peso deve essere valutato attentamente e, se necessario, occorre avviare un trattamento di supporto adeguato. In particolare nei pazienti pediatrici, la ritenzione idrica può manifestarsi senza edemi riconoscibili.

Si raccomanda cautela anche nei pazienti con glaucoma (vedere «Effetti indesiderati»).

Emorragia gastrointestinale

Nell'esperienza post-commercializzazione, l'ectasia vascolare dell'antro gastrico (sindrome GAVE), un caso raro di emorragia gastrointestinale, è stata osservata nei pazienti con CML, ALL e altre patologie. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati all'inizio e durante il trattamento con Imatinib Accord per eventuali sintomi gastrointestinali. Se necessario, occorre considerare l'interruzione del trattamento con Imatinib Accord (vedere «Effetti indesiderati»).

Ipotiroidismo

Casi clinici di ipotiroidismo sono stati riportati in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib. In questi pazienti occorre monitorare attentamente i livelli dell'ormone tireostimolante (TSH).

Esami di laboratorio

Durante la terapia con Imatinib Accord, occorre eseguire un emocromo completo nel primo mese ogni settimana, nel secondo mese ogni 14 giorni e successivamente secondo necessità (ad es. ogni 2–3 mesi). In caso di insorgenza di neutropenie o trombocitopenie gravi, il trattamento deve essere aggiustato (vedere «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati osservati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS). Di conseguenza, prima dell'inizio del trattamento con Imatinib Accord, si raccomanda di correggere disidratazione clinicamente significativa e iperuremia (vedere «Effetti indesiderati»).

Riattivazione del virus dell'epatite B

Nei pazienti portatori cronici del virus dell'epatite B (HBV) si è verificata una riattivazione del virus dopo che avevano ricevuto inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL (TKI). In alcuni casi, ciò ha portato a un'insufficienza epatica acuta o a un'epatite fulminante che hanno reso necessario un trapianto di fegato o sono risultate in un decesso (vedere «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare un trattamento con imatinib, i pazienti devono essere sottoposti a test per verificare la presenza di infezione da epatite B. I pazienti attualmente in trattamento con imatinib devono essere sottoposti a un test di riferimento per la ricerca dell'epatite B al fine di identificare i portatori cronici del virus. Prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (compresi quelli con malattia attiva) occorre consultare specialisti nelle patologie epatiche e nel trattamento dell'epatite B. Questo vale anche per i pazienti risultati positivi al test per l'HBV durante il trattamento. I portatori dell'HBV che necessitano di un trattamento con imatinib vanno monitorati attentamente per segni e sintomi di un'infezione attiva da epatite B durante la terapia e per molti mesi dopo la sua conclusione.

Microangiopatia trombotica

Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) BCR-ABL sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA), anche in singoli casi con imatinib (vedere «Effetti indesiderati»). Se si riscontrano risultati di laboratorio o clinici associati alla TMA in un paziente che assume imatinib, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguita un'indagine approfondita per la TMA, compresa la determinazione dell'attività di ADAMTS13 e degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con imatinib non deve essere ripreso.

Fertilità

Sull'uomo non sono stati condotti studi in pazienti di sesso maschile trattati con imatinib allo scopo di valutarne l'effetto sulla fertilità e sulla spermatogenesi. I pazienti di sesso maschile che durante il trattamento con Imatinib Accord si preoccupano per la loro fertilità devono consultare il proprio medico (vedere «Dati preclinici»).

Bambini e adolescenti

Sono stati riportati casi di ritardo nella crescita in bambini e preadolescenti trattati con imatinib. Gli effetti a lungo termine sulla crescita nei bambini trattati a lungo con imatinib non sono noti. Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente la crescita nei bambini trattati con imatinib (vedere «Effetti indesiderati»).

Il controllo della risposta al trattamento con Imatinib Accord dovrebbe essere eseguito di routine nei pazienti con Ph+ CML, nonché in caso di modifica del trattamento, per rilevare un'eventuale risposta insufficiente, la perdita della risposta al trattamento, una scarsa compliance del paziente o una possibile interazione farmacologica. La gestione appropriata del trattamento della CML deve essere adeguata ai risultati del controllo.

Interazioni

Medicamenti che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di imatinib

Inibitori del CYP3A4

Nei volontari, la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha mostrato un aumento significativo della concentrazione di imatinib (aumento della C_max media e dell'AUC di imatinib del 26% e del 40%, rispettivamente). Non si dispone di esperienze con altri inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, eritromicina, claritromicina).

Induttori del CYP3A4

Nei volontari trattati con rifampicina, la clearance di imatinib è aumentata di 3.8 volte (intervallo di confidenza 90% = 3.5–4.3 volte) mentre C_max, AUC_(0-24) e AUC_(0-∞) sono diminuite del 54%, 68% e 74%, rispettivamente. Negli studi clinici è stato rilevato che la somministrazione concomitante di carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbital o primidone ha ridotto la concentrazione di imatinib. Ciò è risultato in assenza di risposta alla terapia. In due studi pubblicati, la somministrazione concomitante di imatinib e di un preparato a base di erba di San Giovanni ha indotto una diminuzione dell'AUC di imatinib del 30–32%. Problemi simili si prevedono con altri induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone). Di conseguenza, si consiglia di evitare la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 e imatinib.

Medicamenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da imatinib

Imatinib aumenta la C_max media e l'AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) di 2 e 3.5 volte, rispettivamente. Occorre pertanto considerare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. benzodiazepine, calcio-antagonisti diidropiridinici, altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ecc.) causato da imatinib. Di conseguenza, l'uso di Imatinib Accord insieme a substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad es. ciclosporina, pimozide) deve avvenire con cautela.

In vitro

In vitro, imatinib inibisce l'attività del CYP2D6 alle stesse concentrazioni che influenzano anche l'attività del CYP3A4.

Allo stesso modo, imatinib inibisce in vitro l'attività del CYP2C9 e del CYP2C19. In caso di trattamento concomitante con warfarin è stato rilevato un prolungamento del PT. Il trattamento con derivati cumarinici deve quindi avvenire con il controllo a breve termine del PT all'inizio e alla fine del trattamento con Imatinib Accord nonché in caso di variazioni della posologia.

In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo. In uno studio clinico condotto su 12 pazienti trattati con 400 mg di imatinib al giorno e con una dose singola da 1 g di paracetamolo, non è stata rilevata alcuna variazione significativa della glucuronidazione del paracetamolo. Non sono disponibili dati sulla somministrazione ripetuta di paracetamolo. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante cronica di paracetamolo e Imatinib Accord.

In vivo

In vivo, la somministrazione di imatinib 400 mg due volte al giorno non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul metabolismo del metoprololo mediato dal CYP2D6.

Gravidanza/Allattamento

Le donne in età fertile che assumono Imatinib Accord devono impiegare un metodo contraccettivo efficace (metodi che causano meno dell'1% di gravidanze) per tutta la durata del trattamento e per 15 giorni dopo la sua conclusione.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione, compresa teratogenicità, nel ratto (vedere «Dati preclinici/Tossicità per la riproduzione»). Non sono disponibili studi clinici sull'utilizzo di Imatinib Accord in gravidanza.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di malformazioni letali, aborti spontanei e anomalie congenite.

Imatinib Accord non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se si decide di utilizzare Imatinib Accord in gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento

Sia imatinib che il suo metabolita attivo possono essere escreti nel latte materno umano. Il rapporto latte/plasma individuato è risultato di 0.5 per imatinib e di 0.9 per il suo metabolita, a suggerire una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Se si considera la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita, come pure l'assunzione giornaliera massima di latte dei neonati, l'esposizione complessiva dovrebbe essere modesta (circa il 10% di una dose terapeutica). Poiché nel lattante possono manifestarsi effetti indesiderati gravi, si consiglia di non allattare durante il trattamento con imatinib e per almeno 15 giorni dopo la sua conclusione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili studi specifici su un possibile effetto di imatinib sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Poiché durante il trattamento con Imatinib Accord possono manifestarsi effetti indesiderati quali stanchezza, debolezza, nausea, vomito, vertigine o visione annebbiata, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Sul profilo di sicurezza generale di imatinib nella pratica clinica sono disponibili i dati di oltre dodici anni di esperienza. Gli effetti indesiderati (EI) da medicamento più comuni (>10%) sono stati neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefalea, dispepsia, edema, guadagno ponderale, nausea, vomito, crampi muscolari, dolore muscolare e osseo, diarrea, eruzione cutanea, spossatezza e mal di pancia. Gli eventi erano di entità da lieve a moderata.

Il profilo di sicurezza di imatinib è simile fra i pazienti con leucemia Ph+ adulti e pediatrici.

In caso di leucemia Ph+, la gravità della mielosoppressione era più elevata. Problemi gastrointestinali come ostruzione, perforazione e ulcerazione, epatotossicità, insufficienza nella funzione renale acuta, ipofosfatemia, effetti collaterali gravi a livello respiratorio e sindrome da lisi tumorale sono eventi rari specifici per l'indicazione.

A seconda del grado di severità degli eventi può rendersi necessario un aggiustamento della dose.

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.

Frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), compresi casi singoli.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Raro: sindrome da lisi tumorale.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: sepsi, infezione polmonare (in particolare in caso di CML in fase accelerata e crisi blastica), herpes simplex, herpes zoster, nasofaringite, sinusite, cellulite, infezioni delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione delle vie urinarie, gastroenterite.

Raro: infezioni fungine.

Frequenza non nota: riattivazione dell'epatite B.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (14%), trombocitopenia (14%), anemia (11%).

Comune: pancitopenia, neutropenia febbrile.

Non comune: linfopenia, depressione midollare, trombocitemia, eosinofilia, linfoadenopatia.

Raro: anemia emolitica, microangiopatia trombotica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: guadagno ponderale (14%).

Comune: anoressia, perdita di peso.

Non comune: ipokaliemia, ipofosfatemia, iponatriemia, appetito aumentato, appetito ridotto, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia.

Raro: ipomagnesiemia, iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Non comune: depressione, angoscia, libido diminuita.

Raro: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (11%).

Comune: stordimento, parestesia, disgeusia, ipoestesia.

Non comune: emorragie cerebrali, sincope, ischialgia, neuropatia periferica, sonnolenza, emicrania, compromissione della memoria, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, edema cerebrale.

Raro: aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica.

Patologie dell'occhio

Comune: edema palpebrale, aumento del flusso lacrimale, emorragia congiuntivale, congiuntivite, occhi secchi, visione annebbiata.

Non comune: irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia sclerale, emorragia retinica, blefarite, edema maculare.

Raro: edema papillare, glaucoma, cataratta, emorragia del corpo vitreo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine, tinnito, perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, insufficienza cardiaca congestizia (su base anni-paziente, più comune nella CML in fase accelerata e crisi blastica rispetto alla CML in fase cronica), edema polmonare, tachicardia.

Raro: aritmie, fibrillazioni atriali, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica, pericardite, tamponamento cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: arrossamenti, emorragia (più comune nella CML in fase accelerata e crisi blastica).

Non comune: ipertensione, ematoma (in particolare nella CML in fase accelerata e crisi blastica), ematomi subdurali, sensazione di freddo periferico, ipotensione, sindrome di Raynaud, trombosi/embolia.

Molto raro: shock anafilattico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, dispnea, tosse.

Non comune: versamento pleurico (più comune nella CML in fase accelerata e crisi blastica rispetto alla CML in fase cronica), dolore a livello della gola e della faringe, faringite, insufficienza respiratoria acuta (inclusi casi letali in pazienti con patologia avanzata, infezioni gravi, neutropenia grave e altri stati clinici gravi concomitanti), malattia polmonare interstiziale.

Raro: dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (51%), vomito (25%), diarrea (25%), dispepsia (13%), dolore addominale (14%).

Comune: gonfiore addominale, flatulenza, stitichezza, reflusso gastroesofageo, bocca secca, gastrite.

Non comune: stomatite, ulcerazione della bocca, ileo/ostruzione intestinale, emorragie gastrointestinali, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite, eruttazione, sanguinamento del tumore, perforazione gastrointestinale (inclusi casi con esito fatale).

Raro: colite, ileo, sindrome dell'intestino irritabile, diverticolite, ectasia vascolare dell'antro gastrico (sindrome GAVE).

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati.

Non comune: itterizia, epatite, iperbilirubinemia.

Raro: insufficienza epatica e necrosi epatica (inclusi casi con esito fatale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: edema periorbitale (32%), dermatite/eczema/esantema della cute (26%).

Comune: edema della faccia, prurito, eritema, cute secca, alopecia, sudorazione notturna, fotosensibilità.

Non comune: esantema pustoloso, petecchie, contusione, sudorazione aumentata, orticaria, ecchimosi, tendenza agli ematomi aumentata, fragilità delle unghie, follicolite, porpora, ipotricosi, iper- e ipopigmentazione della cute, psoriasi, dermatite esfoliativa, formazione di vescicole bollose, eritrodisestesia palmo-plantare.

Raro: esantema bolloso, sindrome di Stevens-Johnson, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), scolorimento delle unghie, edema angioneurotico, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, esantema pustoloso generalizzato acuto, cheratosi lichenoide, lichen ruber planus.

Molto raro: necrolisi tossica epidermica, pseudoporfiria.

Frequenza non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome di DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: spasmi e crampi muscolari (36%), dolore muscoloscheletrico durante e dopo la terapia con imatinib inclusi mialgia (14%), artralgia (14%) e dolore osseo (5%).

Comune: gonfiore articolare.

Non comune: rigidità articolare e muscolare.

Raro: debolezza muscolare, artrite, necrosi avascolare/dell'anca, rabdomiolisi/miopatia.

Frequenza non nota: ritardo della crescita nei bambini.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale acuta, dolori renali, frequenza di minzione aumentata, ematuria.

Frequenza non nota: insufficienza renale cronica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia, disfunzione erettile, ingrossamento del seno, edema scrotale, menorragia, mestruazioni irregolari, dolore ai capezzoli, disturbi della funzione sessuale.

Molto raro: cisti emorragica del corpo luteo/cisti follicolare emorragica (ovaio).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: ritenzione idrica ed edema periferico (56%), stanchezza (15%).

Comune: stato febbrile, debolezza, edema generalizzato del tessuto sottocutaneo, brividi, rigor.

Non comune: dolore toracico, malessere.

Esami diagnostici

Non comune: livelli ematici di creatinina, creatinfosfochinasi, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina aumentati.

Raro: livelli ematici di amilasi aumentati.

Riattivazione dell'epatite B

In correlazione agli inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL è stata osservata la riattivazione dell'epatite B che, in alcuni casi, ha indotto insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, le quali hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno causato il decesso (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza con dosi superiori a quelle terapeutiche è limitata. Casi isolati di sovradosaggio da imatinib sono stati riportati a seguito di segnalazione spontanea e in letteratura. In genere, l'esito riportato in questi casi è stato un miglioramento o una risoluzione. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione e trattato in modo adeguato a seconda dei sintomi.

Con diversi intervalli di dose sono stati riportati i seguenti eventi:

Sovradosaggio nella popolazione adulta

Da 1200 a 1600 mg (durata variabile tra 1 e 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edemi, gonfiori, stanchezza, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore al basso ventre, cefalea, appetito ridotto. Da 1800 a 3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, CPK aumentata, bilirubina aumentata, dolore gastrointestinale. 6400 mg (dose singola): la letteratura riporta un singolo caso con nausea, vomito, dolore al basso ventre, piressia, edema della faccia, numero dei neutrofili ridotto, transaminasi aumentate.

Da 8 a 10 g (dose singola): sono stati riportati vomito e dolore gastrointestinale.

Sovradosaggio nella popolazione pediatrica

Un bambino di 3 anni che ha assunto una dose singola di 400 mg ha presentato vomito, diarrea e anoressia. Un altro bambino di 3 anni, dopo somministrazione di una dose singola di 980 mg, ha presentato riduzione della conta dei leucociti e diarrea.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EA01

Meccanismo d'azione

L'imatinib è un inibitore della proteina tirosin-chinasi a basso peso molecolare che inibisce l'attività della tirosin-chinasi (TK) BCR-ABL a livello cellulare in vitro e in vivo. Inoltre, inibisce diversi recettori delle TK: KIT, il recettore per il fattore della cellula staminale (SCF) codificato attraverso il proto-oncogeno c-KIT, i recettori per il dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore per il fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). L'imatinib può anche inibire processi cellulari veicolati dall'attivazione di questi recettori.

Farmacodinamica

Il principio attivo inibisce selettivamente la proliferazione e induce l'apoptosi nelle linee cellulari positive BCR-ABL e nelle cellule leucemiche fresche di pazienti affetti da CML positiva al cromosoma Philadelphia o da leucemia linfoblastica acuta (ALL).

In vivo, il composto evidenzia una attività antitumorale come agente singolo nei modelli animali con cellule tumorali positive a BCR-ABL.

Nella patogenesi delle MDS/MPD, della HES/LEC e del DFSP sono state coinvolte l'attivazione costitutiva del recettore del PDGF o delle proteine tirosin-chinasi ABL come conseguenza della fusione di diverse proteine partner o della produzione costitutiva di PDGF. Imatinib inibisce la trasmissione del segnale e la proliferazione di cellule guidate dalla deregolazione del recettore del PDGFR e dall'attività chinasica di ABL.

In casi rari, negli studi clinici è stato osservato lo sviluppo di una resistenza. A seconda del momento in cui insorge, la resistenza a imatinib si può distinguere in primaria (con mancata efficacia dall'inizio del trattamento) e secondaria (con perdita di efficacia nel corso dell'esposizione a imatinib). I meccanismi molecolari dello sviluppo della resistenza sono mutazioni del BCR-ABL, che aumentano di pari passo con la crescente progressione/durata della malattia. Una resistenza si è sviluppata anche in pazienti trattati con dosi basse o che non assumevano regolarmente il medicamento. È quindi importante iniziare quanto prima il trattamento e rispettare rigorosamente la posologia.

Efficacia clinica

Studi clinici con Ph+ CML

Adulti

Sono stati condotti tre studi clinici di fase II, in aperto, non controllati, in pazienti con Ph+ CML in crisi blastica mieloide, in fase accelerata e in pazienti con fallimento della precedente terapia con interferone (IFN) alfa in fase cronica.

Un ampio studio di fase III, controllato, in aperto, è stato condotto in pazienti con Ph+ CML di nuova diagnosi. Bambini e adolescenti sono stati trattati in due studi di fase I e in uno studio di fase II in aperto, multicentrico, a un braccio. Il 38–40% dei pazienti arruolati negli studi clinici aveva ≥60 anni mentre il 10–12% aveva ≥70 anni.

Fase cronica di nuova diagnosi:

In uno studio di fase III condotto su 1106 pazienti con prima diagnosi di Ph+ CML di meno di 6 mesi, si è confrontato il trattamento con imatinib 400 mg/die con quello con l'interferone (IFN) alfa 5 MIU/m²/die più citarabina (Ara-C) 20 mg/m²/die (per 10 giorni). L'80% dei pazienti è stato pretrattato con idrossiurea prima di iniziare il trattamento con il medicamento in studio. Durante i primi 6 mesi dello studio, il 50% dei pazienti trattati con imatinib e il 75% di quelli trattati con IFN-Ara-C hanno continuato a ricevere idrossiurea aggiuntiva (per una media di 15 e 30 giorni, rispettivamente). Dopo cinque anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente, la durata mediana del trattamento nella terapia di prima linea era di 60 mesi nel braccio imatinib e di 8 mesi nel braccio IFN.

Nell'analisi dello studio dopo 60 mesi, la risposta ematologica completa (CHR) con imatinib era del 96.6% rispetto al 56.6% con IFN+Ara-C, la risposta citogenetica rilevante (MCyR) era dell'88.6% rispetto al 23.3% e la risposta citogenetica completa (CCyR) era dell'82.1% rispetto all'11.6%. La risposta molecolare a 12 mesi era pari al 40% con imatinib rispetto al 2% con IFN+Ara-C.

La frequenza annuale di progressione per imatinib era del 3.3% dopo 1 anno dall'inizio dello studio, del 7.5% dopo 2 anni, del 4.8% dopo 3 anni, dell'1.5% dopo 4 anni e dello 0.9% dopo 5 anni di studio.

Dopo 60 mesi, i tassi di sopravvivenza globale nei gruppi randomizzati imatinib e IFN+Ara-C erano rispettivamente pari all'89.4% e all'85.6% (p = 0.049, test log-rank).

La qualità della vita è stata misurata mediante un questionario validato, il FACT-BRM. Nel braccio imatinib, tutti gli ambiti valutati hanno restituito punteggi più elevati rispetto al braccio IFN-Ara-C. I dati sulla qualità della vita hanno mostrato che i pazienti erano in grado di mantenere il proprio benessere durante il trattamento con imatinib.

Fase cronica dopo il fallimento dell'interferone alfa:

(532 pazienti, dose iniziale 400 mg 1 volta/die). Il 65% dei pazienti presentava una MCyR, il 53% presentava una remissione completa. Il 95% dei pazienti ha ottenuto una CHR.

Fase accelerata:

(235 pazienti di cui il 63% era già stato pretrattato nella fase accelerata; 77 pazienti hanno ricevuto una dose di imatinib da 400 mg 1 volta/die e 158 pazienti una dose da 600 mg 1 volta/die, rispettivamente). Nel 71.5% dei pazienti è stata rilevata una risposta ematologica, nel 42% una CHR, nel 28% una MCyR (ossia una riduzione a <35% delle metastasi Ph+), nel 20% una remissione citogenetica completa.

Tra le dosi da 400 mg e 600 mg non è stata riscontrata alcuna differenza significativa in termini di endpoint primario, ossia la remissione ematologica. Tuttavia, nei pazienti trattati alla dose da 600 mg è stata rilevata la tendenza a una risposta citogenetica migliore e con una maggiore durata. Durante lo studio, alla dose di 600 mg, è stata rilevata una differenza significativa per quanto riguarda il tempo alla progressione.

Crisi blastica mieloide:

(260 pazienti, 95 (37%) sono stati pretrattati con chemioterapia in fase accelerata o crisi blastica, 165 (63%) pazienti non sono stati pretrattati. 223 pazienti hanno iniziato il trattamento alla dose da 600 mg 1 volta/die). Nel parametro primario di efficacia, la CHR, il 31% dei pazienti ha mostrato una risposta ematologica (“confirmed hematological response”, il 36% dei pazienti non pretrattati e il 22% dei pazienti pretrattati). Il 15% dei pazienti ha riportato una MCyR. La risposta ematologica nei pazienti trattati alla dose di 600 mg/die era maggiore rispetto a quella dei pazienti trattati alla dose di 400 mg (33% e 16%, rispettivamente, p = 0.0220). La sopravvivenza mediana nei pazienti non pretrattati e in quelli pretrattati era rispettivamente di 7.7 e 4.7 mesi.

Bambini e adolescenti:

In totale, 31 pazienti pediatrici (il 45% con precedente trapianto di midollo osseo e il 65% con precedente chemioterapia multimodale) sia con Ph+ CML in fase cronica (n = 15) o Ph+ CML in crisi blastica sia con leucemia acuta positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+ ALL) (n = 16) sono stati arruolati in uno studio ad incremento di dose di fase I. Il 28% dei pazienti affetti da Ph+ CML aveva un'età compresa tra 2 e 12 anni mentre il 50% aveva un'età compresa tra 12 e 18 anni. I pazienti sono stati trattati con dosi di imatinib da 260 mg/m²/die a 570 mg/m²/die. Su 13 pazienti affetti da Ph+ CML con dati citogenetici disponibili, 7 (54%) hanno raggiunto una CCyR e 4 (31%) una PCyR (risposta citogenetica parziale), che corrisponde a una MCyR dell'85%.

In totale, 51 pazienti pediatrici con Ph+ CML in fase cronica sono stati arruolati in uno studio di fase II in aperto, multicentrico, a un braccio e trattati con imatinib alla dose di 340 mg/m²/die. Il 78% dei pazienti ha riportato una CHR dopo 8 settimane di terapia e una CCyR (risposta citogenetica completa) del 65% (paragonabile ai risultati negli adulti) dopo 3–10 mesi di trattamento.

Studi clinici con Ph+ ALL

Adulti:

In uno studio controllato (ADE10) con imatinib verso chemioterapia su 55 pazienti con nuova diagnosi e con età a partire dai 55 anni, l'impiego di imatinib come terapia di induzione ha portato a una CHR significativamente maggiore rispetto alla terapia di induzione standard a base di chemioterapia (96.3% vs 50%; p = 0.0001). Tutti i pazienti hanno ricevuto imatinib in associazione alla terapia standard (schema GM-ALL). Non è stata rilevata alcuna differenza circa la durata di remissione, la sopravvivenza libera da malattia o la sopravvivenza globale. I pazienti con risposta molecolare completa presentavano un risultato migliore sia in termini di durata della remissione (p = 0.01) sia in termini di sopravvivenza libera da malattia (p = 0.02).

I risultati dei pazienti con Ph+ ALL (n = 211), i quali hanno ricevuto imatinib associato ad altri regimi posologici in studi non controllati, hanno mostrato una CHR del 93%. Il tasso di risposta molecolare completa era del 48%.

Bambini/adolescenti

In uno studio di fase III in aperto, multicentrico, non randomizzato, di coorte sequenziale (studio I2301), 93 fra bambini, adolescenti e giovani adulti con Ph+ ALL sono stati trattati con imatinib in associazione a chemioterapia multimodale (340 mg/m² di imatinib al giorno). Imatinib è stato somministrato a intermittenza nelle coorti 1–5, con una crescente durata e inizio più precoce della terapia con imatinib da coorte a coorte. Nella coorte 5, imatinib è stato somministrato come terapia giornaliera continua e, rispetto alle coorti da 1 a 3, è stato osservato un aumento della sopravvivenza libera da eventi (EFS) per 4 anni e rispetto ai controlli storici con sola chemioterapia dell'83.6% rispetto al 44.8%. La frequenza dei trapianti di cellule staminali nella coorte 5 è stata significativamente più bassa rispetto a quella delle altre coorti.

Studi clinici con SM aggressiva

Durante lo studio B2225, 5 pazienti con mastocitosi sistemica sono stati trattati con imatinib a una dose da 100 a 400 mg al giorno. In letteratura sono stati riportati altri 25 casi di pazienti, anch'essi trattati alla dose da 100 a 400 mg al giorno. Di questi 30 pazienti, 10 (33%) hanno ottenuto una CHR e 9 (30%) una risposta ematologica parziale. La mutazione FIP1L1-PDGFR è stata osservata in 8 pazienti, mentre tutti i pazienti avevano mostrato una forma particolare di mastocitosi con eosinofilia ed erano tutti uomini. In presenza di mutazione D816V KIT non è stata rilevata alcuna risposta. Finora, la durata della risposta è stata documentata da 1 a più di 30 mesi.

Studi clinici con HES

Oltre ai 14 pazienti dello studio B2225, 162 sono documentati in letteratura. 107 hanno ottenuto una CHR (61%). Tutti i 61 pazienti (100%) con fusione di FIP1L1-PDGFR-alfa hanno ottenuto una CHR. In linea generale, imatinib è stato somministrato a dosi da 100 a 400 mg al giorno. La durata dei trattamenti finora documentati varia da 1 a 44 mesi. 10 pazienti affetti da complicanze cardiache (ad es. l'endocardite di Löffler) sono migliorati rapidamente dopo l'inizio della terapia con imatinib. Sono stati osservati miglioramenti anche in caso di coinvolgimento di SNC, polmoni, tratto gastrointestinale e reni.

Studi clinici con DFSP

Imatinib è stato valutato in uno studio di fase II in aperto, multicentrico (studio B2225) condotto su 185 pazienti e in cui sono stati arruolati 12 pazienti con DFSP. L'evidenza primaria di efficacia si basava sul tasso di risposta obiettiva. I pazienti sono stati trattati con 800 mg/die di imatinib. L'età dei pazienti con DFSP era compresa tra 23 e 75 anni; il DFSP era metastatico, localmente recidivante dopo resezione iniziale e non ulteriormente operabile al momento dell'arruolamento nello studio. Altri 6 pazienti affetti da DFSP, di età compresa tra 18 mesi e 49 anni, trattati con imatinib, sono stati riportati in 5 pubblicazioni isolate. La popolazione totale trattata per DFSP comprendeva 18 pazienti, 8 dei quali con malattia metastatica. I pazienti riportati in letteratura sono stati trattati con imatinib sia alla dose di 400 mg/die (4 pazienti) sia alla dose di 800 mg/die (1 paziente). 12 su 18 pazienti hanno ottenuto una risposta completa (7 pazienti) o sono risultati liberi da malattia dopo operazione chirurgica in seguito a una risposta parziale (5 pazienti, di cui 1 bambino) con un tasso complessivo di risposta completa del 67%. Altri 3 pazienti hanno raggiunto una risposta parziale con un tasso di risposta complessivo dell'83%. Degli 8 pazienti con malattia metastatica, 5 (62%) hanno ottenuto una risposta, di cui 3 (37%) con risposta completa.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di imatinib è stata valutata in un intervallo di dose da 25 a 1000 mg dopo dose singola e allo «steady state». L'aumento dell'AUC media è risultato dose-dipendente nell'intervallo 25–1000 mg. Dopo somministrazione ripetuta, l'accumulo allo stato di equilibrio dinamico («steady state») è stato pari a 1.5–2.5 volte.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta di imatinib è pari al 98%. Il coefficiente di variazione dell'AUC plasmatica di imatinib è del 40–60% dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione insieme a un pasto ricco di grassi, il tasso di assorbimento di imatinib si riduce in modo trascurabile (11% di diminuzione della C_max e prolungamento del t_max) con una modesta diminuzione dell'AUC (7.4%) rispetto alle condizioni di digiuno.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95%, principalmente all'albumina, minimamente alla glicoproteina alfa-acida e solo un minimo legame alla lipoproteina. La distribuzione nell'organismo è elevata, con un volume di distribuzione pari a 4.9 l/kg di peso corporeo. La percentuale negli eritrociti è bassa. La distribuzione nei tessuti è documentata solo a livello preclinico, dove si riscontrano un elevato assorbimento a livello surrenalico e genitale e solo un assorbimento minimo a livello del sistema nervoso centrale.

Metabolismo

Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N-demetilato della piperazina che mostra in vitro un'efficacia simile al principio attivo immodificato. L'AUC plasmatica di questo metabolita è pari al 16% dell'AUC di imatinib e il suo legame plasmatico corrisponde a quello di imatinib. Imatinib è un substrato del CYP3A4 e un inibitore di CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 e può quindi influenzare il metabolismo di medicamenti somministrati in concomitanza (vedere «Interazioni»). L'imatinib è un inibitore della glucuronidazione (vedere «Interazioni»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di imatinib è di 18 ore, mentre quella del suo metabolita attivo è di 40 ore. Circa l'81% della dose viene ritrovato nel giro di 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nell'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose di imatinib resta immodificato (5% nell'urina, 20% nelle feci), mentre la percentuale rimanente è costituita da metaboliti. Le percentuali di metabolita attivo e della sostanza madre nelle feci e nell'urina sono identiche. L'emivita di eliminazione apparente media, stimata sulla base di studi di farmacocinetica a dose singola, è di 13.5 ore. L'emivita di tutti i componenti marcati con ¹⁴C nel plasma è stata di 41–72 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In analisi cinetiche di popolazione non sono state rilevate differenze tra i sessi ed è emersa una dipendenza dal peso corporeo trascurabile negli adulti.

Pediatria

Nei bambini e adolescenti, posologie di 260 e 340 mg/m² hanno portato a un'esposizione pari a quella delle dosi da 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra l'AUC_(0-24) il giorno 8 e il giorno 1 alla dose di 340 mg/m²/die ha rivelato un accumulo del medicamento di 1.7 volte rispetto a quello che si verifica dopo somministrazione ripetuta della dose unica giornaliera.

Pazienti anziani

Negli studi clinici comprendenti più del 20% dei pazienti di 65 o più anni, la farmacocinetica non ha evidenziato differenze significative correlate all'età.

Insufficienza renale

A confronto con i pazienti con funzione renale normale, i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata mostrano un'esposizione plasmatica maggiore di circa 1.5–2 volte. Questo si spiega con un aumento di 1.5 volte dei livelli di alfa glicoproteina acida.

Insufficienza epatica

In uno studio con pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, l'esposizione media di imatinib (AUC normalizzata per la dose) non è aumentata rispetto a quella dei pazienti con funzione epatica normale. La funzione epatica non è stata valutata secondo la classificazione di Child Pugh, bensì nel modo seguente:

Lieve: bilirubina totale >1–1.5 IULN; SGOT normale o <3 ULN.

Moderata: bilirubina totale >1.5–3.0 IULN; SGOT qualsiasi.

Grave: bilirubina totale >3–10 IULN; SGOT qualsiasi.

Dati preclinici

Con il trattamento cronico con imatinib, nei ratti è stato osservato un aumento del tasso di infezioni opportunistiche, mentre nelle scimmie un peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse. Negli studi a lungo termine sulla cancerogenicità le lesioni non neoplastiche osservate hanno interessato il sistema cardiovascolare, i reni, il pancreas, il sistema endocrino e i denti. Le alterazioni più importanti sono state nefropatia cronica progressiva (negli animali femmine), ipertrofia e dilatazione cardiaca, che in singoli casi hanno portato a insufficienza cardiaca.

Mutagenicità

L'imatinib non ha mostrato caratteristiche genotossiche quando testato con un'analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames), un'analisi delle cellule di mammifero in vitro (linfoma di topo) e un'analisi del micronucleo del topo in vivo. In un'analisi delle cellule di mammifero in vitro per la clastogenicità sono stati ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib (aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese) in presenza di attivazione metabolica. Due composti intermedi del processo di produzione, presenti anche nel prodotto finale, si sono dimostrati positivi alla mutagenesi nel test di Ames. Uno di questi è risultato inoltre positivo all'analisi del linfoma di topo.

Tossicità per la riproduzione

I ratti maschi trattati nell'ambito di uno studio sulla fertilità per 70 giorni con 60 mg/kg, (corrispondenti approssimativamente alla dose clinica massima di 800 mg/die, calcolata in base alla superficie corporea), hanno evidenziato una riduzione del peso dei testicoli e dell'epididimo, come anche un calo della motilità degli spermatozoi.

Una riduzione da lieve a moderata della spermatogenesi è stata osservata anche nei cani a dosi orali di >30 mg/kg. In uno studio sulla fertilità su femmine di ratto non è emerso alcun effetto sull'accoppiamento né sul numero di gravidanze. Una posologia di 60 mg/kg, ma non dosi di ≤20 mg/kg, ha determinato una perdita post-impianto significativamente elevata e un minor numero di feti vivi.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, le femmine sono state trattate durante la gestazione (dall'impianto) e la lattazione con dosi orali di imatinib mesilato fino a 45 mg/kg/die. In cinque animali (20.8%) del gruppo trattato con 45 mg/kg/die è stata osservata ai giorni 14 e 15 della gestazione una perdita vaginale di colore rosso, il cui significato non è noto, poiché tutte le femmine hanno partorito cuccioli vitali e nessuna femmina ha evidenziato un aumento della perdita di feti successivamente all'impianto. Altri effetti sulla madre, osservati solo alla dose di 45 mg/kg/die (circa la metà della dose massima di 800 mg/die nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea), sono stati un aumento del numero di nati morti e un aumento del numero di cuccioli che morivano tra 0 e 4 giorni dopo il parto.

Nella generazione F1, nello stesso gruppo posologico, è stata rilevata una diminuzione del peso corporeo medio dalla nascita fino al sacrificio terminale e un numero leggermente inferiore di cuccioli che hanno raggiunto il momento del distacco del prepuzio. La fertilità della generazione F1 non è stata influenzata, mentre è stato osservato un aumento del numero dei riassorbimenti e una diminuzione del numero dei feti vitali. La dose senza effetto osservabile (NOAEL) è stata di 15 mg/kg/die (un quarto della dose massima di 800 mg nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea) per le madri e la generazione F1.

Imatinib si è rivelato teratogeno nei ratti quando somministrato durante l'organogenesi a dosi ≥100 mg/kg, che equivalgono circa a una volta e mezzo la dose clinica massima di 800 mg/die. Gli effetti teratogeni hanno incluso exencefalia o encefalocele, assenza/riduzione delle ossa frontali e/o assenza delle ossa parietali. Tali effetti non sono stati osservati a dosi ≤30 mg/kg.

Nei conigli, a dosi 1.5 volte superiori a quella massima nell'uomo di 800 mg/die, calcolata in base alla superficie corporea, non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità in relazione a siti di impianto, numero di feti vivi, rapporto tra i sessi o peso fetale. Le analisi condotte sui feti non hanno dimostrato alterazioni morfologiche farmaco-correlate.

Gli organi bersaglio identificati (sistema immunitario, tratto gastrointestinale, cuore, reni, organi riproduttivi) in uno studio di tossicità per lo sviluppo nei ratti giovani (dal giorno 10 al giorno 70 dopo il parto) sono risultati gli stessi identificati negli animali adulti. L'esposizione sistemica nelle femmine è stata solo di poco superiore a quella dei maschi, ma data la grande variabilità dei dati non è stato possibile stabilire differenze univoche tra i sessi. A un'esposizione equivalente a circa 0.3–2 volte l'esposizione pediatrica media alla dose massima consigliata di 340 mg/m², sono stati osservati effetti temporanei sulla crescita e di ritardo nell'apertura vaginale, come pure nella separazione del prepuzio. Il NOAEL è stato stabilito a 5 mg/kg/die (corrispondente a 0.06 volte l'esposizione umana, AUC, a 340 mg/m²). Decessi sono stati osservati a partire da un'esposizione (AUC) equivalente a circa 3 volte l'esposizione pediatrica media alla dose massima consigliata di 340 mg/m².

Cancerogenicità

In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni nei ratti, imatinib ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della longevità delle femmine (≥30 mg/kg/die) e dei maschi (60 mg/kg/die). Gli esami istopatologici dei cadaveri di ratto hanno rivelato come cause principali di morte o come motivo del sacrificio la cardiomiopatia (entrambi i sessi), la nefropatia cronica progressiva (femmine) e il papilloma della ghiandola prepuziale. Gli organi con alterazioni neoplastiche sono risultati i reni (adenomi/carcinomi), la vescica e l'uretra (papillomi), la ghiandola prepuziale e clitoridea, l'intestino tenue (adenocarcinomi), le ghiandole paratiroidee (adenomi), le ghiandole surrenali (tumori midollari benigni e maligni) e la parte non ghiandolare del prestomaco (papillomi/carcinomi). Il livello senza effetto osservabile (NOEL; dall'inglese «no observed effect levels») per i diversi organi bersaglio con lesioni neoplastiche è stato 30 mg/kg/die per i reni, la vescica, l'uretra, l'intestino tenue, le ghiandole paratiroidee, le ghiandole surrenali e la parte non ghiandolare del prestomaco, e 15 mg/kg/die per la ghiandola prepuziale e clitoridea.

I papillomi/carcinomi della ghiandola prepuziale e clitoridea sono stati rilevati a dosi ≥30 mg/kg/die, equivalenti a circa 0.5 o 0.3 volte la dose giornaliera di 400 mg/die o 800 mg/die negli adulti e a circa 0.4 volte la dose giornaliera (calcolata in base all'AUC) a 340 mg/m²/die nei bambini e negli adolescenti. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota, per cui non si può escludere un rischio per l'uomo. Un'analisi dei dati sulla sicurezza provenienti da studi clinici e da segnalazioni spontanee di effetti indesiderati non ha dimostrato alcuna evidenza di una maggiore frequenza di alterazioni maligne nei pazienti trattati con imatinib rispetto alla popolazione generale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Il medicamento dev'essere conservato nella sua confezione originale e non al di sopra dei 30°C.

Il medicamento dev'essere conservato fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67097 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Settembre 2020

Composition

Principes actifs

Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Excipients

Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Talcum (E553b), Macrogolum (PEG 8000), Ferri oxidum (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 100 mg (sécables) et 400 mg (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

• Traitement de patients adultes et pédiatriques atteints d'une leucémie myéloïde Ph+ chronique (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique.
• Traitement de patients adultes et pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• Traitement de patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) associé à une éosinophilie et soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• Traitement d'adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable, récidivant ou métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.

La dose prescrite sera prise avec un grand verre d'eau au cours d'un repas.

Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront administrées en prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).

Une description de la posologie exacte chez les patients pédiatriques est disponible à la rubrique Groupes de patients particuliers.

Posologie dans la LMC Ph+

Adultes

La dose recommandée d'Imatinib Accord est de 400 mg/j chez les patients adultes en phase chronique et de 600 mg/j chez les patients en phase accélérée et en crise blastique.

Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter ce traitement complémentaire au traitement par Imatinib Accord.

Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou de 600 mg/j à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables graves et si les valeurs hématologiques le permettent en tenant compte des conditions suivantes: progression de la maladie due à une réponse hématologique insuffisante après au moins 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement.

Ajustement de la posologie dans la LLA Ph+

La posologie recommandée chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ est de 600 mg/j en association avec une chimiothérapie standard.

Posologie dans le sous-type agressif de la MS

La posologie recommandée d'Imatinib Accord chez les patients adultes atteints de MS agressive sans la mutation D816V de KIT ou avec un statut mutationnel inconnu ou présentant une réponse insuffisante à d'autres traitements est de 400 mg/j.

La posologie initiale recommandée est de 100 mg/j chez les patients présentant une MS agressive avec une éosinophilie, une affection hématologique clonale liée à la kinase de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha. En l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement.

Posologie dans le SHE

La posologie recommandée d'Imatinib Accord est de 100 mg/j chez les patients adultes atteints de SHE.

Une augmentation de la dose 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les bilans adéquats montrent une réponse insuffisante sous traitement de 100 mg/j par Imatinib Accord.

Posologie dans les SMD/SMP atypiques avec éosinophilie

La posologie recommandée d'Imatinib Accord est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques avec éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.

Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée d'Imatinib Accord est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de DFSP. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 800 mg/j.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.

Ajustement de la posologie en cas de toxicité hépatique grave

En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5× la norme supérieure, le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieure des transaminases. Le traitement par Imatinib Accord peut alors être repris à dose journalière réduite.

Chez l'adulte, la dose journalière sera diminuée de 400 mg à 300 mg, de 600 mg à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg et chez les enfants et les adolescents la dose journalière sera diminuée de 340 mg/m² à 260 mg/m².

Ajustement de la posologie en cas de neutropénie ou de thrombopénie

LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent): en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0.5× 10⁹/l et/ou thrombocytes <10× 10⁹/l), il convient d'évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, toujours sans lien avec la leucémie, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1× 10⁹/l et celui des thrombocytes ≥20× 10⁹/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent.

Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 10⁹/l et/ou celui des thrombocytes <50× 10⁹/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 10⁹/l et celui des thrombocytes ≥75× 10⁹/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.

LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 10⁹/l et/ou celui des thrombocytes <50× 10⁹/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5× 10⁹/l et celui des thrombocytes ≥75× 10⁹/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.

SHE (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 10⁹/l et/ou celui des thrombocytes <50× 10⁹/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 10⁹/l et celui des thrombocytes ≥75× 10⁹/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (c.-à-d. à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).

Groupes de patients particuliers

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.

Insuffisance rénale

Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée et ne concerne que la LMC et la LLA Ph+. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m²). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m² (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.

On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement des enfants de moins de 2 ans atteints de LMC ni celui des enfants de moins de 1 an atteints de LLA Ph+.

Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou alors la dose quotidienne peut être divisée en deux prises - une le matin et une le soir.

Pour les patients (enfants) qui ne peuvent pas avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être désagrégés dans de l'eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).

Ajustement de la dose en cas de neutropénie ou de thrombopénie chez l'enfant et chez l'adolescent

Le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 10⁹/l et/ou celui des thrombocytes <50× 10⁹/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 10⁹/l et celui des thrombocytes ≥75× 10⁹/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m²/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m²/j après une interruption.

Patients âgés

Aucune recommandation particulière n'est nécessaire concernant la posologie chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Patients atteints de maladie cardiaque ou d'insuffisance rénale

Les patients atteints de maladie cardiaque, ayant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale doivent être surveillés attentivement. Tout patient présentant des signes de maladie cardiaque ou rénale doit être soigneusement évalué et traité.

Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.

Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devrait être envisagée au début du traitement.

Un traitement à long terme par imatinib peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.

Hépatotoxicité

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.

Rétention liquidienne

Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans œdèmes apparents.

La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir «Effets indésirables»).

Hémorragie gastro-intestinale

Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Accord pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Imatinib Accord doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).

Hypothyroïdie

Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.

Tests de laboratoire

Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Accord, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. (voir «Effets indésirables»).

Réactivation du virus de l'hépatite B

Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant Imatinib Accord (voir «Effets indésirables»). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Imatinib Accord, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS-13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS-13. En cas d'un taux d'anticorps anti-ADAMTS-13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS-13, le traitement par Imatinib Accord ne doit pas être repris.

Fertilité

Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Accord sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).

Enfants et adolescents

Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).

Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Accord doit être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de déceler une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.

Interactions

Médicaments pouvant modifier les concentrations plasmatiques d'imatinib

Inhibiteurs du CYP3A4

Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la C_max moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).

Inducteurs du CYP3A4

Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la C_max, de l'AUC_(0–24) ainsi que de l'AUC_(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.

Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par imatinib

L'imatinib provoque une élévation de la C_max moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib Accord et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.

In vitro

In vitro, l'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.

De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib Accord ainsi que lors des adaptations posologiques.

In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique d'Imatinib Accord et de paracétamol.

In vivo

Des doses d'imatinib de 400 mg 2x/j n'ont eu in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.

Grossesse/Allaitement

Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Accord, une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt d'Imatinib Accord.

Grossesse

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir «Données précliniques/toxicité sur la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'Imatinib Accord chez la femme enceinte.

Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib Accord est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets secondaires graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après la fin du traitement par imatinib n'est pas recommandé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d'un traitement par Imatinib Accord, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.

Le profil de sécurité d'imatinib est comparable chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de leucémie Ph+.

Dans les cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.

Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la gravité des événements.

Les effets indésirables suivants ont été observés.

Fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), y compris les cas isolés.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: syndrome de lyse tumorale.

Affections du système immunitaire

Très rares: anaphylaxie.

Infections et infestations

Occasionnels: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.

Rares: infections mycosiques.

Inconnu: réactivation de l'hépatite B.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).

Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile.

Occasionnels: lymphopénie, dépression médullaire, thrombocythémie, éosinophilie, lymphadénopathie.

Rares: anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: prise de poids (14%).

Fréquents: anorexie, perte de poids.

Occasionnels: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.

Rares: hypomagnésémie, hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Occasionnels: dépression, oppression, réduction de la libido.

Rares: confusion.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (11%).

Fréquents: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.

Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, envie de dormir, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.

Rares: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.

Affections oculaires

Fréquents: œdème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.

Occasionnels: irritation oculaire, douleurs oculaires, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.

Rares: œdème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges, acouphènes, perte auditive.

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.

Rares: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquents: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique).

Occasionnels: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.

Très rares: choc anaphylactique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: épistaxis, dyspnée, toux.

Occasionnels: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.

Rares: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).

Fréquents: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite.

Occasionnels: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).

Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnels: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.

Rares: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: œdèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).

Fréquents: œdème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.

Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber plan.

Très rares: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.

Inconnu: éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).

Fréquents: tuméfaction des articulations.

Occasionnels: raideur articulaire et musculaire.

Rares: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.

Inconnu: ralentissement de la croissance chez l'enfant.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.

Inconnu: insuffisance rénale chronique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: gynécomastie, dysérection, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.

Très rares: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: rétention liquidienne et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).

Fréquents: état fébrile, faiblesse, œdèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.

Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition.

Investigations

Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, du lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.

Rares: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.

Réactivation de l'hépatite B

Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage d'imatinib ont été rapportés spontanément ou publiés dans la littérature. En règle générale, l'évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.

Les événements suivants ont été rapportés pour différents degrés de surdosage:

Surdosage chez l'adulte:

De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.

De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

Surdosage chez l'enfant:

Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d'une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du compte leucocytaire et une diarrhée après la prise d'une dose unique de 980 mg.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EA01

Mécanisme d'action

L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.

Pharmacodynamique

L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).

In vivo, le principe actif, utilisé dans des systèmes de modèles animaux en monothérapie dans laquelle des cellules tumorales Bcr-Abl positives sont utilisées, présente une activité anti-tumorale.

L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des protéines tyrosine kinases Abl comme conséquence de la fusion avec différentes protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en relation avec la pathogénèse de SMD/SMP, SHE/LCE et DFSP. L'imatinib empêche la transmission du signal et la prolifération des cellules qui sont contrôlées par la dysrégulation du récepteur du PDGF et par l'activité kinase d'Abl.

Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance . On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.

Efficacité clinique

Études cliniques dans les LMC Ph+

Adultes

Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique myéloïde, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique après traitement par l'interféron alfa (IFN).

Une importante étude contrôlée ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentriques et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38-40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10-12% des patients ≥70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée:

Une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ datant de moins de 6 mois a comparé l'administration d'imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne). Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.

Dans l'analyse de l'étude après 60 mois, le taux de rémission hématologique complète (CHR) était de 96.6% sous imatinib vs 56.6% pour IFN+Ara-C; la réponse cytogénétique significative (MCyR) de 88.6% vs 23.3% et la réponse cytogénétique complète (CCyR) de 82.1% vs 11.6%. La réponse moléculaire à 12 mois était de 40% sous imatinib vs 2% sous IFN+Ara-C.

Le taux de progression annuel sous imatinib était de 3.3% durant la 1^ère année de l'étude, de 7.5% durant la 2^ème année, de 4.8% durant la 3^ème année, de 1.5% durant la 4^ème année et de 0.9% durant la 5^ème année.

Après 60 mois, les taux de survie globale dans les groupes randomisés s'élevaient à 89.4% sous imatinib contre 85.6% sous IFN+Ara-C (p=0.049, test log-rank).

La qualité de vie a été mesurée à l'aide d'un questionnaire validé, le FACT-BRM. Pour le bras imatinib tous les domaines étudiés ont atteint des scores plus élevés que le bras IFN-Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que le niveau de bien-être des patients était maintenu sous traitement d'imatinib.

Phase chronique, après échec de l'interféron alpha:

(532 patients, avec une dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une rémission complète. Une CHR a été obtenue chez 95% des patients.

Phase accélérée:

(235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71.5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.

Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses de 400 et de 600 mg. Par contre une tendance, en termes d'amélioration de la réponse cytogénétique et de la durée de cette réponse, a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, on a observé une différence significative du délai jusqu'à la progression avec une dose de 600 mg.

Crise blastique myéloïde:

(260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p=0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4.7 mois.

Enfants et adolescents:

Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n=15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n=16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'imatinib allant de 260 mg/m²/j jusqu'à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+ ,en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants ont été traités par imatinib à la dose de 340 mg/m²/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.

Études cliniques dans la LLA Ph+

Adultes

Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p=0.0001). Tous les patients ont reçu imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p=0.01) et la survie sans maladie (p=0.02).

Les résultats chez des patients atteints de LLA Ph+ (n=211) qui ont reçu imatinib en association avec d'autres schémas thérapeutiques dans des études non contrôlées, ont montré une CHR de 93%. Le taux de réponse moléculaire complète a été de 48%.

Enfants et adolescents

93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m² d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). L'imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, l'imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83.6% vs 44.8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.

Études cliniques dans le sous-type agressif de la MS

Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. La mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.

Études cliniques dans le SHE

Outre les 14 patients de l'étude B2225, la littérature rapporte 162 cas de patients. Une CHR a été atteinte pour 107 patients (61%). Tous les 61 patients (100%) présentant une fusion de FIP1L1-PDGFR alpha ont atteint une CHR. De manière générale, les doses d'imatinib administrées étaient de 100 à 400 mg par jour. La durée des traitements documentés jusqu'à présent varie entre 1 et 44 mois. Pour 10 patients présentant des complications cardiaques (par ex. une endocardite pariétale fibroblastique de Löffler), une amélioration des complications est rapidement apparue après l'instauration du traitement par imatinib. Des améliorations ont été également observées lors d'une atteinte du SNC, des poumons, du système gastro-intestinal et de la fonction rénale.

Études cliniques dans le DFSP

L'imatinib a été étudié dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) menée chez 185 patients, dont 12 patients atteints de DFSP. Le critère d'évaluation primaire était le taux de réponse objective. Les patients ont été traités par 800 mg/j d'imatinib. L'âge des patients atteints de DFSP était compris entre 23 et 75 ans; le DFSP était métastatique ou localement récidivant après une résection initiale, et une nouvelle intervention chirurgicale au moment de l'entrée dans l'étude n'était pas possible. Cinq publications isolées ont rapporté les cas de 6 autres patients atteints de DFSP, âgés de 18 mois à 49 ans et traités par imatinib. La population totale traitée pour un DFSP a englobé 18 patients, dont 8 patients avec une affection métastatique. Dans la littérature publiée, les adultes ont été traités par imatinib soit à raison de 400 mg/j (4 patients), soit à raison de 800 mg/j (1 patient). 12 des 18 patients ont soit obtenu une réponse complète (7 patients) soit ils ont eu une rémission après une réponse partielle suivie d'une exérèse chirurgicale (5 patients, dont 1 enfant), avec un taux global de réponse complète de 67%. 3 autres patients ont obtenu une réponse partielle avec un taux global de réponse de 83%. 5 des 8 patients (62%) présentant une affection métastatique ont répondu au traitement, dont 3 (37%) avec une réponse complète.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la C_max et prolongation de la t_max), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.

Distribution

La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.

Métabolisme

Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (voir «Interactions»).

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude de pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au ¹⁴C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, aucune différence n'a été observée entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.

Patients pédiatriques

Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC_(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.

Patients âgés

Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge n'ont pas été observées.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à moyennement sévère, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1.5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1.5 de l'alpha-glycoprotéine acide.

Insuffisance hépatique

Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pas augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:

Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1-1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.

Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5-3.0 IULN; SGOT quelconque.

Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3-10 IULN; SGOT quelconque.

Données précliniques

Sous traitement chronique par l'imatinib, une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée chez les rats et a conduit, chez les singes, à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées. Dans les études de carcinogénicité à long terme, les lésions non néoplasiques observées ont touché le système cardiovasculaire, les reins, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les principales modifications ont comporté une néphropathie chronique progressive (chez les animaux femelles) ainsi qu'une hypertrophie et une dilatation cardiaques qui ont entraîné une insuffisance cardiaque dans des cas isolés.

Mutagénicité

L'imatinib n'a pas démontré de propriétés génotoxiques dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames), ni dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris), ni dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberrations chromosomiques) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'Ames. L'un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test du lymphome de souris.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours à une dose de 60 mg/kg (correspondant approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle), le poids des testicules et de l'épididyme ainsi que la mobilité des spermatozoïdes ont diminué.

Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.

Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (20.8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14^e-15^e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivant la naissance.

Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.

L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.

Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fœtus vivants, de ratio des sexes ou de poids fœtal n'a été observé à des doses 1.5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/jour sur la base de la surface corporelle. Les examens des fœtus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.

Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.

Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m²/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30 °C.

Tenir le médicament hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67097 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.