ДЕФЕРАСИРОКС Аккорд пленочные таблетки 360 мг

Qu'est-ce que Deferasirox Accord et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Deferasirox Accord contient une substance active du nom de déférasirox. Il s'agit d'un générateur de complexe de fer (chélateur) utilisé pour éliminer l'excédent de fer dans le tissu de l'organisme en cas de:

Surcharge de fer due à une transfusion (patients qui doivent subir régulièrement des transfusions sanguines)

Les patients qui souffrent de certaines formes d'anémie telles que la thalassémie, la drépanocytose ou le syndrome myélodysplastique, qui doivent subir des transfusions sanguines. Des transfusions sanguines répétées peuvent toutefois provoquer une surcharge de fer car le sang contient du fer et l'organisme n'est pas en mesure d'éliminer cet excédent de fer.

Syndrome de thalassémie non lié aux transfusions (patients qui ne subissent pas régulièrement des transfusions sanguines), à partir de 10 ans

Deferasirox Accord est utilisé pour traiter les patients présentant une surcharge de fer en rapport avec leurs syndromes de thalassémie mais n'étant pas liée à des transfusions. Dans ces circonstances, il peut être utilisé pour un traitement chez les adultes, les adolescents et les enfants de 10 ans et plus. Chez les patients présentant des syndromes de thalassémie non liés à des transfusions, il peut arriver sur la durée qu'une surcharge de fer soit constatée en raison d'une assimilation accrue de fer par l'alimentation et en réaction à un faible nombre de cellules dans le sang. Chez les patients atteints de thalassémie mais qui ne subissent pas régulièrement de transfusions sanguines, un taux de fer élevé n'est généralement constaté qu'à partir de l'âge de 10 ans.

Avec le temps, une surcharge de fer peut affecter des organes vitaux tels que le foie ou le cœur.

Deferasirox Accord lie le fer excédentaire et forme ainsi un complexe avec le fer qui est alors principalement évacué par les selles.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

La charge de fer contenue dans votre organisme est mesurée par des tests sanguins réguliers (détermination du taux de ferritine) ou par tomographie par résonance magnétique (TRM) afin d'évaluer l'efficacité de Deferasirox Accord. Sur la base de ces tests, votre médecin peut déterminer la dose de Deferasirox Accord qui convient le mieux pour vous et utilisera également ces tests pour déterminer à quel moment vous devrez arrêter la prise de Deferasirox Accord.

Suivez précisément les instructions de votre médecin, même si elles divergent éventuellement des informations générales contenues dans cette notice d'emballage.

Quand Deferasirox Accord ne doit-il pas être utilisé?

N'utilisez pas Deferasirox Accord lorsque vous souffrez d'une hypersensibilité (allergie) au déférasirox ou à l'une des autres substances contenues dans Deferasirox Accord.

Vous n'avez pas le droit de prendre Deferasirox Accord lorsque vous souffrez d'une grave maladie des reins, mais aussi en cas de maladie de la moelle osseuse à un stade avancé (syndrome myélodysplastique/SMD) ou de cancer au stade avancé.

Si tel est le cas, veuillez en informer votre médecin avant de prendre Deferasirox Accord. Si vous soupçonnez une allergie, demandez d'abord conseil à votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Deferasirox Accord?

Si l'un des points suivants vous concerne, veuillez en informer votre médecin avant de prendre Deferasirox Accord:

Si vous souffrez de problèmes rénaux ou hépatiques.

Lorsqu'un examen sanguin révèle un faible taux de plaquettes sanguines.

Si l'un des cas suivants survient lors de votre traitement au Deferasirox Accord, veuillez en informer votre médecin immédiatement:

Lorsque vous constatez une forte réduction de la production d'urine (signe de problème rénal).

Lorsque vous constatez une forte éruption cutanée ou que vous avez des difficultés à respirer, des vertiges ou un gonflement, notamment au visage ou dans le cou (signes d'une grave réaction allergique).

Lorsque vous présentez une combinaison des symptômes suivants: une éruption cutanée, des rougeurs, des vésicules aux lèvres, aux yeux ou à la bouche, une peau qui pèle, une forte fièvre, des symptômes similaires à ceux de la grippe et des ganglions gonflés (signes d'une réaction cutanée grave).

Lorsque vous constatez une certaine fatigue, des douleurs épigastriques droites, un jaunissement de la peau ou des yeux et une urine de couleur foncée (signes de problèmes de foie).

Lorsque vous vomissez du sang ou que vos selles sont noires.

Lorsque vous souffrez régulièrement de brûlures d'estomac ou de maux de ventre (signe d'un éventuel ulcère à l'estomac), notamment après les repas ou la prise de Deferasirox Accord.

Lorsque votre ouïe est affaiblie ou que votre vue change.

Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été observés chez les patients qui prennent du déférasirox. La pancréatite est une maladie grave potentiellement mortelle. Arrêtez de prendre Deferasirox Accord et consultez votre médecin si vous avez de maux de ventre intenses et persistants, avec ou sans vomissements, car vous pourriez avoir une pancréatite.

Si vous souffrez de diarrhée ou de vomissements, veillez à vous hydrater suffisamment.

Lorsque vous éprouvez un certain engourdissement après la prise de Deferasirox Accord, ne conduisez pas et ne manipulez aucun appareil ou machine jusqu'à ce que vous vous sentiez mieux.

Lorsque vous prenez des antiacides (médicaments contre les brûlures d'estomac) qui contiennent de l'aluminium, il faudrait laisser s'écouler au moins 2 heures entre la prise de Deferasirox Accord et la prise de l'antiacide.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication !), en particulier:
  • Médicaments utilisés après des transplantations, afin d'éviter le rejet d'organe ou dans le cas d'autres maladies telles que l'arthrite (l'arthrite rhumatoïde) ou l'eczéma (la dermatite atopique), (ciclosporine),
  • Hypocholestérolémiants (simvastatine),
  • Pilule (contraceptif hormonal),
  • Certains anti-douleurs ou anti-inflammatoires (par ex. aspirine, ibuprofène, corticostéroïdes),
  • Médicaments pour le traitement de l'ostéoporose (bisphosphonate oral),
  • Médicaments fluidifiant le sang (anticoagulants),
  • Médicaments pour le traitement du diabète (répaglinide),
  • Médicaments pour le traitement de la tuberculose (rifampicine),
  • Médicaments pour le traitement de l'épilepsie (phénitoïne, phénobarbital),
  • Médicaments pour le traitement d'une infection au VIH (ritonavir),
  • Médicaments pour le traitement du cancer (paclitaxel),
  • Médicaments pour le traitement des maladies des voies respiratoires telles que l'asthme (théophylline),
  • du busulfan (pour le traitement de conditionnement préalable à une greffe de moelle osseuse).

Votre médecin devra peut-être tester le taux sanguin de certains de ces médicaments afin de déterminer la dose optimale de ces médicaments dans votre cas personnel.

Deferasirox Accord contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Deferasirox Accord.

Deferasirox Accord contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Deferasirox Accord peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Deferasirox Accord ne doit pas être prescrit pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité. Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, veuillez en informer votre médecin avant de prendre Deferasirox Accord. Votre médecin vous informera des risques potentiels de l'utilisation de Deferasirox Accord pendant la grossesse.

Mères qui allaitent

L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement au Deferasirox Accord. Veuillez informer votre médecin si vous allaitez.

Comment utiliser Deferasirox Accord?

Quelle est la posologie pour le Deferasirox Accord?

La dose de Deferasirox Accord dépend du poids corporel du patient. Votre médecin calculera la dose requise et vous indiquera le nombre de comprimés que vous devez prendre.

La dose habituelle de Deferasirox Accord en début de traitement est de:

• 14 mg/kg de poids corporel pour les patients recevant des transfusions sanguines régulières
• 7 mg/kg de poids corporel pour les patients ne recevant pas des transfusions sanguines régulières

Selon votre réponse au traitement, votre médecin peut vous prescrire une dose plus élevée ou plus faible.

La dose journalière maximale recommandée est de:

• 28 mg/kg de poids corporel pour les patients recevant des transfusions sanguines régulières
• 14 mg/kg de poids corporel pour les patients ne recevant pas des transfusions sanguines régulières

La même dose de Deferasirox Accord peut être prescrite aux patients d'un certain âge (65 ans et plus) qu'aux autres patients adultes. Chez les patients plus âgés, les effets indésirables peuvent être plus fréquents que chez les patients plus jeunes. Le médecin devrait exercer une surveillance étroite des effets indésirables qui pourraient nécessiter une adaptation du dosage chez ces patients.

Le Deferasirox Accord peut être utilisé chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans. Pendant le traitement, le médecin contrôlera régulièrement le poids et la croissance du patient et adaptera le dosage au besoin.

Quand et comment prendre le Deferasirox Accord?

• Prenez Deferasirox Accord avec un peu d'eau une fois par jour et plus ou moins à la même heure.
• Prenez les comprimés soit à jeun soit avec un léger repas.
• Si vous ne parvenez pas à avaler le comprimé en entier, vous pouvez le pulvériser. Saupoudrez ensuite le comprimé sur un aliment mou, comme du yogourt ou une compote. Vous devez tout manger et ne rien garder pour plus tard.

Le fait de prendre Deferasirox Accord quotidiennement à la même heure vous aide à penser à le prendre.

Combien de temps prendre Deferasirox Accord?

Il est important de prendre Deferasirox Accord quotidiennement et de respecter scrupuleusement le traitement. Il s'agit d'un traitement à long terme pouvant durer plusieurs mois ou années. Votre médecin contrôlera régulièrement votre état de santé pour vérifier si Deferasirox Accord montre l'effet souhaité.

Si vous avez pris plus de Deferasirox Accord que vous n'auriez dû

Si vous avez pris trop de Deferasirox Accord ou que par erreur, quelqu'un d'autre a pris vos comprimés, veuillez immédiatement consulter votre médecin ou vous rendre à l'hôpital et présenter votre boîte de comprimés. Si possible, veillez à bénéficier d'un suivi médical.

Des conséquences comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements peuvent survenir ainsi que des problèmes hépatiques et rénaux qui peuvent être graves.

Si vous avez oublié de prendre Deferasirox Accord

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la le même jour dès que vous vous en rendez compte. Prenez ensuite le comprimé suivant au moment habituel. Ne prenez pas de dose double le lendemain pour compenser la dose que vous avez oubliée la veille.

Effets de l'arrêt du traitement par Deferasirox Accord

N'arrêtez pas Deferasirox Accord sans l'avis de votre médecin. Si vous arrêtez Deferasirox Accord, l'excédent de fer n'est plus éliminé de votre organisme.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Deferasirox Accord peut-il provoquer?

La plupart des effets secondaires sont faibles ou modérés et disparaissent après quelques jours ou semaines de traitement.

Certains effets secondaires peuvent être graves et nécessitent un traitement médical immédiat. Si vous présentez l'un des symptômes suivants, informez-en immédiatement votre médecin.

• Forte éruption cutanée, difficultés à respirer, vertiges ou gonflement, notamment au visage ou dans le cou (signes d'une réaction allergique sévère),
• Éruption cutanée, rougeurs, vésicules aux lèvres, aux yeux ou à la bouche, peau qui pèle, maux de gorge, forte fièvre, symptômes similaires à ceux de la grippe et ganglions gonflés (signes de réaction cutanée sévère),
• Production d'urine fortement réduite (signe de problème rénal),
• Une certaine fatigue, douleurs épigastriques droites, jaunissement de la peau ou des yeux et urine de couleur foncée (signes de problèmes de foie),
• Vomissement de sang ou selles noires,
• Maux de ventre intenses et persistants avec ou sans vomissements (signes éventuels d'une inflammation du pancréas),
• De fréquents maux de ventre (éventuel ulcère à l'estomac), notamment après les repas ou la prise de déférasirox et des cas isolés de perforation (formation de trous) de la paroi intestinale ou gastrique ont été rapportés,
• Brûlures d'estomac fréquentes,
• Perte d'acuité visuelle partielle.

Certains effets secondaires peuvent être graves. Ces effets secondaires surviennent occasionnellement (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000).

• Vue floue ou trouble,
• Troubles de l'ouïe.

Certains effets secondaires sont fréquents (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100). Veuillez informer votre médecin si vous ressentez fortement l'un des effets secondaires suivants:

• Troubles gastro-intestinaux tels que nausée, vomissements, diarrhée, maux de ventre, flatulences, constipation, troubles digestifs.
• Éruption cutanée, démangeaisons,
• Maux de tête.

Ces effets secondaires surviennent occasionnellement (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000). Veuillez informer votre médecin si vous ressentez fortement l'un des effets secondaires suivants:

• Vertiges,
• Fièvre,
• Mal de gorge,
• Jambes et bras gonflés,
• Modification de la couleur de la peau,
• Angoisses,
• Troubles du sommeil,
• Fatigue,
• Chute de cheveux.

Certains tests sanguins et d'urine sont effectués avant et pendant le traitement par Deferasirox Accord. De cette manière, votre médecin surveille les changements de la fonction rénale (taux de créatine dans le sang, présence de protéines dans l'urine), de la fonction hépatique (taux de transaminases dans le sang, de bilirubine et de phosphatase alcaline) ou du taux acido-basique (pH sanguin et concentration de bicarbonate).

Votre médecin contrôlera peut-être également votre vue et votre ouïe avant et pendant le traitement par Deferasirox Accord.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ne pas utiliser d'emballages de Deferasirox Accord endommagés ou entamés.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Deferasirox Accord?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 90 mg, 180 mg ou 360 mg du principe actif déférasirox.

Excipients

Lactose monohydraté (27 mg, 54 mg ou 108 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, poloxamèr 188 , povidone K 30, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique, huile de ricin hydrogénée, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), propylèneglycol (E1520), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172). La teneur en sodium par comprimé pelliculé est de 0.55 mg, 1.1 mg ou 2.2 mg.

Numéro d'autorisation

67517 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Deferasirox Accord? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale

Deferasirox Accord 90 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés.

Deferasirox Accord 180 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés.

Deferasirox Accord 360 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Deferasirox Accord e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Deferasirox Accord contiene una sostanza attiva di nome deferasirox. Si tratta di un chelante del ferro che si usa per rimuovere l'eccesso di ferro dai tessuti del corpo, in caso di

Sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni (pazienti che ricevono periodiche trasfusioni di sangue)

I pazienti che soffrono di determinate forme di anemia come talassemia, anemia falciforme o sindrome mielodisplastica, hanno bisogno di trasfusioni di sangue. Ripetute trasfusioni di sangue possono però provocare un sovraccarico di ferro, perché il sangue contiene ferro e l'organismo non riesce ad eliminare questo ferro in eccesso.

Sindrome talassemica non dovuta a trasfusioni (pazienti che non ricevono trasfusioni di sangue periodiche), dai 10 anni

Deferasirox Accord si utilizza per trattare pazienti con sovraccarico di ferro connesso alle loro sindromi talassemiche, che però non sono dovute a trasfusioni. In queste circostanze può essere utilizzato per trattare adulti, giovani e bambini dai 10 anni di età. Nei pazienti con sindromi talassemiche non dovute a trasfusioni, con il tempo può svilupparsi un sovraccarico di ferro per via di una maggiore assunzione di ferro dagli alimenti come reazione a una bassa conta di cellule del sangue. Nei pazienti affetti da talassemia che non ricevono trasfusioni di sangue periodiche si osservano livelli di ferro più elevati normalmente solo a partire dai 10 anni di età.

Con il tempo, il sovraccarico di ferro può danneggiare organi importanti come il fegato o il cuore.

Deferasirox Accord si lega al ferro in eccesso formando in tal modo un complesso che poi viene eliminato principalmente attraverso le feci.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

La quantità di ferro presente nel suo organismo sarà misurata con esami del sangue periodici (determinazione della ferritina) o mediante tomografia a risonanza magnetica (TRM), al fine di valutare l'efficacia di Deferasirox Accord. Sulla base di questi esami il suo medico deciderà quale dose di Deferasirox Accord è più adatta per lei e utilizzerà questi esami anche per decidere quando dovrà smettere di assumere Deferasirox Accord.

Segua attentamente le indicazioni del suo medico anche qualora differiscano dalle informazioni generali contenute nel presente foglietto illustrativo.

Quando non si può usare Deferasirox Accord?

Non assumere Deferasirox Accord in caso di ipersensibilità (allergia) a deferasirox o a uno degli altri componenti di Deferasirox Accord.

Non deve assumere Deferasirox Accord se soffre di una malattia renale grave, inoltre in caso di malattia del midollo osseo (sindrome mielodisplastica/SMD) in stadio avanzato o in caso di cancro in stadio avanzato.

Se uno di questi casi la riguarda, ne informi il suo medico prima di assumere Deferasirox Accord. Se sospetta di soffrire di un'allergia, chieda prima consiglio al suo medico.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Deferasirox Accord?

Se uno dei casi seguenti la riguarda, ne informi il suo medico prima di assumere Deferasirox Accord:

se soffre di problemi al fegato o renali;

se da un'analisi del sangue risulta avere un valore delle piastrine basso.

Qualora durante il trattamento con Deferasirox Accord si verifichi uno dei casi seguenti, ne informi immediatamente il suo medico:

se nota una marcata riduzione della produzione di urine (segno di problema renale);

se nota una forte eruzione cutanea o difficoltà a respirare, capogiri o gonfiore, in particolare del viso o del collo (segni di reazione allergica grave);

se manifesta una qualsiasi combinazione dei seguenti sintomi: eruzione cutanea, arrossamento cutaneo, formazione di vescicole su labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle, febbre alta, sintomi simil-influenzali e linfonodi ingrossati (segni di reazione cutanea grave);

se nota sonnolenza, dolori nella parte superiore destra del ventre, ingiallimento della cute o degli occhi e urine di colore scuro (segni di problemi al fegato);

se vomita sangue o produce feci scure;

se accusa spesso bruciori di stomaco o dolori addominali (possono essere segni di ulcera gastrica), in particolare dopo i pasti o dopo aver assunto Deferasirox Accord;

se la sua facoltà uditiva diminuisce o la sua acuità visiva cambia.

Nei pazienti che assumono deferasirox sono stati osservati casi di infiammazione del pancreas (pancreatite). La pancreatite è una malattia grave, potenzialmente letale. Se manifesta dolori addominali intensi e persistenti, associati o meno a vomito, interrompa l'assunzione di Deferasirox Accord e si rivolga al suo medico, perché potrebbe trattarsi di una pancreatite.

Se soffre di diarrea o vomito, deve assolutamente prestare attenzione ad assumere un'adeguata quantità di liquidi.

Se dopo aver assunto Deferasirox Accord si sente un po' intontito, non si metta alla guida di veicoli e non utilizzi apparecchiature o macchine fino a che non si sente di nuovo bene.

Se assume antiacidi (medicamenti contro i bruciori di stomaco) contenenti alluminio, deve far passare un periodo di almeno 2 ore tra l'assunzione di Deferasirox Accord e l'assunzione dell'antiacido.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li ha assunti di recente, in particolare:
  • medicamenti che sono utilizzati dopo i trapianti per evitare il rigetto di un organo o per altre malattie come l'artrite (l'artrite reumatoide) o l'eczema (la dermatite atopica), (ciclosporina),
  • riduttori del colesterolo (simvastatina),
  • pillola (contraccettivo ormonale),
  • determinati antidolorifici o medicamenti antinfiammatori (ad es. aspirina, ibuprofene, corticosteroidi),
  • medicamenti per il trattamento dell'osteoporosi (bisfosfonati orali),
  • medicamenti che fluidificano il sangue (anticoagulanti),
  • medicamenti per il trattamento del diabete (repaglinide),
  • medicamenti per il trattamento della tubercolosi (rifampicina),
  • medicamenti per il trattamento dell'epilessia (fenitoina, fenobarbitale),
  • medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV (ad es. ritonavir),
  • medicamenti per il trattamento del cancro (paclitaxel),
  • medicamenti per il trattamento delle malattie delle vie respiratorie come l'asma (teofillina),
  • busulfan (per il pretrattamento del trapianto di midollo osseo).

Il suo medico la sottoporrà probabilmente ad analisi del sangue per conoscere il livello di alcuni di questi medicamenti e stabilire la dose per lei ottimale di questi medicamenti.

Deferasirox Accord contiene di lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Deferasirox Accord contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Si può assumere Deferasirox Accord durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Deferasirox Accord non deve essere somministrato in gravidanza a meno che non sia assolutamente indispensabile. Se è incinta o sospetta di esserlo, ne informi il suo medico prima di assumere Deferasirox Accord. Il suo medico le illustrerà i possibili rischi dell'assunzione di Deferasirox Accord durante la gravidanza.

Madri che allattano

Durante il trattamento con Deferasirox Accord l'allattamento non è consigliato. Informi il suo medico se sta allattando.

Come usare Deferasirox Accord?

Che quantità di Deferasirox Accord si deve assumere?

La dose di Deferasirox Accord dipende per tutti i pazienti dal peso corporeo. Il suo medico calcolerà la dose che le occorre e le indicherà quante compresse deve prendere.

L'abituale dose di Deferasirox Accord all'inizio del trattamento è di

• 14 mg/kg di peso corporeo per i pazienti che ricevono regolarmente trasfusioni di sangue;
• 7 mg/kg di peso corporeo per i pazienti che non ricevono trasfusioni di sangue regolari.

Secondo la sua reazione al trattamento, il suo medico potrà successivamente aumentarle o ridurle la dose.

La dose giornaliera massima raccomandata è di

• 28 mg/kg di peso corporeo per i pazienti che ricevono regolarmente trasfusioni di sangue;
• 14 mg/kg di peso corporeo per i pazienti che non ricevono trasfusioni di sangue regolari.

Ai pazienti anziani (65 anni e più) Deferasirox Accord può essere somministrato alla stessa dose usata per gli altri adulti. Nei pazienti anziani potrebbero verificarsi effetti indesiderati più frequentemente che nei pazienti più giovani. Questi devono essere strettamente sorvegliati dal medico per rilevare eventuali effetti indesiderati che potrebbero richiedere un aggiustamento della dose.

Deferasirox Accord può essere utilizzato in ragazzi e bambini a partire dai 2 anni di età. Durante il trattamento, il medico monitorerà costantemente il peso e la crescita del paziente e, se necessario, aggiusterà la dose.

Come e quando assumere Deferasirox Accord?

• Assumere Deferasirox Accord una volta al giorno, all'incirca alla stessa ora ogni giorno, con un po' d'acqua.
• Assumere le compresse a stomaco vuoto, oppure dopo un pasto leggero.
• Se non si riesce ad ingoiare le compresse intere, queste possono essere anche frantumate. Cospargere poi il tutto su un alimento cremoso, come yogurt o composta di mele. Ingerire tutto subito e non conservare niente per un utilizzo successivo.

Assumere Deferasirox Accord ogni giorno alla stessa ora aiuta a ricordarsi di assumere le compresse.

Per quanto tempo deve essere assunto Deferasirox Accord?

È importante assumere Deferasirox Accord quotidianamente ed effettuare il trattamento esattamente come prescritto. È un trattamento a lungo termine, che può durare mesi o anni. Il suo medico controllerà periodicamente il suo stato di salute per accertare se Deferasirox Accord agisca nel modo previsto.

Se assume più Deferasirox Accord di quello prescritto

Se assume una quantità maggiore di Deferasirox Accord, oppure se qualcun altro ha assunto per errore le sue compresse, si rivolga immediatamente al medico o si rechi in ospedale mostrando la confezione delle compresse. È probabile che dovrà essere sottoposto a cure mediche.

Possono verificarsi conseguenze come mal di pancia, diarrea, nausea e vomito nonché problemi epatici e renali che possono essere gravi.

Se dimentica di assumere Deferasirox Accord

Se dimentica di assumere una dose di Deferasirox Accord, la assuma il giorno stesso appena se ne ricorda. Assuma poi la compressa successiva come previsto. Non assuma una dose doppia il giorno successivo per rimediare a una compressa dimenticata.

Se interrompe il trattamento con Deferasirox Accord

Non interrompa l'assunzione di Deferasirox Accord se ciò non le viene prescritto dal medico. Se interrompe l'assunzione di Deferasirox Accord, il ferro in eccesso non sarà più eliminato dal suo organismo.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico, al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Deferasirox Accord?

La maggior parte degli effetti collaterali sono di entità lieve o moderata e scompaiono dopo alcuni giorni o settimane di trattamento.

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi e richiedono immediate cure mediche. Se accusa uno dei seguenti sintomi, ne informi immediatamente il suo medico.

• Forte eruzione cutanea, difficoltà a respirare, capogiri o gonfiore, in particolare del viso o del collo (segni di reazione allergica grave).
• Eruzione cutanea, arrossamento cutaneo, formazione di vescicole su labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle, mal di gola, febbre alta, sintomi simil-influenzali e linfonodi ingrossati (segni di reazione cutanea grave).
• Marcata riduzione della produzione di urine (segno di problema renale).
• Sonnolenza, dolori nella parte superiore destra del ventre, ingiallimento della cute o degli occhi e urine di colore scuro (segni di problemi al fegato).
• Vomito contenente sangue o feci scure.
• Dolori addominali intensi e persistenti, con o senza vomito (possono essere segno di una pancreatite).
• Frequenti dolori addominali (possono essere segno di ulcera gastrica); in particolare, dopo aver mangiato o dopo aver assunto deferasirox, sono stati riferiti anche singoli casi di perforazione della parete dello stomaco o dell'intestino.
• Frequenti bruciori di stomaco.
• Parziale perdita della vista.

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi. Questi effetti collaterali hanno una frequenza non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000).

• Vista offuscata o sfuocata.
• Disturbi dell'udito.

Alcuni effetti collaterali sono comuni (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100). Informi il suo medico se accusa intensamente uno dei seguenti effetti collaterali:

• disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, gas intestinali, stitichezza, disturbi digestivi.
• Eruzione cutanea, prurito.
• Cefalea.

Altri effetti collaterali si possono verificare con frequenza non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000). Informi il suo medico se accusa intensamente uno dei seguenti effetti collaterali:

• Vertigini.
• Febbre.
• Mal di gola.
• Braccia e gambe gonfie.
• Alterazioni del colore della pelle.
• Stati d'ansia.
• Disturbi del sonno.
• Stanchezza.
• Caduta dei capelli.

Prima e durante il trattamento con Deferasirox Accord si eseguono alcuni esami del sangue e delle urine. Attraverso tali esami, il suo medico controlla le variazioni della funzionalità renale (livello della creatinina nel sangue, presenza di proteine nell'urina), la funzionalità del fegato (livello nel sangue delle transaminasi, della bilirubina e della fosfatasi alcalina) o dell'equilibrio acido-base (valore pH del sangue e concentrazione di bicarbonato).

Prima e durante il trattamento con Deferasirox Accord, il medico le controllerà probabilmente anche la vista e l'udito.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non utilizzare confezioni di Deferasirox Accord danneggiate o usate.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Deferasirox Accord?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg, 180 mg o 360 mg di deferasirox come principio attivo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (27 mg, 54 mg o 108 mg), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, polossamero 188, povidone K 30, silice colloidale anidra, sodio stearilfumarato, olio di ricino idrogenato , ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), glicole propilenico (E1520), talco (E553b), ossido di ferro giallo (E172). Il contenuto di sodio per compressa rivestita con film è di 0.55 mg, 1.1 mg o 2.2 mg.

Numero dell'omologazione

67517 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Deferasirox Accord? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Deferasirox Accord 90 mg: confezioni da 30 e 90 compresse rivestite con film.

Deferasirox Accord 180 mg: confezioni da 30 e 90 compresse rivestite con film.

Deferasirox Accord 360 mg: confezioni da 30 e 90 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Deferasiroxum.

Hilfsstoffe

Filmtablette zu 90 mg: Lactosum monohydricum 27 mg, Natrium 0.55 mg.

Filmtablette zu 180 mg: Lactosum monohydricum 54 mg, Natrium 1.1 mg.

Filmtablette zu 360 mg: Lactosum monohydricum 108 mg, Natrium 2.2 mg.

Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Poloxamerum 188, Povidonum K 30, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras, Ricini oleum hydrogenatum, Hypromellosum (E464), Titani dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 90 mg, 180 mg, 360 mg Deferasirox.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der transfusionsbedingten Hämosiderose.

Behandlung von chronischer Eisenüberladung, die eine Chelattherapie erfordert, bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie ab 10 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Dosisanpassung/Titration

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die Dosis von Deferasirox bei Bedarf alle 3 bis 6 Monate entsprechend der Entwicklung des Serumferritins anzupassen. Die Dosisanpassung kann in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg erfolgen und ist individuell auf das Ansprechen des Patienten und die therapeutischen Ziele (Erhaltung oder Reduktion der Eisenbelastung) abzustimmen. Bei Patienten, die mit einer Dosis von 21 mg/kg nur unzureichend eingestellt sind (z.B. Serumferritinspiegel persistierend über 2500 µg/l und keine Tendenz zur Reduktion zeigend), können Dosen von bis zu 28 mg/kg/d in Erwägung gezogen werden. Eine Dosierung über 28 mg/kg/d wird nicht empfohlen, da man nur über limitierte Erfahrung mit Dosen über 28 mg/kg/d verfügt.

Bei Patienten, deren Serumferritinspiegel den Zielwert erreicht hat (i.a. zwischen 500 und 1000 µg/l), sollten Dosisreduzierungen in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg in Erwägung gezogen werden, um die Serumferritinspiegel im Zielbereich zu halten und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fällt das Serumferritin durchgängig auf Werte unter 500 µg/l, sollte ein Unterbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Deferasirox erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und wenn verfügbar, das LIC alle 6 Monate zu kontrollieren. Während der Behandlung sollte alle 3 bis 6 Monate eine Dosiserhöhung in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg erwogen werden, sofern die LIC des Patienten ≥7 mg Fe/g Trockengewicht beträgt oder das Serumferritin durchgängig bei >2000 µg/l liegt und kein Trend nach unten erkennbar ist und sofern der Patient das Arzneimittel gut verträgt. Eine Dosierung über 14 mg/kg wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämiesyndromen keine Erfahrungen mit höheren Dosen vorliegen.

Bei Patienten ohne Bestimmung der LIC und bei denen das Serumferritin bei ≤2000 µg/l liegt, sollte die Dosis nicht mehr als 7 mg/kg betragen.

Bei Patienten, bei denen die Dosis auf >7 mg/kg erhöht wurde, wird eine Dosisreduktion auf nicht mehr als 7 mg/kg empfohlen, wenn die LIC <7 mg Fe/g Trockengewicht oder das Serumferritin ≤2000 µg/l beträgt.

Sobald ein zufriedenstellender Eisenspiegel im Körper erreicht ist (LIC <3 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin <300 µg/l), sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Behandlung sollte dann wieder aufgenommen werden, wenn durch klinische Überwachung nachgewiesen wird, dass eine chronische Eisenüberladung vorliegt.

Therapieeinleitung

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Die empfohlene Anfangsdosis Deferasirox ist einmal täglich 14 mg/kg Körpergewicht.

Eine Anfangsdosis von 21 mg/kg/Tag kann für Patienten in Erwägung gezogen werden, die mehr als 14 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. mehr als 4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen eine Reduktion der bestehenden Eisenüberladung angestrebt wird.

Eine Anfangsdosis von 7 mg/kg/Tag kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die weniger als 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. weniger als 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen das Körpereisen weder weiter ansteigen noch abnehmen soll. Bei Patienten, die bereits gut auf eine Behandlung mit Deferoxamin eingestellt sind, könnte eine Anfangsdosis Deferasirox in Erwägung gezogen werden, die numerisch einem Drittel der Deferoxamin-Dosis entspricht (z.B. könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder äquivalent] erhält, auf eine Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag Deferasirox umgestellt werden).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie

Die empfohlene Anfangsdosis von Deferasirox ist einmal täglich 7 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Übliche Dosierung

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Es wird empfohlen, die Therapie mit Deferasirox nach der Transfusion von ca. 20 Einheiten (etwa 100 ml/kg) Erythrozytenkonzentrat zu beginnen oder wenn die klinische Überwachung Hinweise auf eine chronische Eisenüberladung ergibt (z.B. Serumferritin >1'000 µg/l). Die Dosis (in mg/kg) ist zu berechnen und auf die nächste ganze Tablettengrösse zu runden.

Die Ziele der Eisenchelattherapie bestehen in der Entfernung der Eisenmenge, die transfundiert wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Eisenüberladung. Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen.

Deferasirox Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox dispergierbare Tabletten unterziehen und auf Deferasirox Filmtabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox Filmtabletten um 30% niedriger sein als die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten und auf die nächste ganze Tablette gerundet werden.

Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Dosierungsvergleich zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten (transfusionsbedingte Eisenüberladung)

Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox Filmtabletten unterziehen und die auf Deferasirox dispergierbare Tabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten um 40% höher sein als die Dosis von Deferasirox Filmtabletten und auf die nächste ganze dispergierbare Tablette gerundet werden.

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie

Eine Chelattherapie sollte nur begonnen werden, wenn nachweislich eine Eisenüberladung vorliegt (Lebereisenkonzentration [LIC] ≥5 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin durchgängig >800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung der Eisenüberladung und sollte wenn immer verfügbar angewendet werden. Bei Patienten ohne LIC-Bestimmung ist während der Chelattherapie Vorsicht geboten, um das Risiko einer Überchelatierung zu minimieren.

Deferasirox Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox dispergierbare Tabletten unterziehen und die auf Deferasirox Filmtabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox Filmtabletten um 30% niedriger sein als die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten und auf die nächste ganze Tablette gerundet werden.

Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Dosierungsvergleich zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten (NTDT)

Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox Filmtabletten unterziehen und die auf Deferasirox dispergierbare Tabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten um 40% höher sein als die Dosis von Deferasirox Filmtabletten und auf die nächste ganze dispergierbare Tablette gerundet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf ungefähr 50% reduziert werden. Deferasirox sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden.

Die Leberfunktion sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Deferasirox wurde bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht. Deferasirox muss bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Niereninsuffizienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min gelten dieselben Anfangsdosen wie oben. Für Verlaufskontrolle und Dosisanpassung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ältere Patienten

Keine spezielle Dosisempfehlung. In klinischen Studien entwickelten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten und sollten daher aufmerksam auf Nebenwirkungen beobachtet werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen könnten.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern <10 Jahren mit Thalässamie ohne Transfusionsbedürfnis liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung vor.

Bei transfusionsbedingter Eisenüberladung ist folgendes bei Kindern <6 Jahren zu berücksichtigen:

Bei Kindern von 2-<6 Jahren ist die Exposition niedriger als bei Erwachsenen. Daher sind ev. höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich. Die Anfangsdosis sollte jedoch die gleiche sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von einer individuellen Dosistitration.

Bei Kindern <2 Jahren liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Deferasirox vor, daher wird die Behandlung hier nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu kontrollieren, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Wasser einzunehmen.

Bei Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, kann Deferasirox Accord verabreicht werden, indem man die Filmtabletten zerkleinert und die volle Dosis auf weiche Lebensmittel (z.B. Joghurt oder Apfelmus) sprenkelt. Die Dosis sollte sofort und vollständig eingenommen und nicht für zukünftige Verwendung aufbewahrt werden.

Deferasirox Accord ist einmal täglich, vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit, einzunehmen. Es kann auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Kreatinin-Clearance <60 ml/min.

Patienten mit Hochrisiko-MDS (myelodysplastisches Syndrom) und Patienten mit anderen hämatologischen und nicht-hämatologischen Tumorkrankheiten, die aufgrund des raschen Fortschreitens ihrer Krankheit voraussichtlich nicht von einer Chelattherapie profitieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit MDS (myelodysplastischem Syndrom) und bei älteren Patienten sind Ereignisse wie Nierenversagen, potentiell fatale Magen-Darm-Blutungen und Todesfälle häufiger aufgetreten als bei jüngeren Patienten unter Deferasirox. Da diese Ereignisse bei den erwähnten Patienten öfter auftreten als bei jüngeren Patienten, ist es schwierig, auf eine Ursache von Deferasirox zu schliessen. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis bei diesen Patienten soll vor Beginn der Therapie mit einem Chelatbildner sorgfältig bedacht werden. Gemäss MDS-Richtlinien ist eine Fe-Chelator-Therapie nur bei Patienten mit regelmässigem Transfusionsbedarf und niedrigerem MDS-Risiko, die eine Lebenserwartung von über 1 Jahr haben, empfohlen.

Bei Patienten mit angeborenen Störungen der Glukuronidierung ist Deferasirox Accord mit Vorsicht anzuwenden.

Niere

Während klinischer Studien wurde bei einem Teil der mit Deferasirox behandelten Patienten ein dosisabhängiger Anstieg des Serumkreatinins beobachtet. In einer solchen klinischen Studie wurde bei 38% der Patienten unter Deferasirox und bei 14% der Patienten unter Deferoxamin ein Anstieg des Serumkreatinins von >33% an zwei aufeinander folgenden Messungen festgestellt. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von akutem (auch Dialyse-pflichtigem) Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, berichtet.

In den Fällen mit tödlichem Verlauf kann ein Zusammenhang zwischen Deferasirox und der Nierenfunktionsstörung zwar nicht vollständig ausgeschlossen werden, allerdings ist der fatale Ausgang bei diesen schwerkranken Patienten wahrscheinlich Folge der zugrunde liegenden Erkrankungen. Die Tatsache, dass es nach Abbruch der Behandlung in den meisten der nicht tödlich verlaufenden Fälle zu einer Verbesserung der Nierenfunktion kam, weist auf eine Beteiligung von Deferasirox bei dem akuten Nierenversagen hin.

Es wird empfohlen, das Serumkreatinin und/oder die Kreatinin-Clearance vor Einleitung der Therapie zweimal zu bestimmen. Während des ersten Monats der Behandlung oder nach Modifikationen der Behandlung sollte das Serumkreatinin wöchentlich, danach monatlich kontrolliert werden. Auf Proteinurie sollte monatlich getestet werden. Patienten mit bestehender Nierenerkrankung oder Patienten mit Medikamenten, welche die Nierenfunktion einschränken können, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko aufweisen.

Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1500 Mikrogramm/l.

Wenn Auffälligkeiten bei den Spiegeln der Marker für die tubuläre Nierenfunktion auftreten und/oder bei entsprechender klinischer Indikation kann eine Dosisreduktion oder ein Unterbruch der Therapie in Betracht gezogen werden.

Es sind Fälle von renaler tubulärer Nekrose unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten.

Unter Behandlung mit Deferasirox wurde nach Markteinführung über das Auftreten von metabolischer Azidose berichtet. Die Mehrzahl dieser Patienten hatten Niereninsuffizienz, renale Tubulopathie (Fanconi-Syndrom), Diarrhö oder Zustände, in denen ein Ungleichgewicht des Säure-Basen-Haushalts als bekannte Komplikation auftreten kann. Bei diesen Patientengruppen sollte der Säure-Basen-Haushalt wenn klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei Patienten, welche eine metabolische Azidose entwickeln, sollte ein Unterbruch der Deferasirox-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen muss auf eine ausreichende Hydrierung geachtet werden.

Bei erwachsenen Patienten kann die Tagesdosis von Deferasirox um 7 mg/kg reduziert werden, wenn an zwei aufeinander folgenden Messungen ein nicht-progressiver Anstieg des Serumkreatinins um >33% über dem Mittel der beiden Messungen vor Therapiebeginn festgestellt wird, sofern sich dieser Anstieg nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt. (s. «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen sollte die Dosis um 7 mg/kg reduziert werden, wenn das Serumkreatinin an zwei aufeinander folgenden Messungen über den altersentsprechenden oberen Normwert steigt.

Zu beachten ist, dass in klinischen Studien bei 11% der Patienten solche Dosisanpassungen auf Grund eines Kreatininanstiegs vorgenommen werden mussten. Bei den meisten Patienten, in denen die Dosis reduziert werden musste, ging der Serumkreatininwert nicht auf den Ausgangswert zurück. Bei 60% der Patienten mit einer Dosisreduktion blieb der Serumkreatininwert um >33% erhöht, ohne weitere Zunahme.

Ist der Anstieg des Serumkreatinins progressiv, sollte die Therapie mit Deferasirox unterbrochen werden. Ebenfalls unterbrochen werden sollte die Therapie mit Deferasirox, wenn das Serumkreatinin über 33% erhöht bleibt, oder wenn die Kreatinin- Clearance unter den altersentsprechenden Normbereich fällt. Die Wiederaufnahme richtet sich nach der individuellen klinischen Situation.

Leber

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist Deferasirox nicht empfohlen.

Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden erhöhte Leberwerte beobachtet. Die Behandlung mit Deferasirox wurde nur bei Patienten begonnen, deren Lebertransaminasen vor Behandlungsbeginn auf nicht mehr als den 5-fachen oberen Normalwert erhöht waren. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch solche Transaminasespiegel nicht beeinflusst. Deferasirox wird hauptsächlich durch Glukuronidierung ausgeschieden, und es wird in sehr geringem Masse (etwa 8%) durch oxidative Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert (s. «Pharmakokinetik»).

Gelegentlich (0.3%) wurden in klinischen Studien auf Hepatitis hinweisende Transaminaseerhöhungen auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert beobachtet. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie können bei mit Deferasirox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während einer Deferasirox-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustandes entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen. Bei Patienten, die unter Flüssigkeitsverlust (wie Durchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich vorbestehenden chronischen Lebererkrankungen (inklusive Leberzirrhose und Hepatitis C) sowie Multiorganversagen, auf. Die Rolle von Deferasirox als ein mitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase sollten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht anderen Ursachen zuordnen lässt, so sollte die Behandlung mit Deferasirox unterbrochen werden. Nachdem die Ursache der abnormalen Leberfunktionstestwerte geklärt ist oder nach deren Normalisierung kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Deferasirox mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 3: Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheitsmonitoring

Gastrointestinaltrakt

Unter der Behandlung mit Deferasirox können gastrointestinale Reizungen auftreten. Ulcera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt wurden bei Patienten, einschliesslich Kindern und Jugendlichen, die mit Deferasirox behandelt wurden, berichtet. Es liegen seltene Berichte über tödliche Magendarmblutungen vor, besonders bei älteren Patienten mit hämatologischen Tumorkrankheiten im fortgeschrittenen Stadium und/oder niedrigen Plättchenzahlen. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulcera beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten während einer Deferasirox-Behandlung aufmerksam auf Symptome von Gastrointestinalulcera und Blutungen achten. Im Falle einer gastrointestinalen Ulzeration oder Blutung sollte Deferasirox abgesetzt werden und weitere Abklärungen und eine entsprechende Behandlung müssen umgehend eingeleitet werden. Es liegen Berichte vor über Ulzera mit Komplikation einer gastrointestinalen Perforation (einschliesslich fataler Ausgang). Es wurden Fälle schwerer akuter Pankreatitis mit und ohne dokumentierter zugrunde liegender Gallenerkrankung beobachtet.

Bei Patienten, welche Deferasirox in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate einnehmen, bei Patienten unter Antikoagulantien und bei Patienten mit Plättchenzahlen <50x 10⁹/l ist Vorsicht angezeigt (s. «Interaktionen»).

Haut

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können wurden berichtet. Patienten sollten über Zeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen informiert werden und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf SCARs sollte Deferasirox unverzüglich abgesetzt und nicht mehr erneut verabreicht werden.

Es liegen Berichte über seltene Fälle von Erythema multiforme unter Deferasirox-Behandlung vor.

Unter der Behandlung mit Deferasirox kann ein Hautausschlag auftreten. Bei einem leichten bis mittelschweren Hautausschlag kann man die Behandlung mit Deferasirox ohne Dosisanpassung fortsetzen, da sich der Hautausschlag oft spontan zurückbildet. Ein schwerer Hautausschlag kann die Unterbrechung der Behandlung erfordern; nach Rückbildung des Hautausschlages kann die Behandlung mit Deferasirox mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung wieder aufgenommen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden seltene Fälle von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet, welche in den meisten Fällen während des ersten Behandlungsmonats auftraten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren Reaktionen müssen die üblichen, geeigneten medizinischen Massnahmen ergriffen werden und die Behandlung mit Deferasirox muss abgebrochen werden. Deferasirox darf bei Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Deferasirox gezeigt haben, aufgrund des Risikos eines anaphylaktischen Schocks nicht erneut angewendet werden.

Augen und Ohren

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Augenstörungen (Linsentrübung) gemeldet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung einschliesslich Spiegelung des Augenhintergrunds vor Beginn der Behandlung mit Deferasirox und danach in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) werden empfohlen. Beim Auftreten von Störungen ist eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.

Hämatologische Störungen

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden nach Markteinführung (sowohl als Spontanmeldungen als auch als Meldungen aus klinischen Studien) über das Auftreten von Zytopenien berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende hämatologische Störungen, welche mit Knochenmarkversagen einhergehen können. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Deferasirox ist ungewiss. Gemäss klinischem Standardmanagement solcher hämatologischer Störungen sollten regelmässige periphere Blutbilder gemacht werden. Ein Unterbruch der Deferasirox-Behandlung sollte bei Patienten, welche eine unerklärte Zytopenie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Deferasirox kann erwogen werden, wenn der Grund für die Zytopenie geklärt ist und ein Zusammenhang mit Deferasirox mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden konnte.

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Deferasirox erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden.

Es wird eine monatliche Kontrolle des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und eine Überchelierung zu vermeiden. Während Phasen, in denen mit hohen Dosen behandelt wird, und wenn der Serumferritinspiegel in der Nähe des Zielbereichs liegt, wird eine engmaschigere Kontrolle des Serumferritinspiegels sowie der Leber- und Nierenfunktion empfohlen. Dabei kann eine Dosisreduktion zur Vermeidung einer Überchelierung in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Als allgemeine Vorsichtsmassnahme soll bei pädiatrischen Patienten das Körpergewicht und Längenwachstum in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) kontrolliert werden. Im Verlauf einer 5-jährigen Nachbeobachtung von Kindern im Rahmen klinischer Studien war Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette nicht mit verzögertem Wachstum assoziiert.

Zur Häufigkeit von Sichelzellkrisen im Vergleich zu nicht mit Chelator-Therapie behandelten Patienten gibt es bisher keine Erfahrungen.

Deferasirox wurde bei Patienten mit Aluminiumüberladung nicht untersucht und sollte in dieser Indikation nicht eingesetzt werden.

Deferasirox soll nicht mit anderen Eisenkomplexbildnern (Chelatoren) kombiniert werden, es sei denn, dies wird vom Behandler nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für notwendig erachtet. Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen unter Kombination von Deferasirox mit anderen Chelatoren kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht ausgeschlossen werden.

Deferasirox Accord enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Aluminium-haltigen Antazida ist nicht systematisch untersucht worden. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium als zu Eisen hat, ist die Einnahme von Deferasirox-Filmtabletten und Aluminium-haltigen Antazida innerhalb von 2 h zu vermeiden.

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) zu einer um 17% verminderten Exposition von Midazolam. In der klinischen Praxis kann dieser Effekt ausgeprägter sein. Es ist daher wegen einer möglichen Wirksamkeitsverminderung auch Vorsicht angezeigt, wenn Deferasirox mit Substanzen kombiniert wird, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Simvastatin, hormonale Kontrazeptiva).

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox (Einzeldosis von 30 mg/kg) und Rifampicin (wiederholte Dosis von 600 mg/Tag), einem potenten Induktor der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), zu einer Verminderung der Deferasirox-Exposition um 44% (90% CI: 37%-51%). Demzufolge kann die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox mit potenten UGT-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) zu einer verminderten Wirksamkeit von Deferasirox führen, und es sollte entsprechend dem Ansprechen auf die Therapie eine Dosiserhöhung von Deferasirox in Erwägung gezogen werden.

Die C_max von Deferasirox Filmtabletten war bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit mässig erhöht (um 29%). Deferasirox kann auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Bei Hemmung der Reabsorption durch Cholestyramin ist die Deferasirox-Exposition um 45% verringert.

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (wiederholte Dosis von 30 mg/kg) und dem CYP2C8-Substrat Repaglinid (Einzeldosis von 0.5 mg) zu einer Erhöhung der AUC und C_max von Repaglinid um 131% (90% CI: 103%-164%) resp. 62% (90% CI: 42%-84%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Repaglinid sollten die Glukosespiegel sorgfältig überwacht werden. Bei Kombination von Deferasirox mit anderen CYP2C8-Substraten wie z.B. Paclitaxel ist Vorsicht geboten.

In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (wiederholte Dosis von 30 mg/kg/Tag) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin (Einzeldosis von 120 mg) zu einer Erhöhung der AUC von Theophyllin um 84% (90% CI: 73%-95%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Theophyllin sollten die Theophyllinspiegel überwacht und eine Dosisreduktion von Theophyllin in Erwägung gezogen werden. Interaktionen von Deferasirox mit anderen CYP1A2-Substraten sind möglich.

Interaktion mit Busulfan

Basierend auf Literatur-Berichten, führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Busulfan zu einer Erhöhung der Busulfan-Exposition (AUC). Die Erhöhung der AUC liegt zwischen 40% und 150%. Der Interkationsmechanismus ist unklar. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Busulfan ist Vorsicht geboten und die Busulfan Konzentration im Blut sollte überwacht werden.

Es zeigte sich keine Interaktion zwischen Deferasirox und Digoxin.

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und Vitamin C ist nicht systematisch untersucht worden.

Interaktionen zwischen Deferasirox und Gallium-Kontrastmitteln wurden nicht untersucht. Es ist bekannt, dass Resultate bildgebender Gallium-67-Untersuchungen durch den Eisenkomplexbildner Deferoxamin, wegen der Chelatbildung von Gallium-67 verzerrt werden können. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Deferasirox mindestens 5 Tage vor einer Gallium-67-Scintigraphie wird empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate, und die Verabreichung bei Patienten unter Antikoagulantien kann das Risiko gastrointestinaler Reizungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Deferasirox liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung an Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren zeigten eine gewisse toxische Wirkung auf die reproduktive Funktion bei für das Muttertier toxischen Dosen. Aus diesen Gründen wird empfohlen, Deferasirox in der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Stillzeit

In Tierstudien tritt Deferasirox schnell und ausgiebig in die Muttermilch über. Es zeigte sich keine Auswirkung auf die Nachkommen. Es ist nicht bekannt, ob Deferasirox beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillen während der Einnahme von Deferasirox wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen die gelegentliche Nebenwirkung Schwindel auftritt, sollten beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Als häufigste unerwünschte Wirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und Kindern mit Deferasirox wurden bei ungefähr 26% der Patienten gastrointestinale Störungen (hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Bauchschmerzen) und bei ungefähr 7% ein Hautausschlag beobachtet. Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bilden sich auch unter fortschreitender Behandlung mit Deferasirox meistens zurück. Eine leichte, nicht progressive Zunahme des Serumkreatinins, meistens im normalen Bereich, kommt bei etwa 36% der Patienten vor. Diese ist dosisabhängig, bildet sich oft spontan zurück und lässt sich manchmal durch Dosisreduktion vermindern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Anstieg der Lebertransaminasen wurde bei ungefähr 2% der Patienten beobachtet. Dieser Anstieg war nicht dosisabhängig, und die meisten dieser Patienten hatten schon vor Behandlung mit Deferasirox erhöhte Transaminasen. Eine auf Hepatitis hinweisende Transaminasenerhöhung auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert ist gelegentlich (0.3%) aufgetreten. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich Leberzirrhose und Multiorganversagen, auf, und in einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben.

Wie mit anderen Eisenkomplexbildnern gab es auch unter der Behandlung mit Deferasirox gelegentlich Berichte über einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich und Linsentrübung (frühzeitiger Katarakt) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie wurden 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Aufnahme) mit transfusionsbedingter Eisenüberladung mit Deferasirox behandelt. Es waren keine bislang unbekannten Sicherheitsergebnisse bezüglich unerwünschter Ereignisse (UE) oder Anomalien in Labortests zu beobachten. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wurde, waren ein Anstieg der ALT/GPT (21,1%), ein Anstieg der AST/GOT (11,9%), Erbrechen (5,4%), Hautausschlag (5,0%), ein Anstieg der Serum-Kreatininwerte (3,8%), Abdominalschmerz (3,1%) und Diarrhö (1,9%).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien nach Behandlung mit Deferasirox berichtet. Unerwünschte Wirkungen sind mit abnehmender Häufigkeit wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien:

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz.

Gelegentlich: Schwindel.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Katarakt, Makulopathie.

Selten: Optische Neuritis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Nausea, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Magenulcera (einschliesslich multipler Ulcera), Duodenalulcera, Gastritis, Kehlkopfschmerz, akute Pankreatitis.

Selten: Oesophagitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Pigmentierungsstörung.

Selten: Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, erhöhtes Serumkreatinin (>ULN aber <2 x ULN).

Gelegentlich: Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Ödeme, Müdigkeit.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen werden freiwillig berichtet, und es ist daher nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang zur Behandlung genau zu bestimmen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden nach Markteinführung Zytopenien einschliesslich Neutropenien, Thrombozytopenien und Panzytopenien sowie verschlechterte Anämie gemeldet (sowohl Spontanmeldungen als auch Meldungen aus klinischen Studien). Die meisten dieser Patienten hatten bereits hämatologische Störungen, welche häufig mit Knochenmarkversagen verbunden sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Deferasirox ist ungewiss.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria).

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Perforation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Stevens-Johnson-Syndrom, Hypersensitivitaetsvaskulitis, Urtikaria, Alopezie, toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Renale tubuläre Nekrose.

Fälle von akutem Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, wurden beschrieben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), tubulointerstitielle Nephritis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden Fälle von metabolischer Azidose berichtet, meistens bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom) oder Diarrhö (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Population

Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1'500 Mikrogramm/l.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 40 mg/kg Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (entsprechend einer Dosis von 28 mg/kg Deferasirox) bei Gesunden waren gut verträglich.

Anzeichen und Symptome

Frühe Anzeichen einer akuten Überdosierung sind gastrointestinale Wirkungen wie Abdominalschmerz, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Es wurden Erkrankungen der Leber und der Niere gemeldet, einschliesslich Fällen eines Anstiegs von Leberenzymen bzw. des Kreatinins, der nach Beendigung der Therapie rückläufig war. Eine irrtümlich verabreichte Einzeldosis von 90 mg/kg führte zu einem Fanconi-Syndrom, das nach der Behandlung wieder abklang.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Deferasirox. Standardmassnahmen zur Behandlung einer Überdosierung (z.B. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung) sowie eine symptomatische Behandlung, soweit aus medizinischer Sicht sinnvoll, können indiziert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V03AC03

Wirkungsmechanismus

Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1 bindet.

Pharmakodynamik

Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen über die Galle. Deferasirox hat auch eine geringere Affinität zu Aluminium und eine viel geringere Affinität zu Zink und Kupfer.

Deferasirox führte bei Patienten mit transfusionsbedingter Hämosiderose bei unterschiedlichen Grunderkrankungen wie Beta-Thalassämie, Sichelzellänamie, myelodysplastisches Syndrom, Diamond-Blackfan-Syndrom zu ähnlichen Ergebnissen.

Klinische Wirksamkeit

Die klinischen Studien zur Wirksamkeit wurden mit Deferasirox dispergierbare Tabletten durchgeführt. Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen führte die tägliche Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur Abnahme des Gesamtkörpereisens, gemessen an der Eisenkonzentration in der Leber nahm diese durchschnittlich um 0.4 bzw. 8.9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 μg/l. Der Quotient Eisenausscheidung: Eisenzufuhr betrug 1.02 (ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1.67 (Eisenelimination). Der Verlauf des Serumferritins kann zum Überwachen des Ansprechens auf die Therapie verwendet werden.

Bei Patienten mit Eisenüberladung (erhöhtem Lebereisen) und normaler Herzfunktion zu Studienbeginn (114 Patienten mit kardialer Siderose) war die Eisenkonzentration im Herzen (gemessen in MRT T2) nach 1-jähriger Behandlung verringert und sank kontinuierlich während der 3-jährigen Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie und Eisenüberladung führte die Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag während eines Jahres zu einer Reduktion der mittleren Lebereisenkonzentration um 3.80 mg Fe/g Trockengewicht (LIC) gegenüber dem Ausgangswert, während bei mit Placebo behandelten Patienten eine Erhöhung von 0.38 mg Fe/g Trockengewicht beobachtet wurde. Zusätzlich wurde eine Reduktion des mittleren Serumferritins um 222 µg/l beobachtet.

In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit von Deferasirox Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wurden 173 erwachsene und pädiatrische Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder myelodysplastischem Syndrom 24 Wochen lang behandelt. Dabei wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Filmtablette und die dispergierbare Tablette beobachtet.

Es wurde eine placebokontrollierte, randomisierte Studie durchgeführt, an der 225 Patienten mit MDS (niedriges Risiko/intermediär-1 Risiko) und transfusionsbedingter Eisenüberladung teilnahmen. Von diesen Patienten wurden 149 mit Deferasirox behandelt und 76 erhielten Placebo. Die Studienergebnisse (Hazard Ratio 0.64 (95%-KI: 0.42, 0.96)) deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von Deferasirox auf das ereignisfreie Überleben (EFS) gibt. (Beim EFS handelte es sich um einen kombinierten Endpunkt, der definiert war als Tod, Verschlechterung der Herzfunktion, Spitalaufenthalt wegen dekompensierter Herzinsuffizienz, Beeinträchtigung der Leberfunktion, Leberzirrhose oder Progression zu einer akuten Leukämie, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftrat.)

Pharmakokinetik

Absorption

Deferasirox Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer um 36% höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette. Nach Anpassung der Dosisstärke war die Formulierung als Filmtablette (Stärke 360 mg) im Hinblick auf die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) unter Nüchternbedingungen äquivalent zu Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tabletten (Stärke 500 mg). Die C_max war um 30% (90%-KI: 20.3%–40.0%) erhöht, wobei jedoch die Expositions-Wirkungs-Analyse keine Hinweise auf klinisch bedeutsame Wirkungen eines solchen Anstiegs ergab.

Deferasirox (in der Formulierung als dispergierbare Tablette) wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer medianen Zeit von etwa 1.5-4 Stunden bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (t_max). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox (aus der dispergierbaren Tablette) betrug etwa 70% des Wertes bei intravenöser Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit aus der Filmtablette wurde nicht ermittelt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox aus Deferasirox Filmtabletten war 36% höher als diejenige aus Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tabletten.

Eine Untersuchung zur Auswirkung von Nahrung auf die Verabreichung der Filmtabletten bei gesunden Freiwilligen unter Nüchternbedingungen sowie zu einer Mahlzeit mit geringem (Fettanteil <10% der Kalorien) oder hohem Fettanteil (Fettanteil >50% der Kalorien) liess auf ein geringfügiges Absenken von AUC und C_max nach einer fettarmen Mahlzeit schliessen (um 11% bzw. 16%). Nach einer fettreichen Mahlzeit waren AUC und C_max erhöht (um 18% bzw. 29%). Der Anstieg von C_max infolge der Änderung der Formulierung und aufgrund der Wirkung einer fettreichen Mahlzeit kann additiv sein. Daher wird empfohlen, Deferasirox auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit einzunehmen.

Distribution

Deferasirox wird in hohem Masse (zu 99%) an Plasmaproteine gebunden - fast ausschliesslich an Serumalbumin - und hat ein kleines Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Metabolismus

Die Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung stellt den Hauptstoffwechselweg von Deferasirox dar. Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Masse durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist gering. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer Studie bei gesunden Freiwilligen bewirkte die Verabreichung von Cholestyramin nach Gabe einer Deferasirox-Einzeldosis eine Verringerung der Deferasirox-Exposition (AUC) um 45%.

Elimination

Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis, 6% als hydroxyliertes Deferasirox). Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) beträgt 8 bis 16 h.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Deferasirox ist nicht dosisproportional.

Für die Dosisproportionalität unter Steady State wurden mit Deferasirox Filmtabletten keine Daten erhoben. Der Kumulationsfaktor von 1,3 bis 2,3 ist jedoch auch auf die Filmtabletten anzuwenden, da der Unterschied zwischen Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tabletten und Deferasirox Filmtabletten auf die Absorptionsphase beschränkt ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox ist bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht worden.

Die mittlere AUC von Deferasirox war im Vergleich zu 6 Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) um 16%, bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 76% erhöht.

Die mittlere C_max von Deferasirox war bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz im Vergleich zur C_max bei Probanden mit normaler Leberfunktion um 22% erhöht. Die Auswirkungen bei schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) wurde nur bei einem Probanden ausgewertet.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Die Gesamtexposition war bei Jugendlichen (12–18 Jahre) und Kindern (2–11 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen.

Bei weiblichen Personen war die apparente Clearance von Deferasirox im Vergleich zu männlichen Personen nicht klinisch relevant verschieden.

Präklinische Daten

Die wichtigsten Befunde zur Langzeitbehandlung waren Nephrotoxizität, Veränderung der Gallengänge und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befunde ähnlich.

In vitro Untersuchungen zur Genotoxizität waren entweder negativ (Ames Test, Chromosomen-Aberations-Test in humanen Lymphozyten) oder positiv (V79 Screen). In vivo verursachte Deferasirox in letalen Dosen die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark von nicht eisenbeladenen Ratten. In eisenvorbeladenen Ratten wurden jedoch solche zytotoxischen Effekte weder in der Leber noch im Knochenmark beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an Ratten in einer Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.

Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht Eisen-überladene Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von Skelettveränderungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion hatte Deferasirox keine weiteren Auswirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

67517 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Mai 2021.

Composizione

Principi attivi

Deferasiroxum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 90 mg: Lactosum monohydricum 27 mg, Natrium 0.55 mg.

Compresse rivestite con film da 180 mg: Lactosum monohydricum 54 mg, Natrium 1.1 mg.

Compresse rivestite con film da 360 mg: Lactosum monohydricum 108 mg, Natrium 2.2 mg.

Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Poloxamerum 188, Povidonum K 30, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras, Ricini oleum hydrogenatum, Hypromellosum (E464), Titani dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 90 mg, 180 mg, 360 mg di deferasirox.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'emosiderosi trasfusionale.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti a partire dai 10 anni di età.

Posologia/Impiego

Adeguamento della dose/titolazione

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica una volta al mese e di adeguare la dose di deferasirox, se necessario, ogni 3–6 mesi sulla base dell'andamento dei valori della ferritina sierica. Gli adeguamenti della dose possono essere effettuati a intervalli compresi tra 3.5 e 7 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti non adeguatamente controllati con dose da 21 mg/kg (ad es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2500 µg/l e che non mostrano un andamento decrescente), possono essere considerate dosi fino a 28 mg/kg/die. Non si consiglia una dose superiore a 28 mg/kg/die, poiché l'esperienza con dosi oltre tale valore è limitata.

Nei pazienti i cui livelli di ferritina sierica raggiungono il valore di riferimento (di norma compreso tra 500 e 1000 µg/l), è necessario considerare una riduzione della dose a intervalli compresi tra 3.5 e 7 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l'intervallo di riferimento e per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se la ferritina sierica scende costantemente sotto i 500 µg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento. Come in caso di trattamento con altri chelanti del ferro, il rischio di tossicità di deferasirox può aumentare se viene somministrata una dose elevata nei pazienti con carico di ferro ridotto o che presentano solamente un lieve aumento dei livelli di ferritina sierica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome talassemica non trasfusione-dipendente

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica una volta al mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e, se disponibile, di controllare la LIC ogni 6 mesi. Durante il trattamento, è necessario prendere in considerazione un aumento della dose ogni 3–6 mesi, con incrementi da 3.5 a 7 mg/kg, se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g/peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 µg/l e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicamento. Non sono raccomandate dosi superiori a 14 mg/kg perché non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Nei pazienti in cui la LIC non è stata determinata e la ferritina sierica è ≤2000 µg/l, la dose non deve superare i 7 mg/kg.

Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata a 7 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a non più di 7 mg/kg se la LIC è <7 mg Fe/g/peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 µg/l.

Una volta raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo (LIC <3 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica <300 µg/l), il trattamento deve essere interrotto. La ripresa del trattamento è dunque possibile solo in presenza di sovraccarico di ferro cronico dimostrato mediante monitoraggio clinico.

Avvio della terapia

Sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente

La dose giornaliera iniziale raccomandata di deferasirox è di 14 mg/kg di peso corporeo.

Nei pazienti che ricevono più di 14 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (ovvero più di 4 unità/mese per un adulto) e nei quali è necessario ridurre l'attuale sovraccarico di ferro, può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 21 mg/kg/die.

Nei pazienti che ricevono meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (ovvero meno di 2 unità/mese per un adulto) e nei quali non è necessario né aumentare né diminuire il livello di ferro corporeo, può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 7 mg/kg/die.

Nei pazienti già adeguatamente preparati per il trattamento con deferoxamina, può essere considerata una dose iniziale di deferasirox numericamente corrispondente a un terzo della dose di deferoxamina (ad es. un paziente che riceve una dose da 40 mg/kg/die di deferoxamina 5 giorni alla settimana [o equivalente] può passare a una dose iniziale da 14 mg/kg/die di deferasirox).

Sindrome talassemica non trasfusione-dipendente

La dose giornaliera iniziale raccomandata di deferasirox è di 7 mg/kg di peso corporeo/die.

Posologia abituale

Sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente

Si raccomanda di iniziare il trattamento con deferasirox dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (ad es. ferritina sierica >1000 µg/l). La dose (in mg/kg) deve essere calcolata e arrotondata alla compressa intera più vicina.

Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono quelli di eliminare la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente. La decisione di somministrare una terapia di chelazione del ferro deve tener conto del rapporto individuale di rischio-beneficio.

Le compresse rivestite con film di deferasirox sono una formulazione aggiustata per il dosaggio di deferasirox e presentano una maggiore biodisponibilità rispetto a deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse dispersibili e che passano a deferasirox compresse rivestite con film, la dose di deferasirox compresse rivestite con film deve essere inferiore del 30% rispetto a quella di deferasirox compresse dispersibili e deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Le dosi corrispondenti di entrambe le formulazioni sono rappresentate nella Tabella 1.

Tabella 1: Confronto dose tra compresse rivestite con film e compresse dispersibili (sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente)

Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse rivestite con film e che passano a deferasirox compresse dispersibili, la dose di deferasirox compresse dispersibili deve essere superiore del 40% rispetto alla dose di deferasirox compresse rivestite con film e deve essere arrotondata alla compressa dispersibile intera più vicina.

Sindrome talassemica non trasfusione-dipendente

La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica costantemente >800 µg/l). La LIC è il metodo preferito per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ogniqualvolta disponibile. In tutti i pazienti in cui la LIC non è stata determinata, deve essere prestata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva.

Le compresse rivestite con film di deferasirox sono una formulazione aggiustata per il dosaggio di deferasirox e presentano una maggiore biodisponibilità rispetto a deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse dispersibili e che passano a deferasirox compresse rivestite con film, la dose di deferasirox compresse rivestite con film deve essere inferiore del 30% rispetto alla dose di deferasirox compresse dispersibili e deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Le dosi corrispondenti di entrambe le formulazioni sono rappresentate nella Tabella 2.

Tabella 2: Confronto dose tra compresse rivestite con film e compresse dispersibili (NTDT, sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti)

Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse rivestite con film e che passano a deferasirox compresse dispersibili, la dose di deferasirox compresse dispersibili deve essere superiore del 40% rispetto alla dose di deferasirox compresse rivestite con film e deve essere arrotondata alla compressa dispersibile intera più vicina.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B), la dose deve essere ridotta di circa il 50%. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), deferasirox non deve essere somministrato.

La funzione epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento e successivamente ogni mese (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Deferasirox non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con aumento della creatinina sierica, deferasirox deve essere somministrato con cautela.

In caso di insufficienza renale con clearance della creatinina ≥60 ml/min, si applicano le stesse dosi iniziali come precedentemente indicato. Per il follow-up e l'aggiustamento della dose, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

Non esiste alcuna raccomandazione specifica per questa popolazione di pazienti. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani e devono pertanto essere controllati molto attentamente per effetti indesiderati che possono richiedere un adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

Per i bambini di età <10 anni con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, non è disponibile alcuna esperienza con il trattamento.

In caso di sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente, nei bambini di età <6 anni è necessario osservare quanto segue:

i bambini con età 2-<6 anni presentano un'esposizione minore rispetto agli adulti. Di conseguenza, potrebbero necessitare di dosi maggiori rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere uguale a quella somministrata negli adulti, seguita da una titolazione della dose individuale.

Per i bambini di età <2 anni non esiste alcuna esperienza sull'efficacia e la sicurezza di deferasirox. Di conseguenza, il trattamento in questa fascia di pazienti non è raccomandato (vedere «Farmacocinetica»).

Si raccomanda di controllare la ferritina sierica una volta al mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con dell'acqua.

Per i pazienti che non sono in grado di ingerire compresse intere, Deferasirox Accord può essere somministrato frantumando le compresse rivestite con film e cospargendo l'intera dose su cibi cremosi (come yogurt o composta di mele). La dose deve essere ingerita subito e per intero e non conservata per un utilizzo successivo.

Deferasirox Accord deve essere assunto una volta al giorno e preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Può essere assunto a stomaco vuoto oppure dopo un pasto leggero (vedere «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Clearance della creatinina <60 ml/min.

Pazienti affetti da SMD (sindrome mielodisplastica) ad alto rischio e pazienti con altre neoplasie ematologiche e non ematologiche, i quali difficilmente trarranno beneficio da una terapia chelante a causa della rapida progressione della malattia.

Avvertenze e misure precauzionali

La decisione di somministrare una terapia di chelazione del ferro deve tener conto del rapporto individuale di rischio-beneficio (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti affetti da SMD (sindrome mielodisplastica) e nei pazienti anziani, si sono verificati eventi come insufficienza renale, emorragie gastrointestinali potenzialmente fatali e casi di decesso con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti più giovani trattati con deferasirox. Poiché tali eventi si verificano più frequentemente nei pazienti menzionati rispetto ai pazienti più giovani, è difficile attribuirne la causa a deferasirox. Il rapporto rischio-beneficio in tali pazienti deve essere valutato con attenzione prima dell'inizio della terapia con un agente chelante. In base alle linee guida della SMD, si consiglia una terapia ferrochelante solo nei pazienti con regolare necessità di trasfusioni e SMD a basso rischio, con un'aspettativa di vita superiore a 1 anno.

Nei pazienti con disturbi congeniti della glucuronidazione, Deferasirox Accord deve essere utilizzato con cautela.

Reni

Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con deferasirox è stato osservato un aumento dose-dipendente della creatinina sierica. In uno di questi studi clinici, il 38% dei pazienti trattati con deferasirox e il 14% dei pazienti trattati con deferoxamina presentavano un aumento della creatinina sierica >33% su due esami consecutivi. Successivamente all'introduzione sul mercato di deferasirox, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta (anche con obbligo di dialisi), talvolta con esito fatale.

Sebbene nei casi di esito letale la correlazione tra deferasirox e compromissione renale non possa essere del tutto esclusa, l'esito fatale in tali pazienti gravemente malati è una probabile conseguenza delle malattie di base. Il fatto che la funzionalità renale sia migliorata nella maggior parte dei casi non fatali dopo l'interruzione del trattamento indica il coinvolgimento di deferasirox nell'insufficienza renale acuta.

Prima di iniziare la terapia, si consiglia di valutare due volte la creatinina sierica e/o la clearance della creatinina. Durante il primo mese di trattamento o in seguito alle modifiche del trattamento, la creatinina sierica deve essere controllata con cadenza settimanale e successivamente con cadenza mensile. Il test della proteinuria deve essere effettuato ogni mese. I pazienti con malattia renale preesistente o i pazienti in trattamento con medicamenti che possono compromettere la funzione renale, possono presentare un rischio maggiore di complicanze.

Durante il trattamento con deferasirox, si sono verificati casi di tubulopatia renale. La maggior parte di questi pazienti era costituita da bambini e adolescenti affetti da beta-talassemia e con un livello di ferritina sierica <1500 microgrammi/l.

Se si verificano anomalie nei livelli dei marcatori della funzione renale tubulare e/o se clinicamente indicato, si può prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Durante il trattamento con deferasirox, si sono verificati casi di necrosi tubulare.

Successivamente all'introduzione sul mercato, durante il trattamento con deferasirox è stata osservata la comparsa di acidosi metabolica. La maggior parte di questi pazienti presentava insufficienza renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota. In queste popolazioni di pazienti, l'equilibrio acido-base deve essere controllato secondo indicazione clinica. Nei pazienti che sviluppano un'acidosi metabolica, è necessario considerare un'interruzione del trattamento con deferasirox.

I pazienti con diarrea o vomito devono essere idratati adeguatamente.

Nei pazienti adulti, la dose giornaliera di deferasirox può essere ridotta di 7 mg/kg se due misurazioni consecutive indicano un aumento non progressivo della creatinina sierica pari a >33% sopra alla media delle due misurazioni prima dell'inizio della terapia, a meno che tale aumento non sia dovuto ad altre cause (vedere «Posologia/impiego»). Nei bambini e negli adolescenti, la dose deve essere ridotta di 7 mg/kg se la creatinina sierica supera il limite superiore correlato all'età in due misurazioni consecutive.

È importante notare come l'11% dei pazienti negli studi clinici abbia dovuto effettuare tali aggiustamenti posologici a causa dell'aumento della creatinina. Nella maggior parte dei pazienti che hanno dovuto ridurre la dose, il valore della creatinina sierica non è tornato al valore basale. Nel 60% dei pazienti con una riduzione della dose il valore della creatinina sierica è rimasto incrementato del 33%, senza ulteriori aumenti.

Se l'aumento della creatinina sierica è progressivo, la terapia con deferasirox deve essere interrotta. Il trattamento con deferasirox deve essere interrotto anche se la creatinina sierica rimane elevata oltre il 33% o se la clearance della creatinina scende al di sotto del range di normalità correlato all'età. La ripresa del trattamento dipende dalla situazione clinica individuale.

Fegato

Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), l'impiego di deferasirox non è consigliabile.

Nei pazienti trattati con deferasirox è stato osservato un aumento dei valori epatici. Il trattamento con deferasirox è stato iniziato solo in pazienti le cui transaminasi epatiche erano elevate a non più di 5 volte il limite superiore del range di normalità prima di iniziare il trattamento. La farmacocinetica di deferasirox non è stata influenzata da tali livelli di transaminasi. Deferasirox viene principalmente escreto attraverso la glucuronidazione e viene metabolizzato in misura minima (circa l'8%) dagli enzimi ossidativi del citocromo P450 (vedere «Farmacocinetica»).

Con frequenza non comune (0.3%), negli studi clinici sono stati osservati aumenti delle transaminasi indicativi di epatite di oltre 10 volte il limite superiore del range di normalità. Successivamente all'immissione in commercio di deferasirox, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali con esito letale.

Nei pazienti trattati con deferasirox, in particolare nei bambini, possono manifestarsi forme gravi accompagnate da alterazioni dello stato di coscienza in ambito di una encefalopatia iperammoniemica. Nei pazienti che, durante il trattamento con deferasirox, sviluppano alterazioni non chiare dello stato mentale si consiglia di tenere conto di una encefalopatia iperammoniemica e di determinare i valori di ammoniaca. Nei pazienti che soffrono di perdita di fluidi (ad es. diarrea o vomito), in particolare nei bambini con patologia acuta, prestare attenzione a una sufficiente assunzione di liquidi.

La maggior parte dei casi di insufficienza epatica si è verificata in pazienti con comorbidità significative, comprese epatopatologie croniche preesistenti (incluse cirrosi epatica ed epatite C) nonché insufficienza multiorgano. Il ruolo di deferasirox quale fattore coadiuvante o rafforzante non può essere escluso (v. «Effetti indesiderati»).

Le transaminasi sieriche, la bilirubina e la fosfatasi alcalina devono essere controllate prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento e successivamente ogni mese. In presenza di un aumento persistente e progressivo delle transaminasi sieriche che non può essere attribuito ad altre cause, deferasirox deve essere interrotto. Una volta chiarita la causa dei risultati anomali della funzionalità epatica o in seguito alla loro normalizzazione, è possibile prendere in considerazione un cauto riavvio del trattamento con deferasirox a una dose più bassa e un aumento graduale della dose.

Tabella 3: Riassunto del monitoraggio consigliato per la sicurezza

Tratto gastrointestinale

Durante il trattamento con deferasirox possono verificarsi irritazioni gastrointestinali. Nei pazienti trattati con deferasirox, compresi bambini e adolescenti, sono stati osservati episodi di ulcere ed emorragie a carico del tratto gastrointestinale superiore. I casi di emorragia gastrointestinale fatale osservati sono rari, in particolare nei pazienti anziani affetti da neoplasia ematologica in stadio avanzato e/o una bassa conta piastrinica. In alcuni pazienti sono stati osservati casi di ulcera multipla (vedere «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con deferasirox, i medici e i pazienti devono prestare particolare attenzione ai sintomi di emorragie e ulcere gastrointestinali. In caso di ulcera o emorragia gastrointestinale è necessario sospendere il trattamento con deferasirox e avviare prontamente ulteriori valutazioni e un trattamento adeguato. Sono stati segnalati episodi di ulcere con complicanze di perforazione gastrointestinale (incluso esito fatale). Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave con o senza alterazioni biliari sottostanti documentate.

Prestare cautela nei pazienti che assumono deferasirox in combinazione con medicamenti con potenziale ulcerogeno noto, come FANS, corticosteroidi o bifosfonati orali, in pazienti trattati con anticoagulanti e in pazienti con conta piastrinica <50 x 10⁹/l (vedere «Interazioni»).

Cute

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee da farmaco (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e strettamente monitorati. Se si sospetta la presenza di SCAR, deferasirox deve essere sospeso immediatamente e non deve più essere nuovamente somministrato.

Sono stati segnalati rari casi di eritema multiforme durante il trattamento con deferasirox.

Durante il trattamento con deferasirox, possono verificarsi eruzioni cutanee. In caso di eruzione cutanea da lieve a moderata, il trattamento con deferasirox può essere continuato senza un adeguamento della dose in quanto l'eruzione scompare spesso spontaneamente. Un'eruzione cutanea grave può richiedere l'interruzione del trattamento. Dopo che l'eruzione si è risolta, il trattamento con deferasirox può essere ripreso a una dose più bassa con un aumento graduale della dose.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema), nella maggior parte dei casi con insorgenza entro il primo mese di trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni gravi devono essere adottate le normali misure mediche appropriate e il trattamento con deferasirox deve essere interrotto. A causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere riutilizzato in pazienti che hanno mostrato reazioni di ipersensibilità a deferasirox.

Occhi e orecchie

Durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell'udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare esami uditivi e oculistici, inclusa la fondoscopia, prima di iniziare il trattamento con deferasirox e successivamente a intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi, può essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Disturbi ematologici

Successivamente all'introduzione sul mercato (su segnalazione spontanea così come in base ai risultati degli studi clinici), durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati casi di citopenie (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava patologie ematologiche preesistenti, che possono essere associate a insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, la correlazione tra tali eventi e il trattamento con deferasirox è incerta. Secondo la gestione clinica standard di questi disturbi ematologici, i pazienti devono sottoporsi a regolari esami del sangue periferico. Nei pazienti che sviluppano citopenia inspiegabile, è necessario considerare l'interruzione del trattamento con deferasirox. La ripresa del trattamento con deferasirox può essere considerata se la causa della citopenia è stata chiarita e se è possibile escludere con certezza sufficiente la correlazione con deferasirox.

Misure precauzionali generali

Come in caso di trattamento con altri chelanti del ferro, il rischio di tossicità di deferasirox può aumentare se viene somministrata una dose elevata nei pazienti con carico di ferro ridotto o che presentano solamente un lieve aumento dei livelli di ferritina sierica.

Si raccomanda un controllo mensile della ferritina sierica, per valutare la risposta del paziente alla terapia e per evitare una chelazione eccessiva. Durante le fasi di trattamento ad alte dosi e quando il livello di ferritina sierica è vicino all'intervallo di riferimento, si raccomanda un controllo più attento del livello di ferritina sierica così come della funzionalità epatica e di quella renale. A tal riguardo, è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose per evitare una chelazione eccessiva (vedere «Posologia/impiego»).

Come misura precauzionale generale, il peso corporeo e la crescita lineare nei pazienti pediatrici devono essere monitorati a intervalli regolari (ogni 12 mesi). Nel corso di un follow-up di 5 anni di bambini in studi clinici, deferasirox non era associato a ritardo nella crescita con la formulazione come compressa dispersibile.

L'incidenza della crisi falciforme rispetto ai pazienti non trattati con terapia chelante è attualmente sconosciuta.

Deferasirox non è stato studiato in pazienti con sovraccarico di alluminio e non deve essere usato per questa indicazione.

Deferasirox non deve essere combinato con altri chelanti del ferro, a meno che ciò non sia ritenuto necessario dal medico dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile escludere un aumento del rischio di effetti indesiderati in caso di somministrazione concomitante di deferasirox con altri chelanti.

Deferasirox Accord contiene di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Deferasirox Accord contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

La somministrazione concomitante di deferasirox e antiacidi contenenti alluminio non è stata studiata sistematicamente. Nonostante deferasirox abbia un'affinità inferiore per l'alluminio rispetto al ferro, evitare l'assunzione di deferasirox compresse rivestite con film e antiacidi contenenti alluminio nell'arco di 2 ore.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox e midazolam (un substrato del CYP3A4) ha determinato una riduzione del 17% dell'esposizione a midazolam. Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto, si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a sostanze metabolizzate attraverso il CYP3A4 (ad es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali) data la possibile riduzione della loro efficacia.

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg) e rifampicina (dose ripetuta di 600 mg/die), potente induttore dell'UDP-glucuronosil-transferasi (UGT), ha determinato una diminuzione dell'esposizione di deferasirox del 44% (IC 90%: 37%–51%). Pertanto, l'uso concomitante di deferasirox con potenti induttori dell'enzima UGT (ad es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) può portare ad una riduzione dell'efficacia di deferasirox e, in base alla risposta alla terapia, è necessario considerare un adeguamento della dose di deferasirox.

La C_max di deferasirox compresse rivestite con film è risultata moderatamente elevata (29%) se assunta con un pasto ricco di grassi. Deferasirox può essere assunto a stomaco vuoto oppure dopo un pasto leggero (vedere «Farmacocinetica»).

L'inibizione del riassorbimento da parte della colestiramina riduce l'esposizione di deferasirox del 45%.

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (dose ripetuta di 30 mg/kg) e repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0.5 mg, ha determinato un aumento dell'AUC e della C_max di repaglinide rispettivamente del 131% (IC 90%: 103%–164%) e del 62% (IC 90%: 42%–84%). In caso di somministrazione concomitante di deferasirox con repaglinide, è necessario un attento monitoraggio dei livelli di glucosio. Prestare cautela in caso di combinazione di deferasirox con altri substrati del CYP2C8 come ad es. paclitaxel.

In uno studio su volontari adulti sani, la somministrazione concomitante di deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (dose ripetuta di 30 mg/kg/die) e teofillina, substrato del CYP1A2, somministrata alla dose singola di 120 mg, ha determinato un aumento dell'AUC di teofillina dell'84% (IC 90%: 73%–95%). In caso di somministrazione concomitante di deferasirox con teofillina, è necessario monitorare i livelli di teofillina e prendere in considerazione una riduzione della dose di quest'ultima. Sono possibili interazioni di deferasirox con altri substrati del CYP1A2.

Interazioni con busulfan

Sulla base di casi segnalati in letteratura, la somministrazione concomitante di deferasirox e busulfan ha determinato un aumento dell'esposizione al busulfan (AUC). L'aumento dell'AUC è compreso tra il 40% e il 150%. Il meccanismo di interazione non è chiaro. In caso di somministrazione concomitante di deferasirox e busulfan, prestare cautela e monitorare la concentrazione di busulfan nel sangue.

Non è stata dimostrata alcuna interazione tra deferasirox e digossina.

La somministrazione concomitante di deferasirox e vitamina C non è stata studiata sistematicamente.

Le interazioni tra deferasirox e mezzi di contrasto al gallio non sono state studiate. È noto che i risultati degli studi di imaging con gallio-67 possono essere distorti da parte del chelante del ferro deferoxamina a causa della chelazione del gallio-67. Si consiglia di interrompere il trattamento con deferasirox almeno 5 giorni prima di una scintigrafia con gallio-67.

La somministrazione concomitante di deferasirox e medicamenti con potenziale ulcerogeno noto come FANS, corticosteroidi o bifosfonati orali e la somministrazione in pazienti in trattamento con anticoagulanti possono aumentare il rischio di irritazioni gastrointestinali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici controllati per l'utilizzo di deferasirox in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato alcuni effetti tossici sulla funzionalità riproduttiva a dosi tossiche per la madre. Per questi motivi, si raccomanda di usare deferasirox in gravidanza solo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Negli studi sugli animali è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se nell'uomo deferasirox venga escreto nel latte materno. Durante l'assunzione di deferasirox l'allattamento non è consigliato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che avvertono capogiri, effetto collaterale non comune, devono prestare attenzione durante la guida di un veicolo o l'utilizzo di macchine (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Fra gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento a lungo termine di adulti e bambini con deferasirox, sono stati riportati disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) in circa il 26% dei pazienti ed episodi di reazione cutanea in circa il 7% dei pazienti. Queste reazioni sono dose-dipendenti, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e in di solito regrediscono con l'avanzare del trattamento con deferasirox. In circa il 36% dei pazienti si è verificato un leggero aumento non progressivo della creatinina sierica, benché nella maggior parte dei casi sia rimasta entro l'intervallo di normalità. Tale aumento è dose-dipendente, spesso regredisce in maniera spontanea e talvolta diminuisce con la riduzione della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In circa il 2% dei pazienti è stato osservato un aumento delle transaminasi epatiche. Tale aumento non era dose-dipendente e la maggior parte di questi pazienti presentava livelli elevati di transaminasi già prima di iniziare il trattamento con deferasirox. Con frequenza non comune si è verificato un aumento delle transaminasi indicativo di epatite di più di 10 volte il limite superiore del range di normalità (0.3%). Successivamente all'introduzione sul mercato di deferasirox, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica si è verificata in pazienti con comorbidità significative, tra cui cirrosi epatica e insufficienza multiorgano, e in alcuni casi è stato segnalato un esito fatale.

Come con altri chelanti del ferro, nei pazienti trattati con deferasirox sono stati osservati con frequenza non comune ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio osservazionale della durata di 5 anni, deferasirox è stato somministrato in 267 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (all'inizio dello studio) con sovraccarico di ferro dovuto trasfusione-dipendente. Non sono stati osservati risultati di sicurezza precedentemente non noti riguardanti eventi avversi (AE) o anomalie nei test di laboratorio. Gli eventi avversi più osservati con frequenza più comune che si sospettano essere correlati al medicamento sperimentale sono stati un aumento dei valori di ALT/GPT (21.1%), un aumento dei valori di AST/GOT (11.9%), vomito (5.4%), reazione cutanea (5.0%), creatinina sierica aumentata (3.8%), dolore addominale (3.1%) e diarrea (1.9%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati negli studi clinici successivi al trattamento con deferasirox. Gli effetti collaterali sono elencati seguendo un ordine di frequenza decrescente: molto comune (≥1 /10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati da studi clinici

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini.

Patologie dell'occhio

Non comune: cataratta, maculopatia.

Raro: neurite ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia.

Non comune: emorragie gastrointestinali, ulcera gastrica (incluse ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite, dolore laringeo, pancreatite acuta.

Raro: esofagite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: epatite, colelitiasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: disturbi della pigmentazione.

Raro: eritema multiforme, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, creatinina sierica aumentata (> ULN ma <2 x ULN).

Non comune: nefropatia tubulare (Sindrome di Fanconi).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: piressia, edema, stanchezza.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Gli effetti indesiderati riportati derivano da segnalazioni spontanee e pertanto non è sempre possibile determinare con precisione la frequenza o la relazione causale con il trattamento.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Successivamente all'introduzione sul mercato, durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati casi di citopenie, incluse neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia, così come casi di anemia (su segnalazione spontanea così come in base ai risultati degli studi clinici). Nella maggior parte di questi pazienti si erano già manifestati disturbi ematologici, spesso associati a insufficienza del midollo osseo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Tuttavia, la correlazione tra tali eventi e il trattamento con deferasirox è incerta.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria).

Disturbi gastrointestinali

Perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sindrome di Stevens-Johnson, vasculite da ipersensibilità, orticaria, alopecia, necrolisi epidermica tossica.

Patologie renali e urinarie

Necrosi tubulare renale.

Sono stati descritti casi di insufficienza renale acuta, talvolta con esito letale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Durante il trattamento con deferasirox sono stati riportati casi di acidosi metabolica, principalmente in pazienti con insufficienza renale, nefropatia tubulare (sindrome di Fanconi) o diarrea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Durante il trattamento con deferasirox, si sono verificati casi di tubulopatia renale. La maggior parte di questi pazienti era costituita da bambini e adolescenti affetti da beta-talassemia e con un livello di ferritina sierica <1500 microgrammi/l.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In soggetti sani, sono state tollerate dosi singole fino a 40 mg/kg di deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (equivalenti a una dose da 28 mg/kg di deferasirox).

Segni e sintomi

I segni precoci di un sovradosaggio acuto sono effetti gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono state segnalate patologie al fegato e ai reni, inclusi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina, i quali sono diminuiti dopo l'interruzione della terapia. Una singola dose somministrata erroneamente di 90 mg/kg ha causato la sindrome di Fanconi che è scomparsa dopo il trattamento.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per deferasirox. Possono essere indicate misure terapeutiche standard per il sovradosaggio (ad es. induzione del vomito o lavanda gastrica) così come un trattamento sintomatico, purché opportuni dal punto di vista medico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AC03

Meccanismo d'azione

Deferasirox è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro (III). Si tratta di un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1.

Farmacodinamica

Deferasirox favorisce l'escrezione del ferro attraverso la bile. Deferasirox presenta una bassa affinità per l'alluminio e un'affinità ancora minore per zinco e rame. Deferasirox ha avuto esito simile nei pazienti con emosiderosi trasfusionale in varie condizioni di base, quali beta-talassemia, anemia falciforme, sindrome mielodisplastica e anemia di Diamond-Blackfan.

Efficacia clinica

Gli studi clinici sull'efficacia sono stati eseguiti con deferasirox compresse dispersibili. Nei pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia e trasfusioni frequenti, la somministrazione giornaliera di deferasirox compresse dispersibili a dosi da 20 e 30 mg/kg ha comportato una diminuzione del ferro corporeo totale nell'arco di un anno, misurata in base alla concentrazione di ferro nel fegato, con una diminuzione media di 0.4 e 8.9 mg Fe/g di fegato (peso secco da biopsia) e una diminuzione media della ferritina sierica pari a 36 e 926 μg/l, rispettivamente. Il quoziente dell'escrezione di ferro: l'apporto di ferro era 1.02 (bilancio di ferro netto) e 1.67 (eliminazione di ferro netta). L'andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia.

Nei pazienti con sovraccarico di ferro (ferro epatico elevato) e normale funzione cardiaca all'inizio dello studio (114 pazienti con siderosi cardiaca), la concentrazione di ferro nel cuore (misurato in T2 con TRM) si è ridotta dopo un trattamento di 1 anno ed è diminuita continuamente durante il trattamento di 3 anni con compresse dispersibili di deferasirox.

Nei pazienti con talassemia non trasfusione-dipendente e sovraccarico di ferro, il trattamento con deferasirox compresse dispersibili alla dose da 10 mg/kg/die durante un anno ha ridotto la concentrazione media di ferro epatico di 3.80 mg Fe/g di peso secco (LIC) rispetto al basale, mentre nei pazienti trattati con placebo è stato osservato un aumento di 0.38 mg Fe/g di peso secco. È stata inoltre osservata una riduzione della ferritina sierica media di 222 µg/l.

In uno studio di valutazione della sicurezza di deferasirox compresse rivestite con film e compresse dispersibili, sono stati trattati 173 pazienti adulti e pediatrici affetti da talassemia trasfusione-dipendente o da sindrome mielodisplastica per un periodo di 24 settimane. È stato osservato un profilo di sicurezza simile tra le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili.

È stato condotto uno studio randomizzato controllato con placebo che ha coinvolto 225 pazienti con SMD (rischio basso/rischio intermedio 1) e sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente. Di questi pazienti, 149 sono stati trattati con deferasirox e 76 hanno ricevuto placebo. I risultati dello studio [hazard ratio 0.64 (IC 95%: 0.42, 0.96)] indicano che deferasirox ha un'influenza positiva sulla sopravvivenza libera da eventi (EFS) (L'EFS era un endpoint combinato definito come morte, peggioramento della funzionalità cardiaca, ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca congestizia, compromissione della funzionalità epatica, cirrosi epatica o progressione alla leucemia acuta, a seconda dell'evento che si verificava per primo).

Farmacocinetica

Assorbimento

Le compresse rivestite con film di deferasirox sono una formulazione aggiustata per la dose di deferasirox con una biodisponibilità maggiore del 36% rispetto a deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile. In seguito all'aggiustamento del dosaggio, la formulazione come compressa rivestita con film (dose da 360 mg) era equivalente alle compresse dispersibili di deferasirox (dose da 500 mg) rispetto alla media dell'area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche nel tempo in condizioni di digiuno. La C_max è risultata aumentata del 30% (IC 90%: 20.3%–40.0%), anche se l'analisi di esposizione/efficacia non ha rivelato alcun effetto clinicamente rilevante di tale aumento.

Deferasirox (formulazione compresse dispersibili) viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano da 1.5 a 4 ore circa per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (t_max). La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox (formulazione compresse dispersibili) è di circa il 70% rispetto a una dose per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta della formulazione compresse rivestite con film non è stata determinata. La biodisponibilità di deferasirox con formulazione compresse rivestite con film è risultata superiore del 36% rispetto a quella delle compresse dispersibili.

Uno studio degli effetti del cibo sulla somministrazione delle compresse rivestite con film in volontari sani in condizioni di digiuno e dopo un pasto a basso contenuto di grassi (contenuto di grassi <10% delle calorie) o ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi >50% delle calorie), ha mostrato che l'AUC e la C_max diminuiscono leggermente dopo un pasto a basso contenuto di grassi (rispettivamente dell'11% e del 16%). Dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, l'AUC e la C_max hanno presentato un aumento (rispettivamente del 18% e del 29%). L'aumento della C_max a causa del cambiamento di formulazione e per effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi può essere additivo. Pertanto, si raccomanda di assumere deferasirox compresse rivestite con film a stomaco vuoto o con un pasto leggero.

Distribuzione

Deferasirox si lega altamente (99%) alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all'albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.

Metabolismo

La glucuronidazione con successiva escrezione biliare è la via metabolica principale per deferasirox. Il principio attivo è principalmente glucuronidato tramite UGT1A1 e, in misura minore, tramite UGT1A3. Il metabolismo (ossidativo) di deferasirox catalizzato dal CYP450 è ridotto. È probabile che si verifichi la deconiugazione dei glucuronidati nell'intestino con successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico). In uno studio su volontari sani, la somministrazione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una diminuzione dell'esposizione di deferasirox (AUC) del 45%.

Eliminazione

Deferasirox e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci (84% della dose). L'escrezione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose, 6% come deferasirox idrossilato). L'emivita di eliminazione terminale (t_½) varia da 8 a 16 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di deferasirox non è proporzionale alla dose.

Allo stato di equilibrio dinamico, non sono stati raccolti dati su deferasirox compresse rivestite con film in merito alla proporzionalità alla dose. Tuttavia, il fattore di accumulo da 1.3 a 2.3 è applicabile anche alle compresse rivestite con film, poiché la differenza tra deferasirox compresse dispersibili e deferasirox compresse rivestite con film è limitata alla fase di assorbimento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica e disfunzioni renali

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.

L'AUC media di deferasirox è aumentata del 16% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh A) e del 76% nei soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh B) in confronto a 6 soggetti con normale funzionalità epatica.

Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata, la C_max media di deferasirox è aumentata del 22% rispetto alla C_max in soggetti con normale funzionalità epatica. Gli effetti della compromissione della funzionalità epatica grave (Child-Pugh C) sono stati valutati solo in un paziente.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti anziani (di età pari o superiore ai 65 anni).

Bambini e adolescenti

L'esposizione complessiva degli adolescenti (dai 12 ai 18 anni) e dei bambini (dai 2 agli 11 anni) a deferasirox, dopo somministrazioni singole e ripetute, è stata inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti. Nei bambini di età sotto i 6 anni, l'esposizione è stata inferiore di circa il 50% rispetto a quella degli adulti.

Le persone di sesso femminile presentavano una clearance apparente di deferasirox non clinicamente rivelante rispetto alle persone di sesso maschile.

Dati preclinici

Le evidenze principali del trattamento a lunga durata sono state tossicità renale, alterazioni dei dotti biliari e opacità del cristallino (cataratta). Evidenze simili sono state osservate in animali neonati e giovani.

I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) o positivi (screen V79). Deferasirox in dosi letali ha causato la formazione di micronuclei in vivo nel midollo osseo in ratti privi di carico di ferro. Tuttavia, nei ratti con carico di ferro, tali effetti citotossici non sono stati osservati nel fegato o nel midollo osseo. Deferasirox non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di 2 anni e nei topi eterozigoti p53+/- transgenici in uno studio della durata di 6 mesi.

Il potenziale di tossicità per la riproduzione è stato valutato nel ratto e nel coniglio. Deferasirox non è risultato teratogeno ma, a dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non sovraccaricata di ferro, ha causato un aumento della frequenza di alterazioni scheletriche e nati morti nel ratto. Deferasirox non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67517 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Maggio 2021.

Composition

Principes actifs

Deferasiroxum.

Excipients

Comprimés pelliculés à 90 mg: Lactosum monohydricum 27 mg, Natrium 0.55 mg.

Comprimés pelliculés à 180 mg: Lactosum monohydricum 54 mg, Natrium 1.1 mg.

Comprimés pelliculés à 360 mg: Lactosum monohydricum 108 mg, Natrium 2.2 mg.

Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Poloxamerum 188, Povidonum K 30, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras, Ricini oleum hydrogenatum, Hypromellosum (E464), Titani dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 90 mg, 180 mg, 360 mg de déférasirox.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des hémosidéroses post-transfusionnelles.

Traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur chez les patients à partir de 10 ans présentant une thalassémie non dépendante des transfusions.

Posologie/Mode d’emploi

Ajustement de la posologie/titration

Surcharge en fer post-transfusionnelle

Il est conseillé de doser la ferritine sérique une fois par mois et d'adapter les doses de déférasirox selon les besoins tous les 3 à 6 mois en fonction de l'évolution de la ferritine sérique. L'ajustement de la dose peut être effectué par paliers de 3,5 à 7 mg/kg et doit être déterminé individuellement selon la réponse du patient et les objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge en fer). Des posologies allant jusqu'à 28 mg/kg/jour peuvent être envisagées chez les patients qui ne sont qu'insuffisamment contrôlés avec une dose de 21 mg/kg (p.ex. taux sérique de ferritine constamment supérieur à 2500 μg/l sans montrer aucune tendance à la baisse). Une posologie supérieure à 28 mg/kg/jour n'est pas recommandée, car on ne dispose que d'une expérience limitée avec des doses supérieures à 28 mg/kg/jour.

Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible et minimiser le risque de surchélation (voir «Mises en garde et précautions»).

Si la ferritine sérique chute de façon persistante au-dessous de 500 µg/l, on envisagera l'interruption du traitement. Comme lors du traitement avec d'autres chélateurs formant des complexes avec le fer, le risque de toxicité de déférasirox peut être accru si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible charge en fer ou des taux sériques de ferritine qui ne sont que légèrement élevés (voir «Mises en garde et précautions»).

Thalassémie non dépendante des transfusions

Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (voir «Mises en garde et précautions») et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est constamment >2000 µg/l et que ces valeurs n'ont pas tendance à diminuer, dans la mesure où le patient tolère bien le médicament. Les posologies supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées, car on ne dispose d'aucune expérience à des doses plus élevées chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.

Chez les patients dont la CHF n'a pas été déterminée et chez qui la ferritine sérique est ≤2000 µg/l, la dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg.

Chez les patients dont la dose a été augmentée à >7 mg/kg, une réduction de la dose à 7 mg/kg ou moins est recommandée si la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est ≤2000 µg/l.

Le traitement doit être interrompu dès qu'un taux de fer satisfaisant dans l'organisme a été obtenu (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique <300 µg/l). Le traitement doit être repris lorsque les contrôles cliniques mettent en évidence l'existence d'une surcharge en fer chronique.

Instauration du traitement

Surcharge en fer post-transfusionnelle

La dose initiale recommandée de déférasirox est de 14 mg/kg de poids corporel.

Une dose journalière initiale de 21 mg/kg/jour peut être envisagée pour des patients qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (à savoir plus de 4 unités/mois chez un adulte) et chez qui une réduction de la surcharge en fer existante est souhaitée.

Une dose journalière initiale de 7 mg/kg/jour peut être envisagée pour des patients qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (à savoir moins de 2 unités/mois chez un adulte) et chez qui les réserves en fer de l'organisme ne doivent ni augmenter ni baisser. Chez les patients qui sont déjà bien équilibrés par un traitement par la déféroxamine, une dose initiale de déférasirox correspondant, en valeur absolue, au tiers de la dose de déféroxamine pourrait être envisagée (p.ex. un traitement par 40 mg/kg/jour de déféroxamine 5 jours par semaine [ou équivalent] pourrait être remplacé par une dose initiale de 14 mg/kg/jour de déférasirox).

Thalassémie non dépendante des transfusions

La dose initiale recommandée de déférasirox est de 7 mg/kg de poids corporel par jour.

Posologie usuelle

Surcharge en fer post-transfusionnelle

Il est recommandé de débuter le traitement par déférasirox après la transfusion d'environ 20 unités (environ 100 ml/kg) de concentrés érythrocytaires ou lorsque les contrôles cliniques suggèrent l'existence d'une surcharge chronique en fer (p.ex. une ferritine sérique >1000 µg/l). La dose (en mg/kg) doit être calculée et arrondie à la taille de comprimé entier supérieure la plus près.

Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante. La décision d'utiliser un traitement chélateur du fer devrait tenir compte du rapport bénéfice/risque individuel.

Déférasirox comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation de déférasirox comprimés dispersibles (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par déférasirox comprimés dispersibles va être remplacé par déférasirox comprimés pelliculés, la dose de déférasirox comprimés pelliculés doit par conséquent être 30% plus basse que la dose de déférasirox comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier supérieur le plus près. Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 1.

Tableau 1: Comparaison de la posologie entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles (surcharge en fer post-transfusionnelle)

Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par déférasirox comprimés pelliculés va être remplacé par déférasirox comprimés dispersibles, la dose de déférasirox comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de déférasirox comprimés pelliculés et arrondie au comprimé dispersible entier supérieur le plus près.

Thalassémie non dépendante des transfusions

Un traitement chélateur ne doit être instauré qu'en présence d'une surcharge en fer démontrée (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode privilégiée pour déterminer la surcharge en fer et doit toujours être employée si elle est disponible. La prudence est de rigueur pendant le traitement chélateur chez les patients dont la CHF n'a pas été mesurée, afin de minimiser le risque de chélation excessive.

Déférasirox comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation de déférasirox comprimés dispersibles (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par déférasirox comprimés dispersibles va être remplacé par déférasirox comprimés pelliculés, la dose de déférasirox comprimés pelliculés doit par conséquent être 30% plus basse que la dose de déférasirox comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier supérieur le plus près.

Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2: Comparaison de la posologie entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles (TNDT)

Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par déférasirox comprimés pelliculés va être remplacé par déférasirox comprimés dispersibles, la dose de déférasirox comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de déférasirox comprimés pelliculés et arrondie au comprimé dispersible entier supérieur le plus près.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La dose initiale doit être réduite d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Déférasirox ne doit pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Déférasirox n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Déférasirox doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une créatinine sérique élevée.

Chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, les mêmes doses initiales que celles indiquées ci-dessus sont valables. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose, voir «Mises en garde et précautions».

Patients âgés

Pas de recommandations particulières. Lors des études cliniques, les patients âgés ont développé des effets indésirables plus souvent que les patients plus jeunes. Ils doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler les effets indésirables susceptibles de nécessiter un ajustement posologique.

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement des enfants <10 ans atteints de thalassémie et ne nécessitant pas de transfusions.

En cas de surcharge en fer post-transfusionnelle, il convient de tenir compte des points suivants chez les enfants <6 ans:

L'exposition des enfants âgés de 2 à <6 ans est inférieure à celle des adultes. Par conséquent, des doses plus élevées que chez les adultes pourront éventuellement être nécessaires. La dose initiale doit toutefois être identique à celle des adultes et sera suivie d'une titration individuelle du dosage.

On ne dispose pas d'expérience en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les enfants de moins de 2 ans. Pour cette raison, un traitement n'est pas recommandé pour ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (voir «Mises en garde et précautions»).

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans être croqués avec un peu d'eau.

Chez les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés entiers, Deferasirox Accord peut être administré en écrasant les comprimés et en saupoudrant la totalité de la dose sur des aliments mous (p.ex. un yaourt ou de la compote de pommes). La dose doit être prise immédiatement et intégralement et ne doit pas être conservée pour une utilisation ultérieure.

Deferasirox Accord doit être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours. Il peut être pris à jeun ou avec un repas léger (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Clairance de la créatinine <60 ml/min.

Patients atteints d'un SMD (syndrome myélodysplasique) à risque élevé et patients atteints d'autres maladies malignes hématologiques ou non hématologiques qui sont peu susceptibles de bénéficier d'un traitement par un chélateur en raison de la progression rapide de leur maladie.

Mises en garde et précautions

La décision d'utiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des événements tels qu'insuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes traités par le déférasirox. Etant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec le déférasirox. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer n'est recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.

Des précautions doivent être observées lors d'un traitement par Deferasirox Accord chez les patients présentant des troubles de la glucuronidation d'origine génétique.

Reins

Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par le déférasirox. Dans une de ces études cliniques, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives a été constatée chez 38% des patients sous déférasirox et chez 14% des patients sous déféroxamine. Après la commercialisation du déférasirox, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), d'issue parfois fatale.

Dans les cas avec issue fatale, si on ne peut pas totalement exclure qu'il y ait un lien entre le déférasirox et la perturbation de la fonction rénale, il est toutefois probable que le décès de ces patients très malades soit une conséquence de leurs maladies de base. Le fait qu'on ait observé une amélioration de la fonction rénale après interruption du traitement dans la plupart des cas n'entraînant pas d'issue fatale, suggère qu'il y a implication du déférasirox dans l'insuffisance rénale aiguë.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique et/ou la clairance de la créatinine à deux reprises avant le début du traitement. Durant le premier mois de traitement, ou après une modification du traitement, il faut contrôler la créatinine sérique chaque semaine, puis chaque mois. On testera la protéinurie chaque mois. Les patients insuffisants rénaux et les patients sous médicaments pouvant affecter la fonction rénale peuvent présenter un risque élevé de complications.

Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.

Si des particularités apparaissent pour les niveaux des marqueurs pour la fonction rénale tubulaire et/ou en cas d'indication clinique correspondante, une réduction posologique ou une interruption du traitement peut être envisagée.

Des cas d'insuffisance rénale par nécrose tubulaire sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox.

La survenue d'une acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par le déférasirox après la commercialisation. La plupart de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique est une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, l'équilibre acido-basique doit être contrôlé en cas d'indication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, un arrêt du traitement par déférasirox doit être envisagé.

Chez les patients souffrant de diarrhées ou de vomissements, on veillera à une hydratation suffisante.

Chez les patients adultes, la dose journalière de déférasirox peut être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux mesures consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents, la dose doit être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour l'âge lors de deux mesures consécutives.

On sera attentif au fait que dans des études cliniques, 11% des patients ont dû recourir à de tels ajustements posologiques en raison d'une augmentation de la créatinine sérique. Chez la plupart des patients, chez qui il a fallu diminuer la dose, le taux de créatinine sérique n'est pas revenu à sa valeur initiale. Chez 60% des patients ayant diminué la dose, le taux de créatinine sérique est resté de >33% plus élevé, sans augmentation ultérieure.

Si la créatinine sérique augmente de façon progressive, le traitement par déférasirox sera interrompu. Le traitement par déférasirox sera également interrompu si la créatinine sérique reste à un niveau supérieur à 33% ou si la clairance de la créatinine descend en dessous de la norme pour l'âge du patient. La reprise du traitement doit être considérée en fonction de la situation clinique individuelle.

Foie

Déférasirox n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Des valeurs hépatiques élevées ont été observées chez des patients traités par le déférasirox. Le traitement par le déférasirox n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (voir «Pharmacocinétique»).

Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0,3%). Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox, dont certains d'issue fatale. Des cas sévères accompagnés de modifications de l'état de conscience peuvent survenir dans le cadre d'une encéphalopathie hyperammoniémique chez des patients traités par le déférasirox, notamment chez les enfants. Il est conseillé de considérer la présence d'une encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients qui développent une altération de l'état mental inexpliquée au cours d'un traitement par déférasirox et de déterminer les taux d'ammoniaque. Chez les patients qui souffrent de pertes liquidiennes (telles que diarrhée ou vomissements), en particulier chez les enfants atteints de maladies aigues, il faut veiller à un apport liquidien suffisant. La plupart des cas d'insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris des maladies hépatiques chroniques déjà existantes (telles que cirrhose du foie et hépatite C) ou une défaillance multiorganique. Il ne peut être exclu que le déférasirox joue un rôle en tant que facteur contribuant ou renforçant (voir «Effets indésirables»).

Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par déférasirox sera interrompu. Une fois la cause de l'élévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par déférasirox à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.

Tableau 3: Résumé du suivi de sécurité recommandé

Tractus gastro-intestinal

Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par déférasirox. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par le déférasirox, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des hémorragies gastro-intestinales d'issue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques à un stade avancé et/ou un faible compte thrombocytaire. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (voir «Effets indésirables»). Pendant un traitement par déférasirox, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. En cas d'ulcère gastro-intestinal ou d'hémorragie, le déférasirox doit être arrêté et il faut immédiatement effectuer des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant. Des rapports font état d'ulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale).

Des cas de pancréatite aiguë sévère avec et sans pathologie sous-jacente documentée de la vésicule biliaire ont été observés.

La prudence est recommandée chez les patients prenant déférasirox en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 x 10⁹/l (voir «Interactions»).

Peau

Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Déférasirox doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de SCARs et ne plus être administré ensuite.

De rares cas d'érythème polymorphe ont été rapportés au cours du traitement par déférasirox.

Une éruption cutanée peut apparaître sous traitement par déférasirox. En cas d'éruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par déférasirox sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par déférasirox peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.

Réactions d'hypersensibilité

Sous déférasirox ont été signalés de rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par déférasirox. En raison du risque de choc anaphylactique, déférasirox ne doit pas être à nouveau administré aux patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité au déférasirox.

Yeux et oreilles

Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par le déférasirox (voir «Effets indésirables»). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'œil sont recommandés avant de commencer un traitement par déférasirox, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.

Troubles hématologiques

Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par le déférasirox après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par déférasirox est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera l'interruption d'un traitement par déférasirox chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par déférasirox pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec déférasirox.

Précautions générales

Comme sous tout traitement par des chélateurs du fer, le risque de toxicité de déférasirox peut être augmenté si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible surcharge en fer ou dont le taux de ferritine sérique est légèrement augmenté uniquement.

Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont administrées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Par mesure de prudence générale, on procédera chez les patients pédiatriques à une mesure du poids et de la taille à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Au cours du suivi des enfants pendant 5 ans réalisé dans le cadre d'études cliniques, le déférasirox sous forme de comprimé dispersible n'a pas été associé à un retard de croissance.

Aucune indication relative à la fréquence des crises de drépanocytose comparativement à un traitement non chélateur n'est disponible jusqu'à présent.

Le déférasirox n'a pas été étudié chez des patients avec surcharge d'aluminium et ne sera pas utilisé pour cette indication.

Déférasirox ne doit pas être combiné à d'autres substances formant des complexes avec le fer (chélateurs), à moins que le praticien ne le considère nécessaire après un examen minutieux du rapport bénéfices-risques. Sur la base des données disponibles, un risque accru d'effets indésirables lors de l'association de déférasirox avec d'autres chélateurs ne peut pas être exclu.

Deferasirox Accord contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Deferasirox Accord contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'administration combinée de déférasirox et d'antiacides contenant de l'aluminium n'a pas été examinée de façon systématique. Bien que le déférasirox ait une affinité moindre pour l'aluminium que pour le fer, la prise, à moins de 2 heures d'intervalle, de comprimés pelliculés de déférasirox et d'antiacides contenant de l'aluminium est à éviter.

Une étude menée chez des volontaires sains a montré une diminution de 17% de l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A4) lors de l'administration concomitante de déférasirox et de midazolam. Cet effet peut être plus prononcé en pratique clinique. En conséquence, parce qu'une diminution de l'effet est possible, la prudence est aussi recommandée lorsque le déférasirox est administré en association à d'autres substances métabolisées par le CYP3A4 (p.ex. ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux).

Au cours d'une étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox (dose unique de 30 mg/kg) et de rifampicine (doses répétées de 600 mg/jour), un puissant inducteur de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT), a conduit à une diminution de l'exposition au déférasirox de 44% (IC à 90%: 37%–51%). Par conséquent, l'administration concomitante de déférasirox et de puissants inducteurs de l'UGT (comme p.ex. la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peuvent conduire à une efficacité diminuée du déférasirox et une augmentation posologique de déférasirox doit alors être prise en considération en fonction de la réponse au traitement.

La C_max des comprimés pelliculés de déférasirox était modérément élevée après la consommation d'un repas riche en lipides (de 29%). Déférasirox peut être pris à jeun ou avec un repas léger (voir «Pharmacocinétique»).

Lors d'une inhibition de la réabsorption par la cholestyramine, l'exposition au déférasirox est diminuée de 45%.

Au cours d'une autre étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (doses répétées de 30 mg/kg) et de répaglinide (dose unique de 0,5 mg), un substrat du CYP2C8, a conduit pour le répaglinide à une augmentation de l'AUC de 131% (IC à 90%: 103%–164%) et de la C_max de 62% (IC à 90%: 42%–84%). Lors de l'administration concomitante de déférasirox et de répaglinide, la glycémie doit donc être étroitement surveillée. La prudence est de rigueur lors de la combinaison de déférasirox et d'autres substrats du CYP2C8 comme p.ex. le paclitaxel.

Dans une étude menée chez des volontaires sains adultes, l'administration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de théophylline, un substrat du CYP1A2, (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de l'AUC de la théophylline de 84% (IC à 90%: 73%–95%). Lors d'une administration simultanée de déférasirox et de théophylline, la concentration de la théophylline doit être surveillée et une réduction de la dose de la théophylline doit être envisagée. Des interactions entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 sont possibles.

Interaction avec le busulfan

D'après des rapports bibliographiques, l'administration concomitante de déférasirox et de busulfan a entraîné une augmentation de l'exposition au busulfan (AUC). L'augmentation de l'AUC est comprise entre 40% et 150%. Le mécanisme d'interaction n'est pas clair. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de déférasirox et de busulfan et la concentration de busulfan dans le sang doit être surveillée.

On n'a pas constaté d'interaction entre le déférasirox et la digoxine.

L'administration simultanée de déférasirox et de vitamine C n'a pas été testée de façon systématique.

Les interactions entre le déférasirox et les produits de contraste contenant du gallium n'ont pas été étudiées. Il est connu que des examens d'imagerie au gallium 67 peuvent être faussés par le chélateur du fer déféroxamine, qui fixe aussi le gallium 67. Il est recommandé de cesser l'administration de déférasirox au moins 5 jours avant une scintigraphie au gallium 67.

L'administration concomitante de déférasirox et de médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux peut augmenter le risque d'irritations gastro-intestinales, de même qu'une administration à des patients sous anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées sur l'administration de déférasirox durant la grossesse. L'expérimentation animale a mis en évidence une certaine toxicité sur la fonction reproductrice lors de l'administration de doses toxiques à la femelle. On recommande, par mesure de prudence, de n'utiliser déférasirox durant la grossesse que dans des situations d'absolue nécessité.

Allaitement

Dans les études chez l'animal, le déférasirox passe rapidement et en quantités importantes dans le lait maternel. Aucun effet n'a cependant été mis en évidence chez les descendants. On ignore si le déférasirox passe dans le lait maternel de la femme. L'allaitement durant la prise de déférasirox est déconseillé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients souffrant d'effets indésirables occasionnels tels que des vertiges, doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sous traitement par le déférasirox au long cours chez les adultes et les enfants étaient des troubles gastro-intestinaux avec environ 26% (essentiellement des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7% des patients. Ces réactions sont dose-dépendantes, en règle générale d'intensité légère à modérée, habituellement passagères et régressant le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement par le déférasirox. Une discrète augmentation non progressive de la créatinine sérique, le plus souvent dans les limites de la norme, survient chez environ 36% des patients. Elle est dose-dépendante, régresse souvent spontanément et peut parfois être atténuée par une réduction de la posologie (voir «Mises en garde et précautions»).

Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement par le déférasirox. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0,3%). Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas d'insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.

Comme avec d'autres chélateurs du fer, des cas de perte d'audition dans la plage des hautes fréquences et d'opacifications du cristallin (cataracte précoce) sont occasionnellement survenus sous déférasirox (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude observationnelle de 5 ans, 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l'inclusion) avec une surcharge en fer post-transfusionnelle ont été traités par le déférasirox. Aucun résultat jusque-là inconnu en matière de sécurité n'a été observé en ce qui concerne les événements indésirables (EI) ou les anomalies au niveau des tests de laboratoire. Les événements indésirables observés les plus fréquemment, pour lesquels un lien avec la préparation à l'étude a été suspecté, étaient une augmentation de l'ALT/GPT (21,1%), une augmentation de l'AST/GOT (11,9%), des vomissements (5,4%), une éruption cutanée (5,0%), une augmentation de la créatinine sérique (3,8%), des douleurs abdominales (3,1%) et une diarrhée (1,9%).

Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par le déférasirox dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000).

A l'intérieur d'une classe de fréquence, les effets indésirables sont cités par ordre de sévérité décroissante.

Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques:

Troubles psychiatriques

Occasionnels: anxiété, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges.

Affections oculaires

Occasionnels: cataracte, maculopathie.

Rares: névrite optique.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: surdité.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie.

Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite, douleur laryngée, pancréatite aiguë.

Rares: œsophagite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des transaminases.

Occasionnels: hépatite, lithiase biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash cutané, prurit.

Occasionnels: troubles pigmentaires.

Rares: érythème polymorphe, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections du rein des voies urinaires

Fréquents: protéinurie, élévation du taux de créatinine sérique (>LSN, mais <2x LSN).

Occasionnels: tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: fièvre, œdèmes, fatigue.

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables annoncés spontanément sont rapportés de façon volontaire, ce qui fait qu'il n'est pas toujours possible de déterminer avec précision l'incidence ou le lien causal avec le traitement.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lors de traitement par le déférasirox, après sa commercialisation, il a été fait état de cas de cytopénies, y compris neutropénies, thrombopénies et pancytopénies ainsi que d'anémies aggravées (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques qui sont souvent liés à une insuffisance médullaire (voir «Mises en garde et précautions»). Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain.

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, angioedème, urticaire).

Troubles gastro-intestinaux

Perforation gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome de Stevens-Johnson, vasculite d'hypersensibilité, urticaire, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.

Affections du rein et des voies urinaires

Nécrose rénale tubulaire.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale, ont été décrits (voir «Mises en garde et précautions»), néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement par le déférasirox, le plus souvent chez des patients atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), ou de diarrhée (voir «Mises en garde et précautions»).

Population pédiatrique

Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses uniques pouvant atteindre 40 mg/kg de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (correspondant à une dose de 28 mg/kg de déférasirox) chez des personnes en bonne santé ont été bien tolérées.

Signes et symptômes

Les signes précoces de surdosage aigu comprennent des effets gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des affections du foie et des reins ont été signalées, dont des cas d'augmentation des enzymes hépatiques ou de la créatinine qui ont régressé après la fin du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a entraîné un syndrome de Fanconi qui s'est résolu après le traitement.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique au déférasirox. Des mesures standard pour le traitement d'un surdosage (p.ex. déclenchement de vomissements ou lavage d'estomac) ainsi qu'un traitement symptomatique, dans la mesure où ceci est judicieux sous l'angle médical, peuvent être indiqués.

Propriétés/Effets

Code ATC

V03AC03

Mécanisme d'action

Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand à trois chaînes, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1.

Pharmacodynamique

Le déférasirox favorise l'excrétion du fer par la bile. Le déférasirox a une affinité plus faible pour l'aluminium et une affinité beaucoup plus faible pour le zinc et le cuivre.

Le déférasirox a conduit aux mêmes résultats chez les patients avec une hémosidérose post-transfusionnelle dans le cadre de différentes maladies sous-jacentes telles que béta-thalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasique ou anémie de Diamond-Blackfan.

Efficacité clinique

Les études cliniques sur l'efficacité ont été réalisées avec le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles. Chez les adultes et les patients pédiatriques avec une β-thalassémie et de fréquentes transfusions sanguines, l'administration quotidienne de comprimés dispersibles de déférasirox à raison de 20 et 30 mg/kg durant un an a entraîné une diminution du fer total contenu dans l'organisme; par rapport à la concentration de fer dans le foie, il a diminué en moyenne de 0,4 resp. de 8,9 mg Fe/g de tissu hépatique (poids sec du matériel de biopsie) et la ferritine sérique de 36 resp. de 926 μg/l en moyenne. Le quotient «excrétion du fer: apport de fer» était le suivant: 1.02 (bilan de fer équilibré) resp. 1.67 (élimination du fer). L'évolution de la ferritine sérique peut être utilisée comme indicateur de la réponse au traitement.

Chez les patients qui présentaient une surcharge en fer (augmentation du fer hépatique) et une fonction cardiaque normale au début de l'étude (114 patients atteints de sidérose cardiaque), la concentration de fer dans le cœur (mesurée par IRM en T2) était diminuée après 1 an de traitement et a baissé continuellement pendant les 3 ans du traitement par le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles.

Chez les patients présentant une thalassémie non dépendante des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par une dose de 10 mg/kg/jour de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles pendant un an a réduit la concentration hépatique en fer (CHF) moyenne de 3,80 mg Fe/g de poids sec par rapport à la valeur initiale, tandis qu'une augmentation de 0,38 mg Fe/g de poids sec a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. En outre, une réduction de la ferritine sérique moyenne de 222 µg/l a été observée.

Dans une étude sur l'évaluation de la sécurité des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de déférasirox, 173 patients adultes et pédiatriques présentant une thalassémie dépendante des transfusions ou un syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines. Un profil de sécurité similaire entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles a été observé.

Une étude randomisée contrôlée par placebo a été menée. 225 patients atteints d'un SMD (risque faible/risque intermédiaire 1) et avec une surcharge en fer post-transfusionnelle y ont participé. Sur ces patients, 149 ont été traités par le déférasirox tandis que 76 patients ont reçu un placebo. Les résultats de l'étude (Hazard Ratio 0,64 (IC à 95%: 0,42, 0,96) ont démontré qu'il existe une influence positive du déférasirox sur la survie sans évènement (EFS). (Pour l'EFS, il s'agissait d'un critère d'évaluation combiné qui était défini comme la mort, la dégradation de la fonction cardiaque, l'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque décompensée, l'atteinte de la fonction hépatique, une cirrhose du foie ou la progression en une leucémie aiguë, selon l'événement survenant le premier.)

Pharmacocinétique

Absorption

Déférasirox comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité 36% plus élevée que celle de la formulation de déférasirox comprimés dispersibles. Après ajustement du dosage, la formulation en comprimés pelliculés (dosage de 360 mg) était équivalente, en ce qui concerne l'aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) à jeun, à déférasirox comprimés dispersibles (dosage de 500 mg). La C_max était augmentée de 30% (IC à 90%: 20,3%–40,0%), mais l'analyse de l'exposition-effet n'a toutefois pas indiqué la présence d'effets cliniques significatifs dus à une telle augmentation.

Après prise orale, le déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) est résorbé et atteint un pic plasmatique (t_max) après une durée médiane d'environ 1,5–4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) correspondait à environ 70% de la valeur après administration intraveineuse. La biodisponibilité absolue du déférasirox provenant des comprimés pelliculés n'a pas été établie. La biodisponibilité du déférasirox provenant de déférasirox comprimés pelliculés était 36% plus élevée que celle provenant de déférasirox comprimés dispersibles.

Une étude concernant l'effet de l'alimentation sur l'administration des comprimés pelliculés chez des volontaires sains à jeun, au cours d'un repas pauvre (teneur en lipides <10% des calories) ou riche en lipides (teneur en lipides >50% des calories), laissait supposer une faible diminution de l'AUC et de la C_max après un repas pauvre en lipides (resp. de 11% et 16%). Après un repas riche en lipides, l'AUC et la C_max étaient augmentées (resp. de 18% et 29%). L'élévation de la C_max suite au changement de la formulation et en raison de l'effet d'un repas riche en lipides peut être additive. Il est par conséquent recommandé de prendre déférasirox à jeun ou avec un repas léger.

Distribution

Le déférasirox est fortement (à 99%) lié aux protéines plasmatiques – presque exclusivement à l'albumine sérique – et présente un petit volume de distribution de l'ordre de 14 l chez l'adulte.

Métabolisme

La glucuronoconjugaison, suivie d'une excrétion biliaire, constitue la principale voie du métabolisme du déférasirox. Le déférasirox est glucuronidé principalement par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A3. Le métabolisme (oxydatif) du déférasirox catalysé par le CYP450 semble n'avoir qu'une importance mineure. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin avec réabsorption consécutive (circulation entéro-hépatique) se produit vraisemblablement. Dans une étude conduite chez des volontaires sains, l'administration de cholestyramine a entraîné une diminution de l'exposition (AUC) au déférasirox de 45% après l'administration d'une dose unique de déférasirox.

Élimination

Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie d'élimination (t_½) est de 8 à 16 heures.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du déférasirox n'est pas proportionnelle à la dose.

Aucune donnée n'a été recueillie concernant la proportionnalité à la dose à l'état d'équilibre avec déférasirox comprimés pelliculés. Le facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 doit cependant également être utilisé pour les comprimés pelliculés, car la différence entre déférasirox comprimés dispersibles et déférasirox comprimés pelliculés se limite à la phase d'absorption.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles des fonctions hépatique et rénale

Le comportement pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance rénale.

L'AUC moyenne du déférasirox était augmentée de 16% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et de 76% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport à l'AUC observée chez 6 sujets présentant une fonction hépatique normale.

La C_max moyenne du déférasirox a été augmentée de 22% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée par rapport à la C_max observée chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les effets en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C) n'ont été évalués que chez un sujet.

Patients âgés

La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).

Enfants et adolescents

L'exposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition correspondait à environ 50% de celle de l'adulte.

Chez les personnes de sexe féminin, la clairance apparente du déférasirox n'était pas cliniquement significativement différente par rapport aux sujets de sexe masculin.

Données précliniques

Les résultats les plus importants après traitement à long terme concernaient une néphrotoxicité, des modifications des voies biliaires et une opacification du cristallin (cataracte). Chez les animaux nouveau-nés et jeunes, les résultats observés étaient similaires.

Les résultats d'études de génotoxicité in vitro ont été soit négatifs (test de Ames, test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains), soit positifs (V79 Screen). In vivo, les doses létales de déférasirox étaient associées avec la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des rats sans surcharge ferrique. Les rats préalablement surchargés en fer n'ont toutefois présenté de tels effets cytotoxiques, ni dans le foie, ni dans les cellules de la moelle osseuse. Une étude de deux ans chez le rat et une autre de six mois chez la souris hétérozygote transgénique p53+/- n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène du déférasirox.

La toxicité potentielle sur la fonction de reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n'était pas tératogène, mais il a entraîné à fortes doses, très toxiques pour les femelles non surchargées en fer, une augmentation de l'incidence de troubles squelettiques et de mort-nés chez le rat. Le déférasirox n'a pas eu d'autres effets sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67517 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Mai 2021.