CEFEPIME OrPha сухой субстанция 1 г

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cefepim als Cefepim Dihydrochloridmonohydrat

Hilfsstoffe

L-Arginin zur pH-Kontrolle der rekonstituierten Lösung, ca. 725 mg L-Arginin pro g Cefepim.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung i.v./i.m.: 1 g Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung i.v.: 2 g Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG

Infektionen der unteren Atemwege (Pneumonie, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis);

Infektionen der oberen (Pyelonephritis) und unteren Harnwege;

Haut- und Weichteilinfektionen (Pyodermie, Abszesse, infektiöse Cellulitis, Wundinfektionen);

Cholecystitis, Cholangitis;

Endometritis, Salpingitis;

Sepsis, Bakteriämie;

Fieber bei Neutropenie;

Eitrige Peritonitis (in Kombination mit Metronidazol).

Es bestehen keine Daten zur Behandlung von ZNS-Infektionen.

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Kleinkindern ≥2 Monate und Kindern ≤40 kg KG

Pneumonie;

Komplizierte (inkl. Pyelonephritis) und unkomplizierte Infektionen der Harnwege;

Haut- und Weichteilinfektionen;

Sepsis;

Fieber bei Neutropenie;

Bakterielle Meningitis.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für schwere Infektionen auf 2× täglich 2 g (i.v.) und für sehr schwere Infektionen auf 3× täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Kleinkinder ≥2 Monate und Kinder ≤40 kg KG

Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 12 oder 8 Stunden.

Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate

Die klinischen Erfahrungen mit Cefepim in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1–2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 12 oder 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Therapie bei Kleinkindern und Kindern

Die maximale Tagesdosis für Kinder soll die maximale Erwachsenendosis (2 g alle 8 Stunden) nicht überschreiten. Die Erfahrung mit der intramuskulären Anwendung bei Kindern ist begrenzt.

Therapiedauer

Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Cefepim wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Dies ist insbesondere wichtig bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:

^# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft'schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden

Dialyse-Patienten

Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepim entfernt. Eine reduzierte Dosierung für diese Patienten ist gemäss einem Pharmakokinetikmodell erforderlich:

-1 g Cefepim am 1. Tag, anschliessend 500 mg pro Tag bei allen Infektionen ausser febriler Neutropenie. Hier beträgt die Dosis 1 g pro Tag. Am Tag der Dialyse muss Cefepime OrPha nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden. Cefepime OrPha sollte möglichst jeden Tag zur selben Zeit verabreicht werden.

Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse wird folgende Dosierung empfohlen:

-alle 48 Stunden 1 g Cefepim bei schweren Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung, komplizierte Harnweginfektionen, Infektionen der Gallenblase und Gallenwege);

-alle 48 Stunden 2 g Cefepim bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraums einschliesslich Peritonitis, empirische Behandlung von febriler Neutropenie).

Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG

Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern ≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern ≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Cefepim vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG:

^# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft'schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden

Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate:

^# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft'schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».

Art der Anwendung

Cefepime OrPha kann intravenös (i.v.) oder tief intramuskulär (i.m.) in eine grosse Muskelmasse verabreicht werden. Die Dosierung und Art der Verabreichung sind von den Infektionserregern, dem Schweregrad der Infektion, der Nierenfunktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängig (siehe auch «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Cefepime OrPha ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, L-Arginin, Penizilline oder andere Beta-Laktamantibiotika kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Enzephalopathie

Es besteht das Risiko einer Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) insbesondere bei Überdosierung und / oder bei Niereninsuffizienz, vor allem bei älteren Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen / Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen / Ältere Patienten», «Überdosierung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, vereinzelt auch mit tödlichem Ausgang.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepim ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepim, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.

Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereitschaft in der Vorgeschichte ist Cefepim mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist die Behandlung sofort abzusetzen.

Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kann die Gabe von Epinephrin oder die Einleitung anderer geeigneter therapeutischer Massnahmen erforderlich sein.

Antibakterielle Aktivität von Cefepim

Aufgrund des relativ begrenzten Spektrums an antibakterieller Aktivität von Cefepim, eignet sich Cefepim nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn das Pathogen nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepim bekannt ist. Zumindest sollte eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit dafür bestehen, dass das(die) Pathogen(e) sich für eine Behandlung mit Cefepim eignet(eignen) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, muss die Dosierung von Cefepime OrPha angepasst werden, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher muss bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Cefepime OrPha reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».

Mit Cefepim wurde schwerwiegende Neurotoxizität wie reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.

Pseudomembranöse Colitis

Über pseudomembranöse Colitis wurde, wie mit anderen Antibiotika, berichtet. Dies muss bei Patienten berücksichtigt werden, bei welchen im Zusammenhang mit einer Antibiotika-Therapie Diarrhoe auftritt. In leichten Fällen von Colitis kann ein Absetzen des Antibiotikums genügen, mittlere bis schwere Fälle erfordern eine spezifische Behandlung. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Falle kontraindiziert.

Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential

Wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Cefepime OrPha verabreicht werden, muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Überwucherung nichtempfindlicher Erreger

Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Cefepim in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR)

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnsons-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam Antibiotika, einschliesslich Cefepim, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Cefepime OrPha unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Ältere Patienten

Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Cefepim behandelt wurden, waren 35% ≥65 Jahre und 16% ≥75 Jahre alt.

Bei Verabreichung der üblichen Erwachsenendosis an ältere Patienten war die klinische Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar mit der Wirksamkeit bei jüngeren Patienten.

Es ist bekannt, dass Cefepim substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.

Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Cefepim in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität einschliesslich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfalle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Interaktionen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.

Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit bakteriostatischen Antibiotika kann die Wirkungsweise von Beta-Lactam-Antibiotika beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Cefepim bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Cefepim bis zu 8–10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Cefepim in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Cefepim wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden. Bei längerer Anwendung von Cefepim soll abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Cefepim auf die menschliche Fertilität vor.

Bei Ratten wurde keine Verminderung der Fertilität beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten die Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«Sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Orale Candidose, Vaginitis.

Selten: Unspezifische Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: positiver Coombs-Test.

Häufig: Verlängerung der Prothrombin-Zeit und der partiellen Thromboplastin-Zeit, Anämie, Eosinophilie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.

Unbekannt: Aplastische Anämie¹, hämolytische Anämie¹, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktion.

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.

Unbekannt Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannt: Falsch positiver Urin-Glucose-Test.

Psychiatrische Erkrankungen

Unbekannt: Verwirrtheit², Halluzination².

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Selten: Konvulsionen, Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Schwindel.

Unbekannt: Enzephalopathie², Bewusstseinsstörung², Stupor², Koma², Myoklonus², Krampfanfälle² und Epilepsie².

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gefässwandentzündung an der Infusionsstelle.

Selten: Gefässerweiterung.

Unbekannt: Hämorrhagien¹.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Diarrhoe.

Gelegentlich: Pseudomembranöse Colitis, Colitis, Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung.

Sehr selten: Magen-Darm-Störungen, orales Geschwür.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Urticaria, Pruritus.

Selten: Ödeme.

Unbekannt: Toxische epidermale Nekrolyse¹, Stevens-Johnson-Syndrom¹, Erythema multiforme¹.

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Gelenkschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut, Erhöhung des Serum-Kreatinins.

Selten: Nierenversagen.

Unbekannt: Toxische Nephropathie¹.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Genitalpruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reizungen an der Infusionsstelle, Schmerzen und Entzündungen an der Einstichstelle.

Gelegentlich: Fieber, Entzündungen an der Infusionsstelle.

Selten: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase.

Postmarketing Erfahrung:

Unbekannt: Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

¹ Nebenwirkungen, die auch bei anderen Cephalosporin-Antibiotika beobachtet wurden.

² In den meisten Fällen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Cefepim gestellt wurde, war Hautrötung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung einschliesslich Verwirrung, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Cefepim in zu hoher, nicht angepasster Dosierung erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Spezielle Dosierungsanweisungen / Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Behandlung

Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepim reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DE01

Wirkungsmechanismus

Cefepim wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.

Cefepim wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomalkodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepim die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepim mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.

Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Cefepim bei.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefepim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.

-Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepim verantwortlich.

-Unzureichende Penetration von Cefepim durch die äussere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

-Durch Effluxpumpen kann Cefepim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Grenzwerte

Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

¹⁾ Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).

²⁾ Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Cephalosporine bewertet.

³⁾ Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Februar 2018)

¹ Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

² Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

³ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

⁴ Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intramuskulärer Verabreichung oder nach 30-minütiger intravenöser Infusion wurden bei erwachsenen gesunden Männern zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung folgende durchschnittliche Cefepim-Konzentrationen im Plasma (µg/ml) gemessen:

Distribution

Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt im Durchschnitt 16,4% und ist unabhängig von dessen Serumkonzentration.

Metabolismus

Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepim gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepim wiedergefunden.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 2 Std. und ändert sich nicht über einen Dosisbereich (von 250 mg bis 2,0 g). Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation bei Probanden, die eine Dosis von 2,0 g i. v. alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 9 Tagen erhielten.

Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepim fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Cefepim verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Patienten mit Leberfunktionsstörungen».

Nierenfunktionsstörungen

Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). Die durchschnittliche Halbwertszeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ≥65 Jahre wurde im Vergleich zu jüngeren Personen eine moderate Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit und eine tiefere renale Clearance beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung: Ältere Patienten»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Cefepim wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.

Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min/kg.

Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.

Präklinische Daten

Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Evaluation des karzinogenen Potentials durchgeführt. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Genotoxizität haben keine genotoxische Wirkung von Cefepim gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es sind keine physikalisch-chemischen Stabilitätsdaten bei Mischungen mit anderen Arzneimitteln verfügbar. Cefepime OrPha sollte deshalb nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Cefepim erhielten, beobachtet.

Bei Patienten, die mit Cefepim behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch-positiven Werte beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

In Lösung ist Cefepime OrPha bei Raumtemperatur 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C), vor Licht geschützt sowie ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Verabreichung

Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohliche Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.

Cefepime OrPha Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke, in 0,9%iger Kochsalzlösung (mit oder ohne 5% Glukose), in 5%iger oder 10%iger Glukoselösung zur Injektion oder in Ringerlaktat-Lösung zur Injektion (mit oder ohne 5% Glukose) gelöst werden:

Infusion: Wird Cefepime OrPha intravenös als Infusion verabreicht, sollte das Präparat entsprechend obiger Tabelle in einer kompatiblen Injektionslösung gelöst werden, bis diese klar ist. Dies kann bis zu 5 Minuten dauern. Anschliessend wird die Lösung in 50 oder 100 ml der entsprechenden Lösung weiterverdünnt und während ca. 30 Min. appliziert (Endkonzentration von Cefepime OrPha: 40 mg/ml oder 20 mg/ml).

Injektion: Für direkte i.v.-Injektion kann Cefepime OrPha langsam während 3 bis 5 Minuten in eine Vene injiziert oder direkt in den Schlauch einer zulaufenden Infusion gegeben werden.

Intramuskuläre Injektion

1 g Cefepime OrPha Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke oder in 0,5%iger oder 1%iger Lidocainhydrochlorid-Lösung (ohne Adrenalin) gelöst werden.

Allgemeine Hinweise zur Anwendung

Die frisch zubereitete Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt.

Wenn erforderlich, kann Cefepime OrPha in Kombination mit Aminoglykosiden oder anderen Antibiotika angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei i.m.-Verabreichung soll die Applikation an unterschiedlichen Körperstellen mit verschiedenen Spritzen, bei i.v.-Verabreichung mit separaten Infusionen erfolgen.

Es ist wichtig, dass Cefepime OrPha nicht mit anderen Antibiotika oder mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze oder Infusion gemischt wird.

Generell dürfen die handelsüblichen Infusionsbestecke nicht mehrfach hintereinander verwendet werden. Bei jeder neuen Cefepime OrPha Verabreichung muss ein neues Infusionsset eingesetzt werden.

Alle parenteral verabreichten Produkte sollten vor der Applikation visuell auf Schwebestoffe geprüft werden, wenn die Lösung und der Behälter es erlauben.

Je nach Lagerbedingungen kann sich die Lösung von Cefepime OrPha, wie bei anderen Cephalosporinen, dunkler bis bernsteinfarben verfärben. Die Wirksamkeit wird durch die Verfärbung nicht beeinträchtigt.

Zulassungsnummer

58378 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

November 2021

Composizione

Principi attivi

Cefepime in forma di cefepime dicloridrato monoidrato

Sostanze ausiliarie

L-arginina per il controllo del pH della soluzione ricostituita, ca. 725 mg di L-arginina per g di cefepime.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione i.v./i.m.: 1 g cefepimum ut cefepimi dihydrochloridum monohydricum

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione i.v.: 2 g cefepimum ut cefepimi dihydrochloridum monohydricum

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infezioni gravi causate da batteri sensibili negli adulti e nei bambini di peso corporeo >40 kg

Infezioni delle vie aeree inferiori (polmonite, esacerbazione acuta della bronchite cronica);

Infezioni del tratto urinario inferiore e superiore (pielonefrite);

Infezioni della cute e dei tessuti molli (piodermite, ascessi, cellulite infettiva, infezioni delle ferite);

Colecistite, colangite;

Endometrite, salpingite;

Sepsi, batteriemia;

Neutropenia febbrile;

Peritonite purulenta (in combinazione con metronidazolo).

Non ci sono dati sul trattamento delle infezioni a carico del SNC.

Infezioni gravi causate da batteri sensibili nei lattanti di età ≥2 mesi e nei bambini di peso corporeo ≤40 kg

Polmonite;

Infezioni complicate (inclusa la pielonefrite) e non complicate del tratto urinario;

Infezioni della cute e dei tessuti molli;

Sepsi;

Neutropenia febbrile;

Meningite batterica.

Devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni di impiego volte a prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti e bambini di peso corporeo >40 kg

La dose abituale è di 1 g (e.v. o i.m.) due volte al giorno. In caso di infezioni gravi, la posologia può essere aumentata a 2 g (e.v.) due volte al giorno e per le infezioni molto gravi a 2 g (e.v.) tre volte al giorno; vedere lo schema posologico sottostante:

Posologia nei pazienti con funzione renale normale:

Lattanti di età ≥2 mesi e bambini di peso corporeo ≤40 kg

Posologia: la posologia giornaliera è di 50 mg/kg di peso corporeo (e.v.) ogni 12 o 8 ore.

Lattanti di età da 1 a 2 mesi

L'esperienza clinica con il cefepime in questo gruppo di pazienti è limitata. Anche se tale esperienza si basa su una dose pediatrica di 50 mg/kg di peso corporeo, per i lattanti di 1-2 mesi va considerata una dose di 30 mg/kg di peso corporeo ogni 12 o 8 ore. Il trattamento deve essere attentamente monitorato.

Indicazioni per il trattamento di lattanti e bambini

Il dosaggio giornaliero massimo nei bambini non deve superare il dosaggio massimo degli adulti (2 g ogni 8 ore). Nei bambini l'esperienza d'uso per via intramuscolare è limitata.

Durata della terapia

La durata del trattamento è normalmente compresa tra 7 e 10 giorni; tuttavia, possono essere necessari trattamenti di durata maggiore per le infezioni complicate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose, tranne in caso di concomitante insufficienza renale (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Adulti e bambini di peso corporeo >40 kg

Il cefepime viene quasi esclusivamente eliminato attraverso i reni per filtrazione glomerulare. Nei pazienti con disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare ≤50 ml/min) il dosaggio deve essere pertanto modificato per compensare l'eliminazione renale più lenta. Ciò è particolarmente importante nei pazienti anziani con compromissione renale. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la dose iniziale raccomandata deve essere come quella indicata nei pazienti con funzionalità renale normale. Per determinare la dose di mantenimento appropriata, è necessario effettuare una valutazione della velocità di filtrazione glomerulare. Di seguito sono riportate le dosi di mantenimento giornaliere raccomandate:

^# La clearance della creatinina può essere determinata in modo approssimativo usando l'equazione di Cockcroft.

Pazienti dializzati

Durante un'emodialisi di 3 ore, viene eliminato circa il 68% della quantità totale di cefepime inizialmente presente nell'organismo. Per questi pazienti, il modello farmacocinetico indica che è necessaria una riduzione del dosaggio:

-1 g di cefepime il primo giorno, seguito da 500 mg al giorno per tutte le infezioni, fatta eccezione per la neutropenia febbrile che richiede una dose di 1 g al giorno. Nei giorni di dialisi Cefepime OrPha deve essere somministrato al termine della stessa. Quando possibile, Cefepime OrPha deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.

Per la dialisi peritoneale continua si raccomanda il seguente dosaggio:

-1 g di cefepime ogni 48 ore per le infezioni gravi (sepsi, polmonite, infezioni complicate delle vie urinarie, infezioni della colecisti e delle vie biliari);

-2 g di cefepime ogni 48 ore per le infezioni molto gravi (infezioni intra-addominali, compresa la peritonite, trattamento empirico della neutropenia febbrile).

Lattanti e bambini di peso corporeo ≤40 kg

L'aggiustamento del dosaggio deve essere considerato anche per i bambini con funzione renale ridotta. Un dosaggio di 50 mg/kg di peso corporeo nei lattanti di età >2 mesi e nei bambini di peso ≤40 kg e una dose di 30 mg/kg di peso corporeo nei lattanti di età compresa tra 1 e 2 mesi sono simili ai dosaggi da 2 g di cefepime negli adulti. Di seguito sono riportate le dosi di mantenimento raccomandate:

Lattanti e bambini di peso corporeo ≤40 kg:

^# La clearance della creatinina può essere determinata in modo approssimativo usando l'equazione di Cockcroft.

Lattanti di età da 1 a 2 mesi:

^# La clearance della creatinina può essere determinata in modo approssimativo usando l'equazione di Cockcroft.

Pazienti anziani

Occorre determinare con attenzione il dosaggio e monitorare la funzionalità renale. In caso di funzionalità renale compromessa si consiglia di modificare la posologia. Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali».

Modo di somministrazione

Cefepime OrPha può essere somministrato per via endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.) profonda in una grande massa muscolare. La posologia e la modalità di somministrazione sono subordinate ai patogeni, alla gravità dell'infezione, alla funzione renale e alle condizioni generali di salute del paziente (cfr. anche «Indicazioni per la manipolazione» sotto «Altre indicazioni»).

Controindicazioni

Cefepime OrPha è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alle cefalosporine, all'L-arginina, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici.

Avvertenze e misure precauzionali

Encefalopatia

Esiste il rischio di encefalopatia (disturbo della coscienza accompagnato da confusione, allucinazioni, stupore e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo), in particolare in caso di sovradosaggio e/o di insufficienza renale, specialmente nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Pazienti con compromissione renale», «Avvertenze e misure precauzionali/Pazienti anziani», «Posologia eccessiva» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale.

Prima di iniziare il trattamento con cefepime, occorre verificare attentamente se il paziente ha mai avuto in passato una reazione di ipersensibilità al cefepime, ai beta-lattamici o ad altri medicamenti.

Il cefepime deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma o predisposizione alle allergie. Il paziente deve essere strettamente sorvegliato la prima volta che utilizza il medicamento. Se si verificano reazioni di ipersensibilità di qualsiasi tipo, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, può essere necessario somministrare epinefrina o intraprendere altre misure terapeutiche appropriate.

Attività antibatterica del cefepime

Avendo uno spettro relativamente limitato di attività antibatterica, il cefepime non è indicato per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che l'agente patogeno non sia già documentato e noto per essere sensibile al cefepime. Perlomeno deve essere altamente probabile che l'agente o gli agenti patogeni siano adatti al trattamento con cefepime (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con funzione renale compromessa, ad es. riduzione della diuresi per insufficienza renale (clearance della creatinina ≤50 ml/min), o con altre condizioni che possono compromettere la funzione renale, il dosaggio di Cefepime OrPha deve essere modificato per compensare l'eliminazione renale più lenta. La somministrazione di una dose abituale a pazienti con insufficienza renale o altri fattori predisponenti può determinare elevate concentrazioni sieriche di antibiotico o prolungarne il tempo di permanenza. Pertanto la dose di mantenimento di Cefepime OrPha deve essere ridotta in tali pazienti. Il dosaggio deve essere determinato in modo continuo (in base all'insufficienza renale, alla gravità dell'infezione e alla sensibilità dell'agente patogeno). Cfr. anche «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali».

Nel corso del trattamento con cefepime sono stati osservati casi di grave neurotossicità come encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza accompagnati da confusione, allucinazioni, stupore e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi si sono verificati in pazienti con compromissione renale che hanno ricevuto dosi di cefepime superiori a quelle raccomandate. In generale, i sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione della terapia a base di cefepime e/o dopo emodialisi; tuttavia alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Colite pseudomembranosa

Come per altri antibiotici, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa. Occorre tenerne conto nei pazienti che soffrono di diarrea durante una terapia antibiotica. Nei casi di colite lieve, può essere sufficiente interrompere la terapia antibiotica, mentre i casi da moderati a gravi richiedono un trattamento specifico. I medicamenti inibenti la peristalsi sono controindicati in questo caso.

Medicamenti con potenziale nefrotossico

È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale durante il trattamento con Cefepime OrPha quando somministrato con medicamenti con potenziale nefrotossico (ad es. aminoglicosidi e diuretici potenti).

Proliferazione di organismi non sensibili

Come con altri antibiotici, il trattamento con cefepime può indurre un'eccessiva proliferazione di organismi non sensibili. In caso di sovrainfezione durante il trattamento devono essere intraprese opportune misure.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui il cefepime (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali reazioni, l'assunzione di Cefepime OrPha deve essere immediatamente interrotta e si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Pazienti anziani

Degli oltre 6400 adulti trattati con cefepime negli studi clinici, il 35% aveva 65 anni o più e il 16% aveva 75 anni o più.

I pazienti anziani trattati con il dosaggio solitamente raccomandato per i pazienti adulti hanno evidenziato un profilo di efficacia clinica e sicurezza simile a quello dei pazienti più giovani.

È noto che il cefepime viene eliminato principalmente dai reni. I pazienti con compromissione renale sono quindi maggiormente a rischio di sviluppare reazioni tossiche.

In pazienti anziani con insufficienza renale trattati con la dose abituale di cefepime, sono stati osservati gravi sintomi di neurotossicità come encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza accompagnati da confusione, allucinazioni, stupore e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Poiché è più probabile che i pazienti anziani presentino una diminuita funzionalità renale, è necessario determinare con attenzione il dosaggio e monitorare la funzione renale. L'aggiustamento del dosaggio è raccomandato se la funzione renale è compromessa (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali»).

Interazioni

In virtù delle proprietà farmacocinetiche di cefepime (legame proteico medio del 16,4%, volume di distribuzione di circa 18 l, metabolismo limitato, eliminazione principalmente per filtrazione glomerulare), è improbabile che si verifichino interazioni rilevanti con altri medicamenti. Gli studi sulla potenziale interazione con l'amikacina non hanno evidenziato segni di interazione.

L'uso concomitante con antibiotici batteriostatici può influire sul meccanismo d'azione degli antibiotici beta-lattamici.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non è stata studiata la sicurezza di cefepime nelle donne in stato di gravidanza. Studi sulla riproduzione eseguiti su animali con dosi di cefepime fino a 8-10 volte la dose massima nell'uomo non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione, lo sviluppo fetale, il decorso della gestazione o lo sviluppo peri- e postnatale. Poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell'uomo, si consiglia di usare il cefepime durante la gravidanza solo in casi di effettiva necessità.

Allattamento

Il cefepime è escreto in concentrazioni molto basse nel latte materno. In caso di uso prolungato di cefepime l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di cefepime sulla fertilità umana.

Nel ratto non è stato osservato un calo della fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. È richiesta cautela a causa di possibili effetti collaterali come capogiri o offuscamento della vista.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici condotti con 5598 pazienti gli effetti collaterali più comuni sono stati i sintomi gastrointestinali e le reazioni di ipersensibilità.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidosi orale, vaginite.

Raro: candidosi aspecifica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: test di Coombs positivo.

Comune: tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale prolungato, anemia, eosinofilia.

Non comune: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia.

Non nota: anemia aplastica¹, anemia emolitica¹, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione allergica.

Molto raro: shock anafilattico.

Non nota: angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: falsi positivi nella determinazione del glucosio nelle urine.

Disturbi psichiatrici

Non nota: stato confusionale², allucinazioni².

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea.

Raro: convulsioni, parestesia, disgeusia, capogiri.

Non nota: encefalopatia², alterazione dello stato di coscienza², stupore², coma², mioclono², crisi convulsive² ed epilessia².

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito.

Patologie vascolari

Comune: vasculite nel sito di iniezione.

Raro: vasodilatazione.

Non nota: emorragie¹.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Non comune: colite pseudomembranosa, colite, nausea, vomito.

Raro: dolore addominale, stipsi.

Molto raro: disturbi gastrointestinali, ulcera orale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli ematici di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: eritema, orticaria, prurito.

Raro: edemi.

Non nota: necrolisi epidermica tossica¹, sindrome di Stevens-Johnson¹, eritema multiforme¹.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: dolori articolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della creatininemia.

Raro: insufficienza renale.

Non nota: nefropatia tossica¹.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: prurito genitale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazione nel sito di infusione, dolore e infiammazione nel sito di iniezione.

Non comune: piressia, infiammazione nel sito di infusione.

Raro: brividi.

Esami diagnostici

Comune: aumento della fosfatasi alcalina.

Esperienza post-marketing:

Non nota: reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

¹ Effetti collaterali osservati anche con altri antibiotici cefalosporinici.

² La maggior parte dei casi si sono verificati in pazienti con insufficienza renale che hanno ricevuto dosi di cefepime superiori a quelle raccomandate. In generale, i sintomi sono scomparsi dopo la sospensione della terapia a base di cefepime e/o dopo emodialisi; tuttavia alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Bambini

Il profilo di sicurezza di cefepime nei lattanti e nei bambini è simile a quello degli adulti. L'effetto collaterale più comune associato al cefepime negli studi clinici è stato l'arrossamento cutaneo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di sovradosaggio includono encefalopatia (disturbo della coscienza accompagnato da confusione, allucinazioni, stupore e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale. Si è verificato un sovradosaggio accidentale quando a pazienti con insufficienza renale sono state somministrate dosi eccessive di cefepime, senza aggiustamento posologico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Istruzioni posologiche speciali/Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Trattamento

In caso di sovradosaggio grave, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, l'emodialisi può ridurre i livelli sierici di cefepime. La dialisi peritoneale non si è rivelata efficace in tal senso.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DE01

Meccanismo d'azione

Il cefepime è considerato una cefalosporina di quarta generazione. Esplica la sua azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare.

Il cefepime non viene idrolizzato dalla maggior parte delle beta-lattamasi, ha una bassa affinità per le beta-lattamasi codificate dai cromosomi e penetra rapidamente nei batteri Gram-negativi. Gli studi condotti con Escherichia coli e Enterobacter cloacae hanno dimostrato che il cefepime possiede la più alta affinità per la proteina legante la penicillina (PBP) 3, ma si lega anche alla PBP 2 e alle PBP 1a e 1b. Il cefepime mostra un'affinità significativamente maggiore per la PBP 2 rispetto alle altre cefalosporine parenterali, un fenomeno questo che probabilmente ne aumenta l'effetto antibatterico.

Anche la moderata affinità per le PBP 1a e 1b probabilmente contribuisce all'azione battericida complessiva del cefepime.

Meccanismi di resistenza

La resistenza al cefepime può essere dovuta ai seguenti meccanismi:

-Inattivazione da beta-lattamasi: il cefepime può essere idrolizzato da alcune beta-lattamasi specifiche, in particolare le beta-lattamasi a spettro esteso (le cosiddette «extended spectrum betalactamases», ESBL) presenti ad esempio in ceppi di Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae.

-Ridotta affinità delle PBP al cefepime: la resistenza acquisita negli pneumococchi e in altri streptococchi è dovuta alle modifiche delle PBP esistenti come risultato di mutazioni. D'altro canto la formazione di PBP aggiuntive, con ridotta affinità al cefepime, è responsabile della resistenza negli stafilococchi meticillino (oxacillina)-resistenti.

-L'insufficiente penetrazione del cefepime nella parete cellulare esterna dei batteri Gram-negativi può causare un'inibizione inadeguata dell'attività delle PBP.

-Il cefepime può essere trasportato attivamente all'esterno della cellula attraverso le pompe di efflusso.

Esiste una resistenza crociata parziale o completa tra il cefepime e altre cefalosporine e penicilline.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia dipende principalmente dal periodo di tempo in cui il livello del principio attivo è superiore alla concentrazione minima inibente (MIC) del patogeno.

Valori soglia (breakpoint)

Il cefepime viene testato utilizzando la consueta serie di diluizioni. Sono state determinate le seguenti concentrazioni minime inibenti per patogeni sensibili e resistenti:

¹⁾ I breakpoint si riferiscono alla terapia ad alta dose (2 g tre volte al giorno).

²⁾ Per lo Staphylococcus spp. si utilizza il risultato del test dell'oxacillina. Gli stafilococchi resistenti alla meticillina (oxacillina) sono considerati resistenti alle cefalosporine.

³⁾ Per lo Streptococcus spp. (gruppi A, B, C, G) si utilizza il risultato del test della penicillina G.

* Basati principalmente sulle proprietà farmacocinetiche nel siero

Prevalenza di resistenza acquisita

La prevalenza di resistenza acquisita per singole specie può variare sia dal punto di vista geografico che temporale, pertanto sono necessarie informazioni locali sulla situazione della resistenza, particolarmente quando si tratta di assicurare un trattamento adeguato delle infezioni gravi. È consigliabile ricorrere al parere di esperti quando la prevalenza locale di resistenza è tale per cui l'efficacia di cefepime si rivela dubbia. In particolare in caso di infezioni gravi o di insuccesso del trattamento va eseguita una diagnosi microbiologica finalizzata a stabilire l'agente patogeno e la sua sensibilità al cefepime.

Prevalenza della resistenza acquisita in Germania sulla base dei dati degli ultimi 5 anni provenienti da progetti e studi nazionali di monitoraggio della resistenza (versione: febbraio 2018)

¹ Al momento della pubblicazione della tabella non erano disponibili dati aggiornati. Comunque dai dati di letteratura standard/primaria così come dalle linee guida terapeutiche si presume la sensibilità.

² I ceppi che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono sempre resistenti.

³ In almeno una regione il tasso di resistenza è superiore al 50%.

⁴ In ambito ambulatoriale, il tasso di resistenza è <10%.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito alla somministrazione per via intramuscolare o all'infusione endovenosa della durata di 30 minuti, le concentrazioni medie di cefepime determinate in momenti differenti nel plasma di adulti sani maschi sono state le seguenti (µg/ml):

Distribuzione

Il legame alle proteine sieriche di cefepime è in media del 16,4% ed è indipendente dalla sua concentrazione sierica.

Metabolismo

Il cefepime viene metabolizzato in N-metilpirrolidina, che è rapidamente convertita in N-metilpirrolidina-N-ossido. L'85% della dose somministrata si ritrova immodificato nelle urine, con conseguenti alte concentrazioni di cefepime invariato nelle urine. Meno dell'1% della dose somministrata è eliminata nelle urine come N-metilpirrolidina, il 6,8% come N-ossido e il 2,5% come epimero di cefepime.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione è di circa 2 ore ed è indipendente dalla dose somministrata (compresa tra 250 mg e 2,0 g). Non vi è alcuna evidenza di accumulo nei soggetti trattati con dosi di 2,0 g e.v. ogni 8 ore per 9 giorni.

La clearance corporea totale è in media di 120 ml/min mentre la clearance renale media è di 110 ml/min, suggerendo un'eliminazione di cefepime quasi esclusivamente attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta a cui è stata somministrata una dose singola di 1 g di cefepime, la cinetica è rimasta invariata. Cfr. anche «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica» sotto «Posologia/impiego».

Disturbi della funzionalità renale

Studi in pazienti con diversi gradi di compromissione renale hanno mostrato un significativo prolungamento dell'emivita di eliminazione. La relazione tra la clearance corporea totale e la clearance della creatina è lineare nei pazienti con insufficienza renale (cfr. anche «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali»). L'emivita media nei pazienti dializzati è di 13 ore per l'emodialisi e 19 ore per la dialisi peritoneale continua.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani di età ≥65 anni, è stato osservato un moderato prolungamento dell'emivita di eliminazione e una clearance renale inferiore rispetto ai soggetti più giovani (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Pazienti anziani» sotto «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di cefepime è stata studiata in pazienti di età compresa tra i 2 mesi e i 16 anni. Sono state somministrate una singola dose di 50 mg/kg di peso corporeo (infusione e.v. o iniezione i.m.) o dosi multiple di 50 mg/kg di peso corporeo ogni 8 o 12 ore per almeno 48 ore.

Dopo una singola dose (e.v.) la clearance corporea media è risultata di 3,3 ml/min/kg e il volume medio di distribuzione di 0,3 l/kg. L'emivita media di eliminazione è stata di 1,7 ore. Il 60,4% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine in forma immodificata; il cefepime viene eliminato principalmente attraverso i reni e la clearance renale è in media di 2,0 ml/min/kg.

Altri parametri farmacocinetici nei lattanti e nei bambini erano identici dopo la prima dose e allo stato stazionario. Non sono state riscontrate differenze nella farmacocinetica tra bambini di diverse fasce d'età o tra ragazzi e ragazze.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno. I test di genotossicità in vitro e in vivo non hanno rivelato effetti genotossici di cefepime.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono disponibili dati di stabilità fisico-chimica in associazione con altri medicamenti. Cefepime OrPha può essere pertanto somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Il test di Coombs diretto è risultato positivo (senza emolisi) nel 18,7% dei pazienti che hanno ricevuto il cefepime due volte al giorno negli studi clinici.

Nei pazienti in trattamento con cefepime, sono stati osservati risultati falsi positivi alla glicosuria quando si utilizzavano reagenti riducenti, mentre l'uso dei metodi di glucosio ossidasi non ha prodotto alcun risultato falso positivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Cefepime OrPha in soluzione è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente e per 7 giorni se conservato in frigorifero (da 2 a 8 °C).

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione per via endovenosa

La somministrazione per via endovenosa è preferibile nei pazienti con infezioni molto gravi o potenzialmente letali.

Cefepime OrPha Polvere può essere sciolto in acqua per preparazioni iniettabili, in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (con o senza glucosio 5%), in soluzione iniettabile di glucosio al 5% o 10% o in soluzione iniettabile di Ringer lattato (con o senza glucosio 5%):

Infusione: per la somministrazione per via endovenosa di Cefepime OrPha sotto forma di infusione, il preparato deve essere sciolto, come indicato nella tabella sopra riportata, in una soluzione iniettabile compatibile fino ad ottenere una miscela limpida. Questa operazione può richiedere fino a 5 minuti. La soluzione viene poi diluita nuovamente in 50 o 100 ml della soluzione corrispondente e infusa per circa 30 minuti (concentrazione finale di Cefepime OrPha: 40 mg/ml o 20 mg/ml).

Iniezione: per l'iniezione e.v. diretta, Cefepime OrPha può essere iniettato lentamente in vena per 3-5 minuti o aggiunto direttamente nel tubo di un'infusione in corso.

Iniezione intramuscolare

1 g di Cefepime OrPha polvere può essere sciolto in acqua per preparazioni iniettabili o in soluzione di lidocaina cloridrato allo 0,5% o all'1% (senza adrenalina):

Indicazioni generali per l'uso

La soluzione appena preparata deve essere utilizzata immediatamente.

Se necessario, Cefepime OrPha può essere utilizzato in combinazione con aminoglicosidi o altri antibiotici (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione i.m. deve essere eseguita in diverse parti del corpo e con siringhe diverse mentre la somministrazione e.v. deve avvenire con infusioni separate.

N.B.: non mescolare Cefepime OrPha con altri antibiotici o con altri medicamenti nella stessa siringa o infusione.

Come regola generale, i set di infusione comunemente disponibili in commercio non devono essere utilizzati più volte di seguito. Ad ogni nuova somministrazione di Cefepime OrPha deve essere utilizzato un nuovo set di infusione.

Tutti i medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati a occhio nudo per verificare l'eventuale presenza di particelle in sospensione prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono.

A seconda delle condizioni di conservazione, la soluzione di Cefepime OrPha, analogamente alle altre cefalosporine, può diventare scura o assumere un colore ambra. L'alterazione del colore non ne compromette l'efficacia.

Numero dell'omologazione

58378 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stato dell'informazione

Novembre 2021

Composition

Principes actifs

Céfépime sous forme de chlorhydrate de céfépime monohydraté

Excipients

L-arginine pour le contrôle du pH de la solution reconstituée, env. 725 mg de L-arginine par g de céfépime.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Flacon de 1 g ou 2 g: poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre pour solution injectable/pour perfusion i.v./i.m.: 1 g de Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum

Poudre pour solution injectable/pour perfusion i.v.: 2 g de Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles

Infections des voies respiratoires inférieures (pneumonie, exacerbation aiguë d'une bronchite chronique);

infections des voies urinaires supérieures (pyélonéphrite) et inférieures;

infections de la peau et des parties molles (pyodermie, abcès, cellulite infectieuse, infections des plaies);

cholécystite, cholangite;

endométrite, salpingite;

septicémie, bactériémie;

fièvre en présence de neutropénie;

péritonite purulente (en association avec le métronidazole).

Il n'y a pas de données sur le traitement des infections du SNC.

Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles

Pneumonie;

infections compliquées (y compris pyélonéphrite) et non compliquées des voies urinaires;

infections de la peau et des parties molles;

septicémie;

fièvre en présence de neutropénie;

méningite bactérienne.

Respecter les recommandations officielles concernant l'usage adéquat des antibiotiques, notamment les recommandations visant à prévenir un accroissement de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel

La posologie usuelle est de 2× 1 g par jour (i.v. ou i.m.). Pour les infections graves, la posologie peut être augmentée à 2× 2 g par jour (i.v.) et pour les infections très graves à 3× 2 g (i.v.). Voir schéma posologique ci-dessous:

Posologie pour les patients présentant une fonction rénale normale:

Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel

Posologie: La posologie journalière est de 50 mg/kg de poids corporel (i.v.) toutes les 12 ou 8 heures.

Enfants en bas âge de 1 à 2 mois

Les expériences cliniques chez ces patients sont limitées. Bien que ces expériences se basent sur une posologie de 50 mg/kg de poids corporel, on devrait considérer pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois une posologie de 30 mg/kg de poids corporel toutes les 12 ou 8 heures. Le traitement doit être surveillé soigneusement.

Remarques pour le traitement des enfants en bas âge et des enfants

La posologie maximale quotidienne pour les enfants ne doit pas dépasser la posologie maximale pour les adultes (2 g toutes les 8 heures). Les expériences d'un traitement intramusculaire chez les enfants sont limitées.

Durée du traitement

La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d'infection compliquée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel

La céfépime est éliminée presque complètement par voie rénale (filtration glomérulaire). C'est pourquoi, les patients dont la fonction rénale est diminuée (taux de filtration glomérulaire ≤50 ml/min), requièrent une adaptation de la posologie afin de compenser le ralentissement de l'élimination par les reins. Ceci est particulièrement important chez les patients âgés dont la fonction rénale est diminuée. La posologie initiale recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée correspond à celle administrée aux patients avec une fonction rénale normale. Pour déterminer la dose d'entretien appropriée, on devrait faire une évaluation du taux de filtration glomérulaire. Ci-dessous les posologies d'entretien recommandées:

^# La clairance de la créatinine peut être déterminée approximativement au moyen de l'équation de Cockcroft.

Patients dialysés

Pendant une hémodialyse d'une durée de 3 heures, environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans l'organisme au début est éliminée. Selon un modèle pharmacocinétique, une posologie diminuée est nécessaire pour ces patients:

-1 g de céfépime le 1^er jour; ensuite, 500 mg par jour pour toutes les infections, à l'exception de la neutropénie fébrile. En l'occurrence, la dose est de 1 g par jour. Le jour de la dialyse, Cefepime OrPha doit être administré après la fin de la dialyse. Dans la mesure du possible, Cefepime OrPha devrait être administré au même moment chaque jour.

Lors de dialyse péritonéale en continu, la posologie suivante est recommandée:

-1 g de céfépime toutes les 48 heures pour les infections graves (septicémie, pneumonie, infections compliquées des voies urinaires, infections de la vésicule biliaire et des voies biliaires);

-2 g de céfépime toutes les 48 heures pour les infections très graves (infections de la cavité abdominale, y compris péritonite, traitement empirique de la neutropénie fébrile).

Enfants en bas âge et enfants ≤40 kg de poids corporel

Une adaptation de la posologie devrait être considérée pour les enfants dont la fonction rénale est diminuée. Une posologie de 50 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de plus de 2 mois et les enfants ≤40 kg, et une posologie de 30 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois, sont comparables à une posologie de 2 g de céfépime pour adultes. Les posologies d'entretien suivantes sont recommandées:

Enfants en bas âge et enfants ≤40 kg de PC:

^# La clairance de la créatinine peut être déterminée approximativement au moyen de l'équation de Cockcroft.

Enfants en bas âge ≥1 jusqu'à 2 mois:

^# La clairance de la créatinine peut être déterminée approximativement au moyen de l'équation de Cockcroft.

Patients âgés

La posologie devrait être choisie avec prudence et la fonction rénale surveillée. Une adaptation de la posologie est recommandée lors d'insuffisance rénale. Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale».

Mode d'administration

Cefepime OrPha doit être administré par voie intraveineuse (i.v.) ou par voie intramusculaire (i.m.) profonde dans une grosse masse musculaire. La posologie et la voie d'administration dépendent des germes, de la sévérité de l'infection, de la fonction rénale et de l'état de santé du patient (voir aussi «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Cefepime OrPha est contre-indiqué pour le traitement des patients hypersensibles aux céphalosporines, à la L-arginine, aux pénicillines ou aux autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Mises en garde et précautions

Encéphalopathie

Il existe un risque d'encéphalopathie (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d'hallucinations, de stupeur et de coma), de myoclonie, de convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) en particulier en cas de surdosage et/ou d'insuffisance rénale, notamment chez le sujet âgé (voir «Mises en garde et précautions / Patients avec insuffisance rénale», «Mises en garde et précautions / Patients âgés», «Surdosage» et «Effets indésirables»).

Réactions d'hypersensibilité

Comme pour tous les antibiotiques de la classe des bêtalactamines, des réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportées, dont quelques cas à évolution fatale.

Avant l'instauration d'un traitement par céfépime, il faut contrôler attentivement si le patient a déjà présenté des réactions d'hypersensibilité à la céfépime, aux antibiotiques de la classe des bêtalactamines ou à d'autres médicaments.

Il faut utiliser la céfépime avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'asthme et d'allergies. Le patient doit être étroitement surveillé lors de la première utilisation du médicament. Si des réactions d'hypersensibilité surviennent, il faut arrêter immédiatement le traitement.

En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, l'administration d'épinéphrine ou l'instauration d'autres mesures thérapeutiques adaptées peut s'avérer nécessaire.

Activité antibactérienne de la céfépime

Ayant un spectre d'activité antibactérienne relativement restreint, la céfépime n'est pas adaptée pour le traitement de certains types d'infections, si l'agent pathogène n'est pas déjà documenté et connu comme étant sensible à la céfépime. Il doit en tout cas y avoir une forte probabilité que l'agent pathogène (les agents pathogènes) se prête(nt) à un traitement par céfépime (voir «Propriétés/Effets»).

Patients avec insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, p.ex. en cas d'élimination urinaire réduite due à une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) ou en cas d'autres facteurs influençant la fonction rénale, la posologie de Cefepime OrPha doit être adaptée afin de compenser le ralentissement de l'élimination par les reins. L'administration d'une dose habituelle aux patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants pourrait mener à des concentrations antibiotiques élevées dans le plasma et prolonger la durée du séjour de la substance antibiotique. Par conséquent, la posologie d'entretien de Cefepime OrPha doit être réduite chez de tels patients. La posologie devrait être déterminée continuellement (en considérant le degré de l'insuffisance rénale, la sévérité de l'infection et la susceptibilité du microorganisme). Voir aussi «Instructions posologiques partculières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale».

Des cas de neurotoxicité grave tels qu'encéphalopathie réversible (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d'hallucinations, de stupeur et de coma), myoclonie, convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) et/ou défaillance rénale ont été observés sous céfépime (voir aussi «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime supérieures aux doses recommandées. En général, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par céfépime et/ou après une hémodialyse. Il y avait quelques cas à évolution fatale.

Colite pseudomembraneuse

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, comme avec d'autres antibiotiques. Il faut en tenir compte chez les patients qui subissent des diarrhées sous un traitement antibiotique. L'arrêt de la thérapie antibiotique pourrait être suffisant en cas d'une colite bénigne tandis que les cas de moyenne à forte gravité demandent un traitement spécifique. Dans ce cas, les médicaments ayant un effet inhibiteur sur le péristaltisme sont contre-indiqués.

Médicaments avec un potentiel néphrotoxique

Lorsque Cefepime OrPha est associé aux médicaments avec un potentiel néphrotoxique (p.ex. aminoglycosides ou diurétiques puissants), la fonction rénale doit être surveillée soigneusement.

Prolifération des germes insensibles

Comme avec les autres antibiotiques, le traitement par céfépime pourrait mener à une prolifération de germes insensibles. Des mesures adéquates sont indiquées en cas d'une surinfection.

Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCAR)

Des réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCAR), telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, l'exanthème médicamenteux accompagné d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients sous traitement par antibiotiques de la classe des bêtalactamines, y compris la céfépime (voir également «Effets indésirables»). Lors de la survenue de telles réactions, il faut immédiatement arrêter Céfépime OrPha et envisager un traitement alternatif.

Patients âgés

Dans des études cliniques, plus de 6400 adultes (dont 35% ≥65 ans et 16% ≥75 ans) ont été traités par céfépime.

Les patients âgés ayant reçu les doses usuelles recommandées pour adultes, ont montré un profil d'efficacité et de sécurité similaire à celui des patients plus jeunes.

Il est connu que la céfépime est principalement éliminée par les reins. C'est pourquoi, un risque accru de réactions toxiques existe chez les insuffisants rénaux.

On a observé chez les insuffisants rénaux âgés sous traitement par céfépime à la posologie usuelle, des symptômes graves de neurotoxicité, y compris une encéphalopathie réversible (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d'hallucinations, de stupeur et de coma), une myoclonie, des convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) et/ou une défaillance rénale (voir «Effets indésirables»).

Parce qu'il y a plus grande possibilité d'une fonction rénale diminuée chez les patients âgés, il faudrait déterminer la posologie avec prudence et la fonction rénale devrait être surveillée. Lors d'insuffisance rénale on recommande une adaptation de la posologie (voir «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Interactions

En regard des propriétés pharmacocinétiques de céfépime (liaison aux protéines moyenne de 16,4%, volume de distribution env. 18 l, métabolisation limitée, élimination surtout par filtration glomérulaire), on n'observera probablement que peu d'interactions avec d'autres médicaments. On a étudié le profil d'interaction entre céfépime et l'amikacine sans avoir observé des signes d'interactions.

L'utilisation concomitante avec des antibiotiques bactériostatiques peut influencer le mécanisme d'action des antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'innocuité de la céfépime chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Des études de reproduction menées sur des animaux en utilisant des doses de céfépime jusqu'à 8 à 10 fois la posologie maximale recommandée chez l'homme, n'ont révélé aucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développement du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement péri- et postnatal. Etant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne sont pas toujours applicables à l'être humain, la céfépime ne devrait pas être administrée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

La céfépime est excrétée dans le lait en quantité minime. On interrompra l'allaitement avant d'initier un traitement prolongé par la céfépime.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du céfépime sur la fertilité humaine.

Aucune diminution de la fertilité n'a été observée chez le rat.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études adéquates. En raison d'effets indésirables possibles (p.ex. vertiges ou vision floue), il faudrait utiliser de la prudence.

Effets indésirables

Dans des études cliniques menées sur 5598 patients traités par la céfépime, les effets secondaires les plus fréquents concernaient des effets secondaires au niveau gastro-intestinal et des réactions d'hypersensibilité.

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10)

«fréquents» (≥1/100 et <1/10)

«occasionnels» (≥1/1000 et <1/100)

«rares» (≥1/10 000 et <1/1000)

«très rares» (<1/10 000)

«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Occasionnels: candidose orale, vaginite.

Rares: candidose non spécifique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: test de Coombs positif.

Fréquents: allongement du temps de prothrombine et du temps partiel de thromboplastine, anémie, éosinophilie.

Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie.

Fréquence inconnue: anémie aplasique¹, anémie hémolytique¹, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions allergiques.

Très rares: choc anaphylactique.

Fréquence inconnue: angio-œdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: faux positif du test de glucose urinaire.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: confusions², hallucination².

Affections du système nerveux

Occasionnels: maux de tête.

Rares: paresthésies, dysgueusie, vertiges, convulsions.

Fréquence inconnue: encéphalopathie², troubles de la conscience², stupeur², coma², myoclonie², crises convulsives² et épilepsie².

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: acouphènes.

Affections vasculaires

Fréquents: inflammation de la paroi vasculaire au site de perfusion.

Rares: vasodilatation.

Fréquence inconnue: hémorragies¹.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée.

Occasionnel: nausées, vomissements, colite (y compris colite pseudomembraneuse).

Rares: douleurs abdominales, constipation.

Très rares: troubles gastro-intestinaux, ulcère oral.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des taux sanguins d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, et de bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions cutanées.

Occasionnels: érythème, urticaire, prurit.

Rares: œdèmes.

Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique¹, syndrome de Stevens-Johnson¹, érythème multiforme¹.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: élévation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique.

Rares: défaillance rénale.

Fréquence inconnue:néphropathie toxique¹.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: prurit génital.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: irritation au niveau du site de perfusion, douleurs et inflammations au site d'injection.

Occasionnels: fièvre, inflammation au site de perfusion.

Rares: frissons.

Investigations

Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline.

Effets indésirables après commercialisation:

Fréquence inconnue: réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCAR) (voir également «Mises en garde et précautions»).

¹ Effets secondaires également observés avec d'autres céphalosporines.

² Dans la plupart des cas chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime supérieures à la posologie recommandée. En général, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par céfépime et/ou après une hémodialyse. Certains cas ont cependant eu une issue fatale.

Enfants

Le profil de sécurité de céfépime chez les nourrissons et les enfants est similaire à celui des adultes. L'effet indésirable le plus souvent associé au traitement par céfépime dans des études cliniques s'est traduit par rougeurs cutanées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes d'un surdosage comprennent une encéphalopathie (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d'hallucinations, de stupeur et de coma), une myoclonie, des convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) et/ou une défaillance rénale. Un surdosage accidentel a été observé chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime trop élevées et non adaptées (voir «Mises en garde et précautions», «Instructions posologiques particulières / Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Traitement

En cas de surdosage sévère (surtout chez les patients avec insuffisance rénale) les taux sériques de céfépime peuvent être abaissés par une hémodialyse. La dialyse péritonéale ne s'est pas avérée efficace.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DE01

Mécanisme d'action

La céfépime est considérée comme une céphalosporine de quatrième génération. Son effet bactéricide repose sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire.

La céfépime n'est pas hydrolysée par la plupart des bêta-lactamases, possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et pénètre rapidement dans les bactéries gram négatives. Des études avec Escherichia coli et Enterobacter cloacae ont montré que la céfépime présente la plus grande affinité pour la protéine de liaison à la pénicilline (PLP) 3, mais se lie également à la PLP 2 et aux PLP 1a et 1 b. La céfépime présente une affinité significativement plus grande pour la PLP 2 que d'autres céphalosporines parentérales; cela renforce probablement son effet antibactérien.

L'affinité modérée pour les PLP 1a et 1b contribue probablement également à l'effet bactéricide de céfépime.

Mécanismes de résistance

La résistance à la céfépime peut être due aux mécanismes suivants:

-inactivation par les bêta-lactamases: la céfépime peut être hydrolysée par certaines bêta-lactamases, en particulier les bêta-lactamases à large spectre (BLLS) présentes par exemple dans les souches d'Escherichia coli ou Klebsialla pneumoniae.

-affinité réduite des PFP avec la céfépime: la résistance acquise aux pneumocoques et streptocoques est due à une modification des PFP existantes suite à une mutation. Cependant, la formation d'une PFP supplémentaire à affinité réduite avec la céfépime est responsable de la résistance aux staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline).

-une pénétration insuffisante de la céfépime dans la paroi cellulaire externe des bactéries à Gram négatif peut entraîner une inhibition inappropriée des PFP.

-la céfépime peut être activement transporté hors de la cellule par les pompes d'efflux.

Une résistance croisée partielle ou totale de la céfépime existe avec d'autres céphalosporines et pénicillines.

Pharmacodynamique

Voir mécanisme d'action.

Efficacité clinique

L'efficacité de la céfépime dépend principalement de la période au cours de laquelle le niveau de l'ingrédient actif est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent.

Test de sensibilité

La sensibilité à céfépime est évaluée par les tests de dilution habituels. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes pour les germes sensibles et résistants ont été définies:

¹⁾ Les limites se réfèrent à la thérapie à haute dose (2 g trois fois par jour)

²⁾ Pour le Staphylococcus spp., le résultat du test de l'oxacilline est utilisé. Les staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline) sont considérés comme résistants aux céphalosporines.

³⁾ Pour Streptococcus spp. (Groups A, B, C, G), le résultat du test de la Pénicilline G est repris

* Basé principalement sur les propriétés pharmacocinétiques dans le sérum

Prévalence de la résistance acquise

La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut varier à la fois localement et dans le temps. Par conséquent, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales relatives à la situation de résistance sont nécessaires. Au cas où l'efficacité de céfépime est réduite à cause de la situation de résistance locale, mieux vaut demander l'avis médical d'un spécialiste. En particulier dans les cas d'infections sévères ou d'échecs du traitement, un diagnostic microbiologique avec vérification de l'agent et de sa sensibilité à céfépime doit être effectué.

Prévalence de la résistance acquise basée sur les données de ces 5 dernières années provenant de projets d'analyse et d'études de la résistance en Allemagne (date des informations: février 2018)

¹ Au moment de la publication, il n'existait pas de données disponibles. Dans les principales publications, références et recommandations médicales, une sensibilité est supposée.

² Les souches de bêta-lactamases à large spectre (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBL) sont toujours résistantes.

³ Dans au moins une région, le taux de résistance est supérieur à 50%.

⁴ Dans l'unité de consultation externe, le taux de résistance est inférieur à 10%.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration par voie intramusculaire ou après une perfusion intraveineuse sur 30 minutes chez des hommes adultes sains, les concentrations sériques moyennes (µg/ml) mesurées à différents moments étaient les suivantes:

Distribution

La liaison moyenne de céfépime aux protéines sériques est de 16,4%; elle est indépendante de sa concentration sérique.

Métabolisme

La céfépime est métabolisé en dérivé N-méthylpyrrolidine lui-même rapidement transformé en N-oxyde. On retrouve environ 85% de la dose administrée de céfépime sous forme inchangée dans les urines, et moins de 1% sous forme de dérivé N-méthylpyrrolidine et 6,8% sous forme de N-oxyde et 2,5% sous forme d'épimère de la céfépime.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures et ne varie pas en fonction de la dose administrée (250 mg à 2g). On n'observe pas d'accumulation chez les sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu'à 2 g i.v. toutes les 8 heures pendant 9 jours.

La clairance totale moyenne est de 120 ml/min et la clairance rénale moyenne de 110 ml/min. Cela indique que la céfépime est presque exclusivement éliminée par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les insuffisants hépatiques ayant reçu une seule fois 1 g de céfépime, la cinétique était inchangée. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Patients présentant des troubles de la fonction hépatique».

Troubles de la fonction rénale

Les études menées sur des patients souffrant de troubles de la fonction rénale à différents degrés ont révélé un allongement significatif de la demi-vie d'élimination. Chez les insuffisants rénaux, le rapport entre la clairance totale et la clairance de la créatinine est linéaire (voir aussi «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). La demi-vie moyenne chez les patients dialysés est de 13 h lors d'hémodialyse et de 19 h lors de dialyse péritonéale continue.

Patients âgés

Comparé aux personnes plus jeunes, on a observé chez les patients âgés ≥65 ans, une prolongation modérée de la demi-vie d'élimination et une clairance rénale diminuée. Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi: Patients âgés».

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de céfépime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une seule fois 50 mg/kg de poids corporel (perfusion intraveineuse ou injection intramusculaire) ou plusieurs fois 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Après une seule application par voie intraveineuse, la clairance corporelle moyenne était de 3,3 ml/min/kg, le volume de distribution moyen de 0,3 l/kg et la demi-vie moyenne d'élimination de 1,7 heure. 60,4% de la dose appliquée ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine. L'élimination de la céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.

D'autres paramètres pharmacocinétiques (après la première dose et au steady-state) étaient identiques chez les enfants en bas âge et les enfants. On n'a pas trouvé de différences dans la pharmacocinétique ni entre les enfants des diverses catégories d'âge, ni entre les garçons et les jeunes-filles.

Données précliniques

En ce qui concerne le potentiel carcinogène, il n'existe pas d'études à long terme portées sur les animaux. Des essais in vitro et in vivo quant à la génotoxicité n'ont révélé aucun effet génotoxique de céfépime.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il n'existe pas de données physico-chimiques concernant la stabilité de mélanges avec d'autres médicaments. Cefepime OrPha ne doit être mélangé qu'avec les substances mentionnées (voir «Instructions d'utilisation»).

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le test direct de Coombs s'est révélé positif (sans hémolyse) chez 18,7% des patients ayant reçu céfépime deux fois par jour dans le cadre d'études cliniques.

Chez des patients sous le traitement par céfépime, les mesures de la glycosurie ont révélé des faux positifs lors d'emploi de réactifs réducteurs tandis que la méthode de la glucose-oxydase n'a pas conduit à un faux positif.

Stabilité

Ne pas utiliser au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Stabilité après ouverture

Cefepime OrPha en solution est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à température ambiante et pendant 7 jours s'il est entreposé au réfrigérateur (2 à 8°C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution/reconstitution. Si ce n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution/reconstitution n'ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Administration par voie intraveineuse

L'administration par voie intraveineuse est préférable chez les patients souffrant d'infections très graves ou d'infections qui mettent en danger la vie du patient.

Cefepime OrPha, substance lyophilisée, peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables, dans une solution saline de 0,9% (avec ou sans 5% de glucose), dans une solution de glucose (5% ou 10%) injectable ou dans une solution de Ringer lactate injectable (avec ou sans 5% de glucose).

Perfusion: pour l'administration de Cefepime OrPha par voie intraveineuse, la préparation doit être dissoute, comme indiqué dans le tableau ci-dessus, dans une solution injectable compatible jusqu'à l'obtention d'un mélange limpide. La dissolution complète peut durer jusqu'à 5 minutes. La solution est alors diluée à nouveau dans 50 ou 100 ml de la solution en question, puis perfusée pendant 30 minutes environ (concentration finale de Cefepime OrPha: 40 mg/ml ou 20 mg/ml).

Injection: Cefepime OrPha peut être injecté lentement pendant 3 à 5 minutes dans une veine ou il peut être introduit directement dans le tube d'une perfusion.

Injection intramusculaire

1 g de substance lyophilisée peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables ou dans une solution de chlorhydrate de lidocaïne 0,5% ou 1% (sans adrénaline).

Remarques générales concernant l'utilisation

La solution fraîchement préparée est destinée à l'usage immédiat.

Si nécessaire, Cefepime OrPha peut être associé aux aminoglycosides ou à d'autres antibiotiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

L'administration par voie intramusculaire se fait à différents sites d'injection et avec différentes seringues; l'administration par voie intraveineuse se fait avec des perfusions séparées.

Important: ne pas mélanger Cefepime OrPha avec d'autres antibiotiques ou médications dans la même seringue ou perfusion.

De manière générale, les sets de perfusion usuels ne doivent pas être utilisés plusieurs fois de suite. A chaque nouvelle administration de Cefepime OrPha, un nouveau set doit être utilisé.

Avant l'administration, tous les produits à usage parentéral devraient être inspectés visuellement dans le but de détecter la présence de particules en suspension, pour autant que la solution et le récipient le permettent. Selon les conditions d'entreposage, la solution Cefepime OrPha pourrait prendre, comme les autres céphalosporines, une teinte brune à ambrée. L'efficacité n'est pas influencée par une telle coloration.

Numéro d’autorisation

58378 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Mise à jour de l’information

Novembre 2021