Кандесартан HCT Зентива Табл. 16/12,5 мг 30 шт.

Qu'est-ce que Candesartan HCT Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Candesartan HCT Zentiva contient les principes actifs candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide et il est indiqué pour le traitement de la tension artérielle trop élevée (hypertension). Le candésartan cilexétil bloque spécifiquement des sites de liaison endogènes (appelés les récepteurs de l'angiotensine II). Les vaisseaux sanguins sont ainsi dilatés, ce qui provoque une baisse de la tension artérielle.

L'hydrochlorothiazide appartient au groupe des diurétiques (médicaments entraînant une augmentation de la sécrétion d'urine). Il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau par les reins, et provoque de ce fait une diminution de la tension artérielle.

Candesartan HCT Zentiva ne peut être utilisé que sous contrôle du médecin permanent.

Quand Candesartan HCT Zentiva ne doit-il pas être pris?

Candesartan HCT Zentiva ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité connue aux principes actifs, le candésartan cilexétil et l'hydrochlorothiazide, ou à l'un des excipients. En outre, Candesartan HCT Zentiva ne doit pas être pris en cas de maladie hépatique ou rénale sévère, lorsque l'excrétion urinaire est insuffisante, en cas de manifestations de carence en potassium et sodium dans le sang, ainsi qu'en cas de troubles du calcium, de goutte et de stase biliaire.

Candesartan HCT Zentiva ne doit également pas être pris pendant la grossesse et l'allaitement.

Si vous souffrez de diabète (diabète de type 1 ou 2) ou d'insuffisance rénale et que vous prenez un médicament contre l'hypertension contenant la substance aliskirène (p.ex. Rasilez^®), vous ne devez pas prendre Candesartan HCT Zentiva.

Si vous avez présenté par le passé un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou dans la gorge (avec des difficultés à avaler ou à respirer) après la prise d'un médicament qui diminue la tension artérielle, vous ne devez pas prendre Candesartan HCT Zentiva.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Candesartan HCT Zentiva?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous souffrez d'une maladie rénale ou hépatique ou si vous devez prendre simultanément certains anticoagulants (fluidifiants du sang). Une prudence particulière est également de mise en cas de troubles du bilan électrolytique (potassium) et de maladies des valves cardiaques.

Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg et 16/12,5 mg contiennent du lactose (sucre de lait). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Une adaptation de la posologie des médicaments est nécessaire chez les patients diabétiques. Chez les patients présentant un risque de goutte, des crises de goutte peuvent se déclencher.

Si vous avez déjà eu un cancer de la peau ou si vous remarquez une modification inattendue de la peau pendant le traitement. Le traitement par hydrochlorothiazide (l'un des principes actifs contenus dans Candesartan HCT Zentiva), notamment lorsqu'il est pris pendant une période prolongée et à dose élevée, peut augmenter le risque de certains types de cancers de la peau et des lèvres (cancer non mélanome, cancer «blanc» de la peau). Protégez votre peau de la lumière du soleil et des rayons UV pendant le traitement par Candesartan HCT Zentiva et contrôlez régulièrement votre peau afin de pouvoir montrer toute modification inattendue à votre médecin.

De plus, vous devez avertir votre médecin si vous prenez, en même temps que Candesartan HCT Zentiva, d'autres médicaments contre l'hypertension artérielle, des médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium dans le sang (p.ex. certains diurétiques tels que les diurétiques d'épargne potassique, les préparations à base de potassium ou l'héparine), les produits à base de lithium ou si vous prenez régulièrement des analgésiques contre des troubles rhumatismaux (anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la COX-2) ou de l'acide acétylsalicylique (principe actif contenu dans l'Aspirine et autres analgésiques). L'utilisation da Candesartan HCT Zentiva est déconseillée en association avec des médicaments qui contiennent le principe actif aliskirène.

Avant toute intervention chirurgicale, signalez à votre médecin ou à votre dentiste que vous prenez Candesartan HCT Zentiva. En effet, si ce médicament est utilisé en même temps que certains anesthésiques, une diminution excessive de la tension artérielle est possible.

Comme d'autres médicaments qui diminuent la tension artérielle, Candesartan HCT Zentiva peut aussi provoquer occasionnellement des vertiges et une fatigue.

Si vous remarquez une perte de la vision ou si des douleurs oculaires surviennent, ceci peut être dû à une accumulation de liquide dans le lit vasculaire de l'œil (épanchement choroïdien) ou à une augmentation de la pression oculaire. Ces effets peuvent survenir dans les heures ou semaines qui suivent la prise de Candesartan HCT Zentiva et entraîner une perte permanente de la vision si un traitement n'est pas instauré à temps. Si vous êtes allergique aux pénicillines ou aux sulfamides, le risque que vous présentiez un épanchement choroïdien peut être accru.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Candesartan HCT Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous envisagez une grossesse ou si vous allaitez, vous ne pouvez pas prendre Candesartan HCT Zentiva. On sait que la prise de médicaments du même type pendant une grossesse peut nuire au fœtus. Si vous tombez enceinte au cours d'un traitement avec Candesartan HCT Zentiva, prévenez immédiatement votre médecin, qui décidera de la nécessité de l'interruption du traitement médicamenteux.

Comment utiliser Candesartan HCT Zentiva?

Le médecin fixera la posologie qui vous convient sur la base de contrôles réguliers. Il est très important de prendre Candesartan HCT Zentiva tous les jours en vous conformant aux indications de votre médecin.

Habituellement, la posologie de Candesartan HCT Zentiva est de 1 comprimé à 8/12,5 mg ou de 1 comprimé à 16/12,5 mg par jour. Si cela ne suffit pas pour atteindre un contrôle optimal de la tension artérielle, le médecin pourra prescrire 1 comprimé à 32/12,5 mg ou 1 comprimé à 32/25 mg par jour. Candesartan HCT Zentiva peut être pris indépendamment des repas. Prenez le comprimé de préférence toujours à la même heure, p.ex. le matin.

Si vous avez pris plus de comprimés que le nombre prescrit, informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si c'est bientôt l'heure de prendre le comprimé suivant, ne prenez plus le comprimé oublié.

L'utilisation et la sécurité de Candesartan HCT Zentiva plus n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi de Candesartan HCT Zentiva chez les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Candesartan HCT Zentiva peut-il provoquer?

La prise de Candesartan HCT Zentiva peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Des vertiges, des infections des voies respiratoires, des troubles du métabolisme (par ex. élévation de la glycémie) ou de l'équilibre salin, une torpeur, des maux de tête, des maux de dos et une faiblesse ont été observés fréquemment.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Une baisse de la tension artérielle, un manque d'appétit, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, des diarrhées, une constipation, une éruption cutanée, une urticaire et une sensibilité accrue de la peau à la lumière peuvent occasionnellement apparaître.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Rarement, des modifications de la formule sanguine, des réactions d'hypersensibilité, une aggravation d'un diabète, des troubles du sommeil, des vertiges, des dépressions, une agitation, des fourmillements dans les mains et les pieds, des troubles transitoires de la vision, des troubles du rythme cardiaque, des troubles respiratoires, de la toux, une jaunisse, des crampes musculaires, des troubles rénaux, une fièvre et un lupus érythémateux (maladie auto-immune touchant la peau et d'autres organes) ont été rapportés.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Dans des cas très rares, des maladies du foie (par ex. hépatite), des démangeaisons, des douleurs articulaires et musculaires sont survenues. Dans des cas très rares, un gonflement de la peau (principalement du visage, des lèvres, de la langue, des yeux) et/ou de la muqueuse (angio-œdème), des démangeaisons ou une urticaire, une myopie aiguë ou un glaucome aigu (à angle fermé) peuvent également apparaître. Dans ce cas, interrompez immédiatement la prise de Candesartan HCT Zentiva et consultez votre médecin.

Des cancers de la peau et des lèvres (non mélanome, cancer «blanc» de la peau) ont également été rapportés. C'est pourquoi vous devriez montrer à votre médecin toute modification inattendue de la peau que vous observez pendant votre traitement par Candesartan HCT Zentiva. Autres effets indésirables possibles: palpitations cardiaques, douleurs thoraciques, angine de poitrine (symptômes tels que douleurs dans la cage thoracique et/ou dans la région épaule/bras, insuffisance respiratoire), infarctus du myocarde, saignements de nez, anxiété et détresse respiratoire.

Ces effets secondaires ne sont pas forcément dus au Candesartan HCT Zentiva, car ils ont également été constatés chez des patients qui n'ont pas pris ce médicament.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original fermé pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Au cas où vous seriez en possession de médicaments périmés, veuillez les rapporter à la pharmacie qui se chargera de leur élimination correcte.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Candesartan HCT Zentiva?

Principes actifs

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg contient comme principes actifs 8 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg contient comme principes actifs 16 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg contient comme principes actifs 32 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg contient comme principes actifs 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Excipients

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg contient du lactose (glucide du lait) et d'autres adjuvants.

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg contient du lactose (glucide du lait) et d'autres adjuvants.

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg contient des adjuvants.

Un comprimé de Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg contient comme principes actifs 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d'hydrochlorothiazide et des adjuvants.

Numéro d'autorisation

62321 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Candesartan HCT Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Vous obtenez Candesartan HCT Zentiva en pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg: emballages de 30 et 100 comprimés (avec sillon de sécabilité).

Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg: emballages de 30 et 100 comprimés (avec sillon de sécabilité).

Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg: emballages de 28 et 98 comprimés (avec sillon de sécabilité).

Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg: emballages de 28 et 98 comprimés (avec sillon de sécabilité).

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Candesartan HCT Zentiva e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Candesartan HCT Zentiva contiene come principi attivi candesartan cilexetil e idroclorotiazide e viene utilizzato per il trattamento della pressione alta (ipertensione arteriosa). Candesartan cilexetil blocca in modo specifico dei recettori endogeni (i cosiddetti recettori dell'angiotensina II). Questo provoca una dilatazione dei vasi sanguigni e una diminuzione della pressione arteriosa.

Idroclorotiazide appartiene al gruppo dei cosiddetti diuretici (medicamenti che stimolano la diuresi). Favorisce l'eliminazione di sodio, cloruro e acqua attraverso i reni, provocando una diminuzione della pressione arteriosa.

Candesartan HCT Zentiva può essere assunto soltanto sotto costante controllo del medico.

Quando non si può assumere Candesartan HCT Zentiva?

Candesartan HCT Zentiva non deve essere assunto in caso di ipersensibilità nota ai principi attivi candesartan cilexetil e idroclorotiazide o ad una delle sostanze ausiliarie. Inoltre Candesartan HCT Zentiva non deve essere assunto in caso di gravi malattie epatiche e renali, insufficiente eliminazione di urina, carenza di potassio e sodio nel sangue, disturbi del calcio, gotta e colestasi.

Candesartan HCT Zentiva non deve essere assunto anche durante la gravidanza e l'allattamento.

Non deve assumere Candesartan HCT Zentiva se soffre di diabete mellito (tipo 1 o tipo 2), se la funzionalità renale è compromessa e se assume medicamenti contenenti il principio attivo aliskiren per il trattamento dell'ipertensione (ad es. Rasilez®). Lei non deve assumere Candesartan HCT Zentiva se, in occasione di una precedente assunzione di medicamenti anti-ipertensivi, ha manifestato gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola (disturbi della deglutizione o della respirazione).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Candesartan HCT Zentiva?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

È particolarmente importante che informi il suo medico se soffre di una malattia dei reni o del fegato oppure in caso di assunzione contemporanea di determinati anticoagulanti. Una particolare cautela deve essere osservata anche in presenza di scompensi al bilancio salino (potassio) e in caso di malattie delle valvole cardiache.

Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg e 16/12,5 mg contengono lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Nei pazienti affetti da diabete occorre ricalcolare la dose del medicamento. Nei pazienti a rischio di gotta possono manifestarsi attacchi di gotta.

Se ha avuto un cancro della pelle in passato o se nota un'alterazione cutanea inattesa durante il trattamento. Il trattamento con idroclorotiazide (uno dei principi attivi di Candesartan HCT Zentiva), soprattutto per periodi prolungati e a dosaggi elevati, può aumentare il rischio di determinati tipi di cancro della pelle e delle labbra (cancro della pelle «bianco», non melanocitico). Protegga la pelle dalla luce solare e dai raggi UV finché usa Candesartan HCT Zentiva e la controlli regolarmente per poter mostrare al medico eventuali alterazioni inattese.

Inoltre deve informare il suo medico se, insieme a Candesartan HCT Zentiva, lei assume altri medicamenti contro l'ipertensione arteriosa, medicamenti che possono far aumentare i livelli di potassio nel sangue (ad es. determinati diuretici come i diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, eparina), preparati a base di litio o se assume regolarmente antidolorifici contro i reumatismi (antinfiammatori non steroidei o inibitori della COX2) o acido acetilsalicilico (principio attivo contenuto in Aspirina ed in altri antidolorifici). L'impiego di Candesartan HCT Zentiva in associazione con medicamenti che contengono il principio attivo aliskiren è sconsigliato.

Prima di un intervento chirurgico, informi il suo medico o il suo dentista che sta assumendo Candesartan HCT Zentiva. Se questo medicamento viene usato insieme a determinati anestetici può verificarsi un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa.

Come per altri medicamenti anti-ipertensivi anche nel caso di Candesartan HCT Zentiva possono manifestarsi occasionalmente capogiri e stanchezza.

Se nota una diminuzione della vista o compare dolore agli occhi, potrebbe trattarsi di sintomi dell'accumulo di liquido nello strato vascolare dell'occhio (effusione coroideale) o dell'aumento della pressione all'interno dell'occhio. Questa condizione può comparire da ore a settimane dopo aver assunto Candesartan HCT Zentiva e può portare alla perdita permanente della vista, se non trattata tempestivamente. Se soffre di allergia alla penicillina o ai sulfamidici, il rischio che si manifesti un'effusione coroideale potrebbe essere maggiore.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Candesartan HCT Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in gravidanza, sta pianificando una gravidanza o sta allattando al seno, non deve assumere Candesartan HCT Zentiva. È noto che medicamenti simili, usati durante la gravidanza, possono causare danni al feto. Se dovesse restare incinta durante la somministrazione di Candesartan HCT Zentiva informi immediatamente il medico, che deciderà se sia il caso di sospendere il trattamento o no.

Come usare Candesartan HCT Zentiva?

Il medico stabilirà il dosaggio adatto al suo caso sulla base di regolari controlli della pressione arteriosa. È molto importante che assuma Candesartan HCT Zentiva ogni giorno così come le è stato prescritto.

In generale la posologia di Candesartan HCT Zentiva è di 1 compressa da 8/12,5 mg o di 1 compressa da 16/12,5 mg al giorno. Se con questa posologia il controllo della pressione arteriosa raggiunto non risulta ottimale, il medico può prescrivere l'assunzione giornaliera di 1 compressa da 32/12,5 mg o di 1 compressa da 32/25 mg. Candesartan HCT Zentiva può essere assunto indipendentemente dai pasti. È preferibile assumere le compresse sempre alla stessa ora, ad es. al mattino. Se ha assunto una dose superiore a quella prescritta, consulti immediatamente il medico o il farmacista.

Se ha dimenticato di assumere una compressa, la prenda non appena se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi ora di assumere la compressa successiva tralasci quella dimenticata.

L'uso e la sicurezza di Candesartan HCT Zentiva nei bambini e negli adolescenti non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Candesartan HCT Zentiva?

Con l'assunzione di Candesartan HCT Zentiva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Vi sono state frequenti segnalazioni di vertigini, infezioni delle vie respiratorie, disturbi del metabolismo (ad es. aumento dei livelli di zucchero nel sangue) o disturbi del bilancio salino, stordimento, mal di testa, dolore alla schiena e debolezza.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Occasionalmente possono comparire ipotensione, mancanza di appetito, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, stitichezza, eruzione cutanea, orticaria e aumentata sensibilità della pelle alla luce.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Sono stati segnalati rari casi di alterazioni dell'emocromo, reazioni di ipersensibilità, peggioramento del diabete, disturbi del sonno, capogiri, depressione, irrequietezza, formicolii nelle mani e nei piedi, disturbi visivi passeggeri, disturbi del ritmo cardiaco, disturbi delle vie respiratorie, tosse, itterizia, crampi muscolari, disturbi della funzionalità renale, febbre e lupus eritematoso sistemico (malattia autoimmune che colpisce la cute o gli organi).

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

In casi molto rari sono stati segnalati malattie epatiche (ad es. epatite), prurito, dolori articolari e muscolari.

In casi molto rari possono anche comparire gonfiori della pelle (particolarmente del viso, delle labbra, della lingua, degli occhi) e/o delle mucose (angioedema), prurito o eruzione di tipo orticaria, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso. In questo caso deve interrompere immediatamente l'assunzione di Candesartan HCT Zentiva e consultare il medico.

Inoltre sono stati segnalati casi di cancro della pelle e delle labbra (cancro della pelle «bianco», non melanocitico). Pertanto, mostri immediatamente al medico qualsiasi alterazione inattesa della pelle che osserva durante il trattamento con Candesartan HCT Zentiva.

Altri possibili effetti collaterali sono: palpitazioni cardiache, dolori al petto, angina pectoris (sintomi come dolori al torace e/o nella zona della spalla o del braccio, difficoltà respiratorie), infarto del miocardio, sangue dal naso, stati ansiosi e difficoltà respiratorie.

Questi effetti collaterali non sono necessariamente da attribuirsi alla somministrazione di Candesartan HCT Zentiva, dato che sono stati riscontrati anche in pazienti che non hanno assunto il medicamento.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nel contenitore originale chiuso, a una temperatura inferiore a 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Se fosse in possesso di medicamenti scaduti, li riporti in farmacia perché possano essere eliminati in modo corretto.

Il medico o il farmacista, che sono i possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Candesartan HCT Zentiva?

Principi attivi

1 compressa di Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg contiene i principi attivi candesartan cilexetil 8 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.

1 compressa di Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg contiene i principi attivi candesartan cilexetil 16 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.

1 compressa di Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg contiene i principi attivi candesartan cilexetil 32 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.

1 compressa di Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg contiene i principi attivi candesartan cilexetil 32 mg e idroclorotiazide 25 mg.

Sostanze ausiliarie

1 compressa di Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg contiene lattosio e altre sostanze ausiliarie.

Una compressa di Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg contiene lattosio e altre sostanze ausiliarie.

Una compressa di Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg contiene sostanze ausiliarie.

Una compressa di Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg contiene sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

62321 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Candesartan HCT Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

Candesartan HCT Zentiva e ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg: confezioni da 30 e 100 compresse (con scanalatura).

Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg: confezioni da 30 e 100 compresse (con scanalatura).

Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg: confezioni da 28 e 98 compresse (con scanalatura).

Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg: confezioni da 28 e 98 compresse (con scanalatura).

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Candesartanum cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe

Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg und 16/12,5 mg: Lactosum; Excipiens pro compresso.

Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg und 32/25 mg: Excipiens pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten

1 Tablette (mit Bruchrille) Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg enthält 8 mg Candesartanum cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.

1 Tablette (mit Bruchrille) Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg enthält 16 mg Candesartanum cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.

1 Tablette (mit Bruchrille) Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg enthält 32 mg Candesartanum cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.

1 Tablette (mit Bruchrille) Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg enthält 32 mg Candesartanum cilexetilum und 25 mg Hydrochlorothiazidum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candesartan HCT Zentiva ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, wenn mittels Monotherapie ein nur ungenügender Effekt erzielt werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis ist 1× täglich 1 Tablette Candesartan HCT 8/12,5 mg resp. 1 Tablette Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg.

Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg oder 32/25 mg 1× täglich kann bei Patienten verabreicht werden, bei denen eine optimale Blutdruckkontrolle mit den niedrigeren Dosierungsstärken nicht erreicht wird. Die maximale antihypertensive Wirkung wird innert 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.

Candesartan HCT Zentiva kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance 30-89 ml/min/1.73 m² Körperoberfläche) wird eine Dosistitrierung empfohlen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind Schleifendiuretika den Thiaziden vorzuziehen.

Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Candesartan HCT Zentiva wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden.

Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) sollte Candesartan HCT Zentiva nicht verabreicht werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mässigen chronischen Lebererkrankungen wird eine Dosistitration empfohlen. Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz und/oder Cholestase sollte Candesartan HCT Zentiva nicht verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan HCT Zentiva bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) wurden nicht geprüft.

Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe oder Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid-Derivat) oder einen der Hilfsstoffe sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit ist Candesartan HCT Zentiva kontraindiziert.

Candesartan ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche), schweren Leberfunktionsstörungen, Cholestase sowie bei Gicht darf Candesartan HCT Zentiva ebenfalls nicht eingenommen werden. Candesartan HCT Zentiva sollte auch nicht bei therapieresistenter Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und Anurie eingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (z.B.Candesartan HCT Zentiva) mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m²) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Patienten mit Nierenarterien-Stenosen

Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Medikamente wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.

Intravaskuläre Hypovolämie

Bei Patienten mit einer intravaskulären Hypovolämie und/oder Natriumverlusten kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie sie für andere auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkende Arzneimittel bekannt ist. Aus diesem Grund sollte dieser Zustand vor Behandlungsbeginn mit Candesartan HCT Zentiva korrigiert werden.

Anästhesie und operative Eingriffe

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.

Niereninsuffizienz

Bei prädisponierten Patienten, die mit Candesartan HCT Zentiva behandelt werden, sowie mit anderen Substanzen die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems hemmen, können Änderungen der Nierenfunktion auftreten (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche mit Candesartan HCT Zentiva behandelt werden, wird eine periodische Überwachung des Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegels empfohlen. Bei der Patientengruppe mit schwerer Niereninsuffizienz ist ein Schleifendiuretikum den Thiaziden vorzuziehen.

Nierentransplantation

Es liegen beschränkte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Candesartan HCT Zentiva bei Patienten mit einer Nierentransplantation vor.

Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist, wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren, besondere Vorsicht geboten.

Störungen des Elektrolytgleichgewichtes

Periodische Kontrollen der Serumelektrolyte sollten in angemessenen Intervallen durchgeführt werden. Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können das Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewicht beeinflussen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, hypochlorämische Alkalose).

Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System können gleichzeitig verabreichte ACE-Hemmer, Aliskiren, kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Arzneimittel (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die den Kaliumserumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin, Cotrimoxazol), zu erhöhten Kaliumserumspiegeln führen.

Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung und kann so eine Hypokaliämie verursachen. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartan cilexetil eine geringere Bedeutung zu haben. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten, die eine übermässige Diurese haben, bei Patienten mit einer unangemessenen oralen Aufnahme von Elektrolyten und bei gleichzeitiger Gabe von Steroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika kann die Glukosetoleranz verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschliesslich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während einer Thiazid-Behandlung manifestieren. Eine Erhöhung der Cholesterol- und der Triglycerid-Werte wurde im Zusammenhang mit einer Thiaziddiuretika-Behandlung beobachtet. Bei den Hydrochlorothiazidmengen, die in Candesartan HCT Zentiva enthalten sind, wurden nur minimale solche Auswirkungen beobachtet.

Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Anzeichen eines versteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests abgesetzt werden.

Thiazid-Diuretika erhöhen die Harnsäure-Konzentration im Serum und können einen Gichtanfall bei gefährdeten Patienten auslösen.

Angioödem

Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Candesartan HCT Zentiva sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Candesartan HCT Zentiva ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut

In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.

Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmassig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Hydrochlorothiazidhaltige Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretende Visusreduktion oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.

Allgemeines

Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose) können bei einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet werden.

Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder arteriosklerotisch cerebro-vaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie wie Bronchialasthma in der Anamnese auftreten; sie sind aber wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese.

Über Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von Thiaziddiuretika berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Candesartan cilexetil

In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.

Basierend auf in-vitro Versuchsdaten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von folgenden Cytochrom P450 Isoenzymen abhängig ist: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4.

Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien mit Candesartan cilexetil in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Pharmakokinetische Interaktionen von klinischer Relevanz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.

Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan cilexetil nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan cilexetil mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Candesartan HCT Zentiva erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten inklusive Candesartan zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure oder anderen nicht selektiven NSAR kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten. Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit nichtsteroidalen NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan HCT Zentiva kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.

Hydrochlorothiazid

Die folgenden Substanzen können bei gleichzeitiger Verabreichung zu Interaktionen führen:

Alkohol, Barbiturate, Narkotika: Verstärkung der orthostatischen Hypotonie.

Antidiabetika (orale Substanzen und Insulin): Dosisanpassung der antidiabetischen Medikation kann notwendig sein.

Andere Antihypertonika: Additiver Effekt.

Digitalis-Glykoside: Eine durch Diuretika verursachte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie macht anfällig für eine potentielle kardiotoxische Wirkung der Digitalis-Glykoside und Antiarrhythmika. Eine periodische Kontrolle des Kaliumspiegels wird empfohlen, wenn Candesartan HCT Zentiva mit diesen Substanzen gleichzeitig verabreicht wird.

Cholestyramin und Colestipol, Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Hydrochlorothiazid wird durch Anionenaustauschharze verschlechtert. Einzeldosen von Cholestyramin bzw. Colestipol binden Hydrochlorothiazid und reduzieren die gastrointestinale Absorption um bis zu 85 bzw. 43%.

Kortikosteroide, ACTH: Verstärkung eines Elektrolytmangels, insbesondere Hypokaliämie.

Hydrochlorothiazid kann Kaliumverluste verursachen. Dieser Effekt kann durch gleichzeitig verabreichte Substanzen verstärkt werden, die ebenfalls zu Kaliumverlusten und zu Hypokaliämie führen können (z.B. kaliumausschwemmende Diuretika, Laxantien, Amphotericin, Carbenoxolon, Salicylsäure-Derivate).

Katecholamine (z.B. Adrenalin): Eine Reduktion der Wirkung von Vasopressoren ist möglich, was deren Anwendung aber nicht verbietet.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin): Verstärkte Wirkung der Muskelrelaxantien ist möglich.

Lithium: Reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentration wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid beobachtet. Obwohl diese Effekte unter der Anwendung von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid nicht festgestellt wurden, besteht die Möglichkeit eines Konzentrationsanstiegs von Lithium. Eine engmaschige Kontrolle des Lithium-Serumspiegels wird bei gleichzeitiger Behandlung empfohlen.

Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei einigen Patienten kann die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung der Diuretika vermindern. Bei prädisponierten Patienten wurde in Einzelfällen eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Allopurinol: Erhöhung der Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol.

Antineoplastika (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid): Verminderung der renalen Ausscheidung von Antineoplastika.

Amantadin: Erhöhung des Risikos unerwünschter Wirkungen von Amantadin.

Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Erhöhung der Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika.

Vitamin D: Verstärkung des Anstiegs von Serumkalzium.

Cyclosporin: Erhöhung des Risikos einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen.

Kalziumsalze: Thiazidartige Diuretika können durch Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium zu einer Hyperkalzämie führen.

Diazoxid: Verstärkung des hyperglykämischen Effekts von Diazoxid.

Interaktionen mit Medikamenten/Laboruntersuchungen

Aufgrund ihrer Wirkung auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide die Untersuchungsmethoden für die Nebenschilddrüsen beeinflussen.

Es gibt keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Hydrochlorothiazid und gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft ist die Anwendung von Candesartan HCT Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen unter Candesartan-HCT Zentiva-Behandlung müssen darauf hingewiesen werden, ehe sie eine Schwangerschaft erwägen, sodass mit dem behandelnden Arzt die angemessenen Optionen erörtert werden können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Candesartan HCT Zentiva sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten induzieren beim Menschen bekanntermassen toxische Effekte beim Fetus (Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und beim Neugeborenen (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie).

Die Erfahrung mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, ist begrenzt. Ebenso sind die Daten aus Tierstudien nicht ausreichend vorhanden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus von Hydrochlorothiazid ist bei Anwendung in der Schwangerschaft eine Beeinträchtigung der fetoplazentaren Durchblutung möglich, die beim Foetus bzw. beim Neugeborenen u.a. zu Ikterus, Elektrolytstörungen und Thrombozytopenie führen kann.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Hydrochlorothiazid gelangt in die Muttermilch. Candesartan HCT Zentiva darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Candesartan HCT Zentiva essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Behandlung häufig Schwindel oder Ermüdung auftreten können und daher beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

Unerwünschte Wirkungen

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan cilexetil/Hydrochlorothiazid in verschiedenen Dosen (Candesartan cilexetil bis zu 32 mg und Hydrochlorothiazid bis zu 25 mg) ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan cilexetil/Hydrochlorothiazid (2,3-3,3%) und Placebo (2,7-4,3%) annähernd gleich.

Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien wurden unter Candesartan cilexetil/Hydrochlorothiazid folgende häufige(≥1/100 bis <1/10) unerwünschte Ereignisse mit einer um mindestens 1% höheren Inzidenz als unter Placebo gefunden.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Unerwünschte Wirkungen von Candesartan cilexetil

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Atemwegsinfektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Schwindel.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Nausea.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: erhöhte Leberenzyme, abnorme Leberfunktion, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Niereninsuffizienz, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid beschrieben (gewöhnlich mit Dosierungen von 25 mg oder höher):

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie (manchmal mit Purpura), aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (inklusive Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie).

Selten: Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.

Vereinzelt: Hypochlorämische Alkalose.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlafstörungen, Depression, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Schwindel.

Selten: Parästhesie.

Augenerkrankungen

Selten: vorübergehende Sehstörungen.

Sehr selten: akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom.

Nicht bekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedative verstärkt werden kann.

Selten: Herzrhythmusstörungen, Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit, gastrointestinale Beschwerden (inklusive leichte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalbeschwerden), Diarrhö, Verstopfung.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Rash, Urticaria, Photosensibilisierung.

Selten: Toxisch epidermale Nekrolyse, systemischer Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelspasmen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Glykosurie.

Selten: renale Dysfunktion, interstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwäche.

Selten: Fieber, Kopfschmerzen.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhungen von Cholesterin und Triglyceriden.

Selten: Erhöhungen von BUN und Serumkreatinin.

Laborwerte

Ein Anstieg von Kreatinin, Harnstoff, Kalium, Harnsäure, Glukose und ALAT (GPT) und eine Abnahme von Natrium wurde beobachtet. Vereinzelt hat man eine geringfügige Abnahme des Hämoglobins und eine Erhöhung des ASAT (GOT) beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan cilexetil als Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan cilexetil in Dosen bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.

Der wichtigste Befund einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Verlust an Flüssigkeit und Elektrolyten. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedation, Bewusstseinsverlust und Muskelkrämpfe können auch beobachtet werden.

Behandlung

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollten eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebensnotwendigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle diese Massnahmen nicht ausreichen. Candesartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse ausgeschieden wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C09DA06

Wirkungsmechanismus

Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorganschäden. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT₁) ausgelöst.

Candesartan cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT₁-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.

Die antagonistische Wirkung des Angiotensin-II-(AT₁)-Rezeptor resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin-I- sowie Angiotensin-II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.

Candesartan hemmt ACE oder andere mit dem Gebrauch von ACE-Hemmern assoziierte Enzymsysteme nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Kontrollierte klinische Studien, die Candesartan cilexetil mit ACE-Hemmern vergleichen, zeigen, dass bei Patienten, die mit Candesartan cilexetil behandelt wurden, weniger häufig Husten beobachtet wird.

Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.

Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Natrium hauptsächlich in den distalen Tubuli und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Ausscheidung von Kalium und Magnesium wird dosisabhängig erhöht, während Kalzium vermehrt rückresorbiert wird. Hydrochlorothiazid führt zu einer Verminderung des Plasmavolumens und der extrazellulären Flüssigkeit. Somit werden Herzauswurf und Blutdruck reduziert.

Während der Langzeittherapie wirkt die Reduktion des peripheren Widerstandes mit zur Blutdrucksenkung.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SSC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SSC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die beiden Wirkstoffe Candesartan und Hydrochlorothiazid haben eine additive antihypertensive Wirkung.

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan HCT Zentiva dosisabhängig eine lang anhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes ohne reflexbedingte Erhöhung der Herzfrequenz. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Candesartan HCT Zentiva setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Candesartan HCT Zentiva bewirkt eine wirkungsvolle und sanfte Blutdrucksenkung während des gesamten 24-Stunden-Dosierungsintervalls, mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt.

Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.

Die Behandlung mit Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid zeigte in randomisierten Doppelblindstudien eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen. Insbesondere Husten trat weniger häufig auf im Vergleich mit Kombinationstherapien von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die kognitive Funktion und die Lebensqualität an 4'937 älteren Patienten (Alter 70-89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160-179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg) untersucht.

Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.

* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12,5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.

In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 275 bzw. 1'524 Patienten führte die Kombination von Candesartan cilexetil/Hydrochlorothiazid zu signifikant stärkeren Blutdrucksenkungen als die jeweiligen Einzelkomponenten. In der Dosierungsstärke 32 mg/25 mg wurde eine Blutdrucksenkung von 21/14 mmHg erreicht.

In einer randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie mit 1'975 Patienten, die unter einmal täglicher Gabe von 32 mg Candesartan cilexetil nicht optimal kontrolliert waren, führte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid zu zusätzlichen Blutdrucksenkungen. Die Kombination von Candesartan cilexetil/Hydrochlorothiazid in der Dosierungsstärke von 32 mg/25 mg war signifikant wirksamer als diejenige von 32 mg/12,5 mg; die mittleren Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Candesartan cilexetil und Hydrochlorothiazid hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Absorption

Candesartan cilexetil

Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Lösung von Candesartan cilexetil ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit einer Tablettenformulierung von Candesartan cilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung - ist ungefähr 34% mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere Peak-Serumkonzentration (C_max) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.

Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird im Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 70%.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Absorptionsrate sowohl erhöhen als auch erniedrigen (um ca. 15%).

Die Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder ausgeprägten Ödemen vermindert.

Hydrochlorothiazid ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.

Distribution

Siehe auch unter «Absorption».

Metabolismus

Candesartan cilexetil

Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung (CYP2C9) eliminiert. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung.

Die Halbwertszeit von Candesartan (ca. 9 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid unverändert. Es findet keine Kumulierung von Candesartan nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates im Vergleich zur Monotherapie statt.

Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Candesartan wird renal sowohl durch glomeruläre Filtration wie auch durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer oralen Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. 56% der verabreichten Dosis werden in den Fäzes als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird unverändert praktisch vollständig durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt für Hydrochlorothiazid ca. 8 Stunden. Ungefähr 70% einer oral verabreichten Dosis wird im Urin innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ca. 8 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Einnahme von Candesartan cilexetil unverändert. Im Vergleich mit der Monotherapie wurde keine Kumulierung von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates festgestellt.

Elimination

Siehe auch unter «Metabolismus».

Kinetik spezieller Patientengruppen

Candesartan cilexetil

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten C_max von Candesartan um 50% und AUC um 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan HCT Zentiva sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion, eine um 50% erhöhte C_max und um 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.

Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um 50% erhöhte C_max und eine um 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.

Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von C_max um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.

Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan cilexetil behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Hydrochlorothiazid

Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verlängert.

Präklinische Daten

Mit der Kombination Candesartan cilexetil/Hydrochlorothiazid sind keine neuen toxikologischen Erkenntnisse gegenüber denjenigen der Einzelkomponenten gefunden worden.

Toxizität

In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Candesartan zeigte auch Auswirkungen auf die Nieren (Erneuerung, Erweiterung und Basophilie der Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin). Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid potenziert die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen und nur von geringer klinischer Relevanz sind.

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien mit Candesartan cilexetil wurden spätfetale und neonatale Nierenschäden festgestellt. Es wird angenommen, dass der zugrundeliegende Mechanismus pharmakologisch über die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vermittelt wird.

Die Ergebnisse der fetalen Entwicklungsstudien in Ratten, Mäusen und Kaninchen wurden durch das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid nicht signifikant beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In sehr hohen Konzentrationen/Dosen zeigen sowohl Candesartan als auch Hydrochlorothiazid genotoxische Aktivität. Daten aus in-vitro und in-vivo Genotoxizitäts-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Candesartan und Hydrochlorothiazid unter klinischen Bedingungen kaum eine mutagene oder klastogene Aktivität ausüben.

Es gibt keine Hinweise, dass einer der beiden Wirkstoffe ein tumorerzeugendes Potential aufweist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der verschlossenen Originalpackung nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62321 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Candesartanum cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.

Sostanze ausiliarie

Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg e 16/12,5 mg: Lactosum; Excipiens pro compresso.

Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg e 32/25 mg: Excipiens pro compresso.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse

1 compressa (con scanalatura) di Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa (con scanalatura) di Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa (con scanalatura) di Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa (con scanalatura) di Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Candesartan HCT Zentiva è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale, quando una monoterapia non consente di ottenere un effetto sufficiente.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata è 1 compressa di Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg o 1 compressa di Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg 1 volta al giorno. Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg o 32/25 mg 1 volta al giorno può essere somministrato ai pazienti che non ottengono un controllo ottimale della pressione arteriosa con i dosaggi più bassi. L'effetto antipertensivo massimo viene raggiunto nell'arco di 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Candesartan HCT Zentiva può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (ovvero clearance della creatinina 30-89 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) è raccomandata una titolazione della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale si devono preferire i diuretici dell'ansa alle tiazidi.

La combinazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio e Candesartan HCT Zentiva non è raccomandata e va presa in considerazione solo dopo un'attenta valutazione del possibile beneficio e dei possibili rischi.

Candesartan HCT Zentiva non deve essere somministrato a pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (ovvero clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con patologie epatiche croniche di grado da lieve a moderato è raccomandata una titolazione della dose. Candesartan HCT Zentiva non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Candesartan HCT Zentiva nei bambini e negli adolescenti (età 0-18 anni) non sono state esaminate.

Controindicazioni

Candesartan HCT Zentiva è controindicato in caso di ipersensibilità ai principi attivi o a derivati sulfonamidici (l'idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie nonché durante la gravidanza e l'allattamento.

Candesartan è controindicato nei pazienti con angioedema ereditario o i quali hanno sviluppato un edema angioneurotico durante un precedente trattamento con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Candesartan HCT Zentiva non deve essere assunto neppure in presenza di gravi disturbi della funzionalità renale (ovvero clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea), gravi disturbi della funzionalità epatica, colestasi e gotta. Candesartan HCT Zentiva non deve essere assunto neppure in caso di ipokaliemia, iponatremia, ipercalcemia e anuria resistenti a terapia.

L'utilizzo concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ad es. Candesartan HCT Zentiva) con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1,73 m²).

Avvertenze e misure precauzionali

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È stato dimostrato che l'utilizzo concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Si sconsiglia pertanto un duplice blocco del RAAS tramite l'utilizzo combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren (cfr. rubrica «Interazioni»).

Se la terapia con duplice blocco è ritenuta una necessità assoluta, deve essere effettuata esclusivamente sotto il controllo di uno specialista e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei valori degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con stenosi delle arterie renali

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'arteria di un solo rene, altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina quali gli ACE-inibitori possono aumentare i valori di urea ematica e di creatinina sierica. Ciò potrebbe accadere anche con l'utilizzo di antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Ipovolemia intravascolare

Nei pazienti che presentano ipovolemia intravascolare e/o perdite di sodio può subentrare un'ipotensione sintomatica come quella nota per altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Per questo motivo, questa condizione deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Candesartan HCT Zentiva.

Anestesia e interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II può subentrare un'ipotensione a causa di un'inibizione del sistema renina-angiotensina durante un'anestesia e nel corso di interventi chirurgici. In casi molto rari l'ipotensione può essere talmente grave da giustificare la somministrazione endovenosa di liquidi e/o di un vasopressore.

Insufficienza renale

In pazienti predisposti che vengono trattati con Candesartan HCT Zentiva come pure con altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, possono comparire alterazioni della funzionalità renale (cfr. «Controindicazioni»).

Nei pazienti con insufficienza renale trattati con Candesartan HCT Zentiva si raccomanda un monitoraggio periodico del livello di potassio, creatinina e acido urico. Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale si deve preferire un diuretico dell'ansa alle tiazidi.

Trapianto renale

Le esperienze cliniche sull'uso di Candesartan HCT Zentiva in pazienti sottoposti a trapianto renale sono limitate.

Stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con l'uso di altri vasodilatatori, è richiesta particolare cautela nei pazienti che presentano stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Disturbi dell'equilibrio elettrolitico

Si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici a intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa l'idroclorotiazide, possono influenzare l'equilibrio dei liquidi o degli elettroliti (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatremia, ipomagnesemia, alcalosi ipocloremica).

Sulla base delle esperienze con altri medicamenti con effetto sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di ACE-inibitori, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (a integrazione o per sostituzione con sale di potassio) o altri medicamenti in grado di aumentare il livello sierico di potassio (ad es. eparina, cotrimoxazolo) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio.

L'idroclorotiazide determina un aumento dose-dipendente dell'escrezione renale del potassio e può pertanto provocare ipokaliemia. Questo effetto dell'idroclorotiazide sembra essere di minore rilevanza in caso di somministrazione combinata con candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può risultare aumentato nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con eccesso di diuresi, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in caso di somministrazione concomitante di steroidi o dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con diuretici tiazidici può peggiorare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose degli antidiabetici, inclusa l'insulina. Nel corso di un trattamento con tiazidi può manifestarsi un diabete mellito latente. In associazione con un trattamento a base di diuretici tiazidici è stato osservato un aumento dei valori di colesterolo e trigliceridi. Con le quantità di idroclorotiazide contenute in Candesartan HCT Zentiva sono stati osservati solo effetti minimi di tale tipo.

Una marcata ipercalcemia può essere un segno di iperparatiroidismo latente. Prima di eseguire i test di funzionalità surrenale occorre interrompere le tiazidi.

I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione sierica di acido urico e nei pazienti a rischio possono provocare un attacco di gotta.

Angioedema

Nei pazienti trattati con candesartan sono stati osservati, in casi molto rari, edemi angioneurotici del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. In questi casi Candesartan HCT Zentiva deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere monitorato attentamente fino alla scomparsa della tumefazione. I pazienti che in anamnesi presentano un angioedema non correlato a una terapia antipertensiva potrebbero essere esposti a un maggior rischio di sviluppare un angioedema a causa della terapia con Candesartan HCT Zentiva (cfr. «Controindicazioni»).

Tumori cutanei maligni non melanocitari

In due studi epidemiologici sulla base del registro nazionale danese dei tumori, a seguito di una crescente esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato un aumentato rischio di tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC) sotto forma di carcinomi basocellulari e a cellule squamose (BCC e SCC). L'effetto fotosensibilizzante di HCTZ potrebbe essere implicato come potenziale meccanismo nello sviluppo di NMSC.

I pazienti che utilizzano HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e avvisati che devono controllare regolarmente la pelle alla ricerca di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Ai pazienti si devono raccomandare misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare/agli UV e fare uso di una protezione solare adeguata in caso di esposizione al fine di minimizzare il rischio di tumore della pelle. Le alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, eventualmente con esame istologico delle biopsie. In pazienti con NMSC in anamnesi occorre eventualmente riconsiderare l'utilizzo di HCTZ (cfr. anche il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I medicamenti contenenti idroclorotiazide possono causare una reazione idiosincrasica che può determinare effusione coroideale con scotoma, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di una diminuzione della vista o di dolore oculare e tipicamente si manifestano da ore a settimane dopo l'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. La terapia primaria prevede l'immediata interruzione della somministrazione del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, occorre valutare l'opportunità di un immediato trattamento medico o di un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

Generale

Nei pazienti con tono vascolare e funzionalità renale principalmente dipendenti dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca scompensata grave o con malattie renali inclusa la stenosi dell'arteria renale), in caso di trattamento concomitante con altri medicamenti che agiscono su questo sistema si possono osservare alterazioni quali ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.

Come con tutti gli antipertensivi, un calo eccessivo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o patologie cerebrovascolari arteriosclerotiche può causare un infarto miocardico o un ictus.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente di allergia come asma bronchiale, sono tuttavia più probabili in pazienti che presentano una tale anamnesi.

In associazione con l'uso di diuretici tiazidici è stata riferita esacerbazione o attivazione di un lupus eritematoso sistemico.

Questo medicamento contiene lattosio come sostanza ausiliaria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Candesartan cilexetil

Studi di interazione in vitro indicano che candesartan non inibisce né il CYP2C9 né il CYP3A4.

Sulla base di dati sperimentali in vitro, non si prevedono in vivo interazioni con medicamenti il cui metabolismo è dipendente dai seguenti isoenzimi del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

I principi attivi esaminati nella pratica clinica nell'ambito di studi farmacocinetici con candesartan cilexetil includono tra gli altri idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad es. etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. In questi studi non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica.

Poiché gli enzimi implicati nel metabolismo di acenocumarolo e fenprocumone sono per la maggior parte sconosciuti e l'interazione con candesartan cilexetil non è stata esaminata, è richiesta cautela in caso di assunzione concomitante di candesartan cilexetil con gli anticoagulanti indicati. È imprescindibile uno stretto controllo della coagulazione (tempo di protrombina) quantomeno all'inizio del trattamento, in caso di interruzione della terapia e in caso di variazioni della dose.

Con la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II o tiazidi è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e della tossicità del litio. Poiché le tiazidi riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio dopo utilizzo di Candesartan HCT Zentiva può risultare aumentata. In caso di utilizzo concomitante si raccomanda pertanto di monitorare con molta attenzione la concentrazione sierica di litio.

In caso di somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso candesartan, con antireumatici non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico o altri FANS non selettivi può verificarsi una riduzione del calo pressorio. La combinazione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con FANS non steroidei può aumentare il rischio di un peggioramento della funzionalità renale fino a insufficienza renale acuta. Soprattutto in pazienti già affetti da insufficienza renale possono aumentare anche i valori sierici di potassio. L'uso della combinazione indicata richiede cautela, soprattutto in pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio e regolarmente nel corso del trattamento.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La biodisponibilità di candesartan non viene influenzata dall'alimentazione.

L'effetto ipotensivo di Candesartan HCT Zentiva può essere potenziato da altri antipertensivi somministrati in concomitanza.

Idroclorotiazide

In caso di somministrazione concomitante con le seguenti sostanze possono verificarsi interazioni:

Alcol, barbiturici, narcotici: potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Antidiabetici (sostanze orali e insulina): può essere necessario un aggiustamento della dose della terapia antidiabetica.

Altri antipertensivi: effetto additivo.

Glicosidi digitalici: un'ipokaliemia e un'ipomagnesemia dovuta a diuretici causa suscettibilità a un effetto potenzialmente cardiotossico dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio, quando Candesartan HCT Zentiva viene somministrato in concomitanza con queste sostanze.

Colestiramina e colestipolo, resine a scambio ionico: l'assorbimento di idroclorotiazide è peggiorato dalle resine a scambio anionico. Singole dosi di colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono rispettivamente l'assorbimento gastrointestinale in percentuale fino all'85% e al 43%.

Corticosteroidi, ACTH: potenziamento di un deficit elettrolitico, soprattutto ipokaliemia.

L'idroclorotiazide può provocare perdite di potassio. Questo effetto può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di sostanze che a loro volta possono provocare perdite di potassio e ipokaliemia (ad es. diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, derivati dell'acido salicilico).

Catecolamine (ad es. adrenalina): è possibile una riduzione dell'effetto dei vasopressori ma ciò non ne vieta l'utilizzo.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina): è possibile un più marcato effetto dei miorilassanti.

Litio: sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio quando il litio è stato somministrato in concomitanza con ACE-inibitori o idroclorotiazide. Benché questi effetti non siano stati riscontrati durante l'utilizzo di candesartan cilexetil/idroclorotiazide, è possibile un aumento della concentrazione di litio. In caso di trattamento concomitante si raccomanda uno stretto controllo dei livelli sierici di litio.

Antireumatici non steroidei: in alcuni pazienti, la somministrazione di antireumatici non steroidei può ridurre l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici. In pazienti predisposti è stato osservato, in singoli casi, un peggioramento della funzionalità renale.

Allopurinolo: aumento della frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Antineoplastici (ad es. metotrexato, ciclofosfamide): riduzione dell'escrezione renale degli antineoplastici.

Amantadina: aumento del rischio di effetti indesiderati dell'amantadina.

Anticolinergici (ad es. atropina, biperidene): aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Vitamina D: potenziamento dell'aumento del calcio sierico.

Ciclosporina: aumento del rischio di iperuricemia e complicanze gottose.

Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono determinare un'ipercalcemia in ragione dell'aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Diazossido: potenziamento dell'effetto iperglicemico del diazossido.

Interazioni con medicamenti/esami di laboratorio

In ragione del loro effetto sul metabolismo del calcio, le tiazidi possono influenzare i metodi di esame delle ghiandole surrenali.

Non vi sono interazioni clinicamente significative tra l'idroclorotiazide e la concomitante assunzione di cibo.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Candesartan HCT Zentiva è controindicato per l'utilizzo in gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Le pazienti in trattamento con Candesartan HCT Zentiva devono esserne informate prima di prendere in considerazione una gravidanza affinché possano discutere con il medico curante delle opzioni appropriate. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con Candesartan HCT Zentiva deve essere interrotto immediatamente avviando, se del caso, una terapia alternativa.

Nell'uomo è noto che gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II inducono effetti tossici nel feto (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e nel neonato (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

L'esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, è limitata. Parimenti, i dati provenienti da studi sugli animali non sono sufficienti. L'idroclorotiazide passa la placenta. In ragione del meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, in caso di utilizzo durante la gravidanza è possibile una compromissione della circolazione feto-placentare, che può provocare tra l'altro ittero, disturbi elettrolitici e trombocitopenia nel feto o nel neonato.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano candesartan venga escreto nel latte materno. Tuttavia, candesartan è stato trovato nel latte di ratto. L'idroclorotiazide passa nel latte materno. Candesartan HCT Zentiva non deve essere somministrato durante l'allattamento. Per escludere potenziali effetti indesiderati sul bambino da allattare al seno, si raccomanda di interrompere l'allattamento se il trattamento con Candesartan HCT Zentiva è indispensabile (cfr. «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. I pazienti devono essere avvisati che in caso di trattamento possono manifestarsi comunemente capogiro o stanchezza e pertanto è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Studi clinici controllati hanno mostrato che il profilo degli effetti collaterali di candesartan cilexetil/idroclorotiazide a diverse dosi (candesartan cilexetil fino a 32 mg e idroclorotiazide fino a 25 mg) è comparabile con quello del placebo. L'insorgenza di effetti indesiderati non è correlata né con l'età né con il sesso. L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3-3,3%) è risultata pressoché simile a placebo (2,7-4,3%).

In un'analisi riepilogativa di dati tratti da studi clinici, durante il trattamento con candesartan cilexetil/idroclorotiazide l'incidenza dei seguenti eventi indesiderati comuni (≥1/100, <1/10) è stata superiore quantomeno dell'1% rispetto a placebo.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro

Effetti indesiderati di candesartan cilexetil

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni respiratorie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperkaliemia, iponatremia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento/capogiro, cefalea.

Molto raro: capogiro.

Patologie vascolari

Molto raro: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: nausea.

Patologie epatobiliari

Molto raro: enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Molto raro: artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale, incluso scompenso renale in pazienti sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami diagnostici

Molto raro: aumentati livelli di creatinina, urea e potassio.

Ulteriori effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici sono: dolore toracico, albuminuria, febbre, parestesia, tachicardia, palpitazioni, aumentati valori della creatinfosfochinasi, iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia, epistassi, ansia, depressione, dispnea, ematuria, angina pectoris, edemi e infarto miocardico.

I seguenti effetti indesiderati sono stati descritti durante una monoterapia con idroclorotiazide (generalmente a dosaggi pari o superiori a 25 mg):

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: tumori cutanei maligni non melanocitari [NMSC] (carcinoma basocellulare [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC])

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia (talvolta con porpora), anemia aplastica, depressione midollare, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia, iperuricemia, disturbi elettrolitici (incluse iponatremia, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipercalcemia).

Raro: peggioramento di una situazione metabolica diabetica.

Casi isolati: alcalosi ipocloremica.

Disturbi psichiatrici

Raro: disturbi del sonno, depressione, irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento, capogiro.

Raro: parestesia.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi transitori della vista.

Molto raro: miopatia acuta, glaucoma acuto ad angolo stretto.

Non nota: effusione coroideale.

Patologie cardiache

Non comune: ipotensione ortostatica, che può essere potenziata da alcool, anestetici o sedativi.

Raro: aritmie cardiache, angina necrotizzante (vasculite).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: disturbi respiratori inclusi polmonite ed edema polmonare.

Patologie gastrointestinali

Non comune: anoressia, inappetenza, disturbi gastrointestinali (inclusi nausea lieve, vomito, disturbi addominali), diarrea, stipsi.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: ittero (ittero colestatico intraepatico).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, orticaria, fotosensibilizzazione.

Raro: necrolisi epidermica tossica, lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: spasmi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comune: glicosuria.

Raro: disfunzione renale, nefrite interstiziale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: debolezza.

Raro: febbre, cefalea.

Esami diagnostici

Comune: aumenti del colesterolo e dei trigliceridi.

Raro: aumenti di BUN e creatinina sierica.

Valori di laboratorio

Sono stati osservati un aumento di creatinina, urea, potassio, acido urico, glucosio e ALT (GPT) e una riduzione del sodio. In casi isolati sono stati osservati un lieve calo dell'emoglobina e un aumento di AST (GOT).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Tumori cutanei maligni non melanocitari (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata un'associazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC (vedere anche i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

A fronte di considerazioni farmacologiche, un sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbe manifestarsi con ipotensione e capogiro. In singoli casi, con dosi di candesartan cilexetil fino a 672 mg i pazienti si sono ripresi.

La principale manifestazione di un sovradosaggio di idroclorotiazide è una perdita idroelettrolitica acuta. Possono comparire anche sintomi quali capogiro, ipotensione, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, sedazione, perdita di coscienza e crampi muscolari.

Trattamento

Qualora si manifesti un'ipotensione, si deve procedere a un trattamento sintomatico con monitoraggio delle funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in decubito dorsale con le gambe sollevate. Qualora ciò non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico con un'infusione, ad es. una soluzione salina isotonica. Se tutte queste misure non sono sufficienti, è possibile somministrare un simpaticomimetico. Candesartan non può essere eliminato tramite emodialisi. Non è noto in che misura l'idroclorotiazide venga escreta tramite emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09DA06

Meccanismo d'azione

L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa e di altre malattie cardiovascolari. Svolge anche un ruolo importante nella patogenesi dell'ipertrofia e dei danni d'organo. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, quali vasocostrizione, stimolazione dell'aldosterone, regolazione dell'equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare vengono innescati tramite i recettori di tipo 1 (AT₁).

Candesartan cilexetil è un profarmaco indicato per l'assunzione orale. Durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale viene convertito rapidamente per idrolisi dell'estere nella sostanza attiva candesartan. Candesartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II selettivo per i recettori AT₁ e privo di attività agonista. Candesartan presenta un legame forte con e una dissociazione lenta dal recettore.

L'effetto antagonista del recettore dell'angiotensina II (AT₁) determina un aumento dose-dipendente del livello plasmatico di renina, angiotensina I e angiotensina II. La concentrazione plasmatica dell'aldosterone diminuisce.

Candesartan non inibisce ACE o altri sistemi enzimatici associati con l'uso di ACE-inibitori. In assenza di effetti sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze come la sostanza P risulta improbabile un'associazione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II con la tosse. Studi clinici controllati comparativi tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori mostrano una minore frequenza della tosse nei pazienti trattati con candesartan cilexetil.

Candesartan non lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare.

L'idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo del sodio principalmente nei tubuli distali e promuove l'escrezione di sodio, cloruro e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il potassio viene riassorbito in misura maggiore. L'idroclorotiazide determina una riduzione del volume plasmatico e del liquido extracellulare, con conseguente riduzione dell'eiezione cardiaca e della pressione arteriosa.

Durante la terapia di lungo corso la riduzione della resistenza periferica concorre alla diminuzione della pressione arteriosa.

Tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC): sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71'553 casi di BCC e di 8'629 casi di SCC nonché rispettivamente 1'430'883 e 172'462 controlli corrispondenti. Una forte esposizione a HCTZ (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un odds ratio (OR) corretto di 1,29 (IC al 95%: 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (IC al 95%: 3,68-4,31) per SSC. È stata osservata una chiara relazione dose cumulativa-risposta sia per BCC sia per SSC. Un ulteriore studio ha evidenziato una possibile correlazione tra l'esposizione a HCTZ e il carcinoma delle labbra (SCC): sono stati confrontati 663 casi di carcinoma delle labbra con 63'067 controlli corrispondenti mediante la strategia «risk set sampling». È stata osservata una relazione dose cumulativa-risposta con un aumento dell'OR corretto da 2,1 (IC al 95%: 1,7-2,6) a 3,9 (IC al 95%: 3,0-4,9) con una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7,7 (IC al 95%: 5,7-10-5) con la dose cumulativa massima (≥100'000 mg). (Cfr. anche il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

I due principi attivi candesartan e idroclorotiazide hanno un effetto antipertensivo additivo.

In caso di ipertensione Candesartan HCT Zentiva determina in maniera dose-dipendente una riduzione prolungata della pressione arteriosa senza aumentare di riflesso la frequenza cardiaca. Non vi sono evidenze di un'ipotensione da prima dose seria o esagerata né di un effetto di rimbalzo in seguito all'interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di Candesartan HCT Zentiva, l'effetto antipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Con la prosecuzione del trattamento, il calo pressorio massimo viene raggiunto nell'arco di 4 settimane e può essere mantenuto con un trattamento di lungo corso. Candesartan HCT Zentiva determina una riduzione leggera ed efficace della pressione arteriosa nell'arco dell'intero intervallo posologico di 24 ore, con un rapporto di concentrazione minima/massima che depone a favore della somministrazione una volta al giorno.

Candesartan HCT Zentiva è parimenti efficace in tutti i pazienti, a prescindere dall'età e dal sesso.

Il trattamento con Candesartan HCT Zentiva nell'ambito di studi in doppio cieco randomizzati ha evidenziato una più bassa incidenza di effetti collaterali. In particolare la frequenza della tosse è risultata inferiore rispetto alle terapie di combinazione di ACE-inibitori e idroclorotiazide.

Farmacodinamica

Vedere anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nello studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) sono stati esaminati gli effetti di un trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolari, sulla funzione cognitiva e sulla qualità di vita di 4'937 pazienti anziani (età 70-89 anni) affetti da ipertensione (pressione arteriosa sistolica 160-179 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica 90-99 mmHg).

In tabella sono riportati i risultati dello studio per l'endpoint primario (eventi cardiovascolari gravi) e i relativi componenti. Entrambi gli schemi di trattamento hanno determinato una riduzione efficace della pressione arteriosa sistolica e diastolica e sono risultati generalmente ben tollerati. In entrambi i bracci di studio, la funzione cognitiva e la qualità di vita sono state ben preservate.

*Prima della randomizzazione, qualsiasi precedente trattamento antipertensivo è stato impostato in maniera standard a idroclorotiazide 12,5 mg una volta al giorno. In caso di valori persistenti della pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o della pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg, in aggiunta al medicamento in studio in doppio cieco (candesartan cilexetil 8-16 mg o placebo una volta al giorno) è stata somministrata un'altra terapia antipertensiva. Questo trattamento aggiuntivo è stato somministrato al 49% dei pazienti del gruppo candesartan cilexetil e al 66% dei pazienti del gruppo di controllo.

In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo con 275 e 1'524 pazienti, la combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide ha determinato cali pressori significativamente più marcati rispetto ai rispettivi singoli componenti. Al dosaggio di 32 mg/25 mg è stata conseguita una riduzione della pressione arteriosa di 21/14 mmHg.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco con 1'975 pazienti che non avevano ottenuto un controllo ottimale con la somministrazione di 32 mg una volta al giorno di candesartan cilexetil, l'aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha permesso di ottenere ulteriori cali pressori. La combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide al dosaggio di 32 mg/25 mg è risultata significativamente più efficace rispetto al dosaggio di 32 mg/12,5 mg; i cali pressori medi sono risultati pari a 16/10 mmHg e a 13/9 mmHg.

Farmacocinetica

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil e idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativamente sulla farmacocinetica dei due principi attivi.

Assorbimento

Candesartan cilexetil

Dopo somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta media di candesartan dopo somministrazione orale di una soluzione di candesartan cilexetil è del 40% circa. La biodisponibilità relativa di una formulazione in compresse di candesartan cilexetil rispetto alla stessa soluzione orale è del 34% circa, con variabilità minima. La media della concentrazione sierica di picco (C_max) viene raggiunta dopo 3-4 ore dall'assunzione delle compresse. La concentrazione sierica di candesartan aumenta in maniera lineare all'aumentare della posologia nell'intervallo posologico terapeutico. Nella farmacocinetica di candesartan non sono state osservate differenze dipendenti dal sesso. L'area sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC) di candesartan non viene influenzata in maniera significativa dall'alimentazione.

Candesartan è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 99%. Il volume di distribuzione è di 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide viene assorbita rapidamente nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta è del 70% circa.

L'assunzione concomitante di cibo può sia aumentare sia ridurre il tasso di assorbimento (del 15% circa).

La biodisponibilità è ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca o con edemi marcati.

L'idroclorotiazide è legata alle proteine plasmatiche per circa il 60%. Il volume di distribuzione è di ca. 0,8 l/kg.

Distribuzione

Cfr. anche «Assorbimento».

Metabolismo

Candesartan cilexetil

Candesartan viene eliminato principalmente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minima per metabolizzazione epatica (CYP2C9). L'emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo dopo somministrazione ripetuta.

L'emivita di candesartan (ca. 9 ore), quando somministrato in concomitanza con idroclorotiazide, resta invariata. Dopo somministrazione ripetuta del preparato di combinazione non si verifica accumulo di candesartan rispetto alla monoterapia.

La clearance plasmatica totale di candesartan è pari a circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. Candesartan viene eliminato per via renale sia per filtrazione glomerulare sia per secrezione tubulare attiva. Dopo una somministrazione orale di candesartan cilexetil ¹⁴C-marcato, il 26% circa della dose viene escreto nell'urina come candesartan e il 7% viene escreto come metabolita inattivo. Il 56% della dose somministrata viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene escreta immodificata in maniera praticamente completa per filtrazione glomerulare e per secrezione tubulare attiva. L'emivita terminale dell'idroclorotiazide è di circa 8 ore. Circa il 70% di una dose somministrata per via orale viene escreto nelle urine entro 48 ore.

L'emivita dell'idroclorotiazide (circa 8 ore), quando assunta in concomitanza con candesartan cilexetil, resta invariata. Dopo somministrazione ripetuta del preparato di combinazione non è stato riscontrato alcun accumulo di idroclorotiazide rispetto alla monoterapia.

Eliminazione

Cfr. anche «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Candesartan cilexetil

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (di età superiore a 65 anni) è stato riscontrato, per candesartan, un aumento della C_max del 50% e dell'AUC del 80% rispetto ai pazienti più giovani. La risposta della pressione arteriosa e l'insorgenza di effetti indesiderati dopo una somministrazione di Candesartan HCT Zentiva risultano comparabili nei pazienti più giovani e in quelli più anziani (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da debole a moderato, la somministrazione ripetuta ha determinato un aumento del 50% della C_max e del 70% della AUC di candesartan rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. L'emivita terminale non è tuttavia aumentata.

Nei pazienti con forte riduzione della funzionalità renale sono stati osservati un aumento del 50% della C_max e un aumento del 110% dell'AUC. In questi pazienti l'emivita terminale è praticamente raddoppiata.

Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica risulta comparabile a quella dei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato (Child-Pugh Score 6-9) sono stati osservati mediamente un aumento del 64% della C_max e un aumento del 78% dell'AUC.

L'esperienza in pazienti affetti da gravi patologie epatiche (Child-Pugh Score >9) e/o colestasi, trattati con candesartan cilexetil, è limitata (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Idroclorotiazide

L'emivita terminale dell'idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Dati preclinici

Con la combinazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide non sono emersi nuovi dati tossicologici rispetto a quelli relativi ai singoli componenti.

Tossicità

In studi preclinici di sicurezza, candesartan a dosi elevate ha mostrato effetti a carico dei reni e sui parametri eritrocitari nei topi, nei ratti, nei cani e nelle scimmie. Candesartan ha determinato un calo dei parametri dipendenti dai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Candesartan ha mostrato anche effetti a carico dei reni (rinnovamento, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Ciò potrebbe essere un effetto secondario dell'effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L'aggiunta dell'idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha provocato iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari. Si presume che queste alterazioni siano da ricondurre all'effetto farmacologico di candesartan e siano soltanto di scarsa rilevanza clinica.

Tossicità per la riproduzione

In studi sugli animali con candesartan cilexetil sono stati riscontrati danni renali in epoca tardo-fetale e neonatale. Si presume che il meccanismo alla base venga mediato farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

I risultati di studi sullo sviluppo fetale condotti su ratti, topi e conigli non sono stati influenzati in maniera significativa dall'aggiunta di idroclorotiazide (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Potenziale mutageno e tumorigenico

A concentrazioni/dosi molto elevate, sia candesartan sia idroclorotiazide mostrano attività genotossica. I dati di studi di genotossicità in vitro e in vivo indicano che in condizioni cliniche candesartan e idroclorotiazide non esplicano pressoché attività mutagena o clastogenica.

Non vi è alcuna evidenza di un potenziale tumorigenico di uno dei due principi attivi.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nel contenitore originale chiuso, a una temperatura inferiore a 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62321 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Candesartanum cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.

Excipients

Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg et 16/12,5 mg: Lactosum; Excipiens pro compresso.

Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg et 32/25 mg: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés

1 comprimé (avec rainure) de Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg contient 8 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

1 comprimé (avec rainure) de Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg contient 16 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

1 comprimé (avec rainure) de Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

1 comprimé (avec rainure) de Candesartan HCT Zentiva 32/25 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Candesartan HCT Zentiva est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle, lorsqu'une monothérapie ne permet d'obtenir qu'un effet insuffisant.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 1 comprimé de Candesartan HCT Zentiva 8/12,5 mg ou de 1 comprimé de Candesartan HCT Zentiva 16/12,5 mg une fois par jour.

Candesartan HCT Zentiva 32/12,5 mg ou 32/25 mg 1 fois par jour peut être utilisé chez les patients n'atteignant pas un contrôle optimal de la tension aux doses plus faibles.

L'effet antihypertenseur maximal est atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.

Candesartan HCT Zentiva peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Un ajustement progressif de la posologie par titration est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30-89 ml/min/1,73 m²).

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale, on préférera les diurétiques de l'anse aux diurétiques thiazidiques.

L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un diurétique d'épargne potassique et de Candesartan HCT Zentiva est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.

Candesartan HCT Zentiva ne doit pas être administré aux patients souffrant de graves troubles de la fonction rénale (c'est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Un ajustement posologique par titration est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique légère à modérée.

Candesartan HCT Zentiva ne devrait pas être administré aux patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Candesartan HCT Zentiva n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent (0 à 18 ans).

Contre-indications

Candesartan HCT Zentiva est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux principes actifs ou aux dérivés sulfamidés (l'hydrochlorothiazide est un dérivé sulfamidé) ou à l'un des excipients, ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.

L'usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'œdème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.

Candesartan HCT Zentiva ne doit pas non plus être pris en cas de troubles sévères de la fonction rénale (c'est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle), de troubles graves de la fonction hépatique, de cholestase et de goutte. Candesartan HCT Zentiva ne doit pas non plus être pris en cas d'hypokaliémie résistante au traitement, d'hyponatrémie, d'hypercalcémie et d'anurie.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (p.ex. Candesartan HCT Zentiva) et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min/1,73 m²).

Mises en garde et précautions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).

Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Patients ayant des sténoses des artères rénales

D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, comme les inhibiteurs de l'ECA, peuvent augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi se produire avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut se produire chez les patients présentant une hypovolémie intravasculaire et/ou des pertes sodiques, comme cela arrive avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces troubles doivent donc être corrigés avant le début du traitement par Candesartan HCT Zentiva.

Anesthésie et interventions chirurgicales

Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.

Insuffisance rénale

Chez certains patients prédisposés, traités par Candesartan HCT Zentiva ou d'autres substances inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des altérations de la fonction rénale peuvent survenir (voir «Contre-indications»).

Il est recommandé de surveiller périodiquement la kaliémie, la créatininémie et l'urémie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale traités par Candesartan HCT Zentiva. Les diurétiques de l'anse sont à préférer aux diurétiques thiazidiques chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave.

Transplantation rénale

Les expériences cliniques disponibles sur l'utilisation de Candesartan HCT Zentiva chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.

Sténose des valvules aortique et mitrale ou cardiopathie hypertrophique obstructive

Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses des valvules aortique ou mitrale importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Troubles de l'équilibre électrolytique

Il est nécessaire de procéder à des contrôles périodiques des électrolytes sériques. Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent influencer l'équilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie, alcalose hypochlorémique).

Sur la base des expériences acquises avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'aliskirène, de diurétiques d'épargne potassique, de médicaments contenant du potassium (en complément ou substitution des sels de potassium) ainsi que d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux sérique de potassium (p.ex. l'héparine, cotrimoxazole) peut augmenter les taux sériques de potassium.

L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante; il peut ainsi causer une hypokaliémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble avoir une moindre importance en association avec le candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant concomitamment des corticostéroïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut influencer négativement la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la dose des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un thiazide. On a observé une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides en rapport avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Avec les doses d'hydrochlorothiazide contenues dans Candesartan HCT Zentiva, seuls des effets minimes de ce type ont toutefois été observés.

Une hypercalcémie prononcée peut être un signe d'hyperparathyroïdie masquée. Avant un examen de la fonction surrénalienne, les traitements par thiazides doivent être suspendus.

Les diurétiques thiazidiques augmentent l'urémie et peuvent déclencher une crise de goutte chez les patients à risque.

Œdème angioneurotique

Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan HCT Zentiva et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan HCT Zentiva (voir «Contre-indications»).

Cancers de la peau non-mélanome

Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) sous forme de carcinome basocellulaire et de carcinome spinocellulaire (CBC et CSC) a été observé lors de l'exposition à des doses cumulatives croissantes d'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet de photosensibilisation de l'HCTZ pourrait participer au développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.

Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et de la nécessité de vérifier régulièrement l'état de leur peau afin de détecter toute nouvelle lésion et de signaler toute lésion cutanée suspecte. Afin de réduire le risque de cancer de la peau, des mesures préventives seront conseillées aux patients, par exemple limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et appliquer une protection adéquate en cas d'exposition solaire. Les lésions cutanées suspectes doivent être immédiatement examinées, éventuellement à l'aide d'une analyse histologique de biopsies. L'utilisation d'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée chez les patients avec antécédent de CPNM (voir également la rubrique «Effets indésirables»).

Épanchement choroïdien (choroidal effusion), myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Les médicaments contenant de l'hydrochlorothiazide peuvent déclencher une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien accompagné d'une perte du champ visuel, d'une myopie transitoire et d'un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une diminution de l'acuité visuelle survenant de manière aiguë ou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Un glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de l'acuité visuelle. Le traitement de premier recours consiste en l'arrêt immédiat du médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou aux pénicillines peuvent constituer un facteur de risque de développement d'un glaucome à angle fermé.

Divers

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou d'affections rénales, y compris de sténose des artères rénales), on peut observer des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou, rarement, insuffisance rénale aiguë lors d'un traitement concomitant par d'autres médicaments actifs sur ce système.

Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'affections artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie comme l'asthme bronchique; elles sont cependant plus vraisemblables chez les patients avec de tels antécédents.

Il existe des rapports d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé dans le cadre de traitements par diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose en tant qu'excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Candésartan cilexétil

Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4.

Au vu des données recueillies in vitro, on peut escompter qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes suivantes du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques avec le candésartan cilexétil sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (p.ex. éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.

Etant donné que la plupart des enzymes qui interviennent dans le métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, il est recommandé d'être prudent lors d'une association du candésartan cilexétil et des anticoagulants cités ci-dessus. Une surveillance étroite de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable du moins au début du traitement, lors d'un arrêt du traitement et lors de changements de la dose.

Une augmentation réversible du taux sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des thiazides. La toxicité du lithium peut être plus importante après l'utilisation de Candesartan HCT Zentiva, parce que les thiazides réduisent la clairance rénale de lithium. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant.

Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris candésartan, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs. L'association d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent également apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Voir «Mises en garde et précautions».

La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l'alimentation.

L'effet hypotenseur de Candesartan HCT Zentiva peut être renforcé par la prise concomitante d'autres antihypertenseurs.

Hydrochlorothiazide

Les substances suivantes peuvent entraîner des interactions lorsqu'elles sont administrées concomitamment:

Alcool, barbituriques, narcotiques: renforcement de l'hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (substances orales et insuline): un ajustement posologique de la médication antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

Autres antihypertenseurs: effet additif.

Glycosides digitaliques: une hypokaliémie et une hypomagnésémie causées par des diurétiques favorisent un effet cardiotoxique potentiel des glycosides digitaliques et des antiarythmiques. Il est recommandé de contrôler périodiquement la kaliémie lorsque Candesartan HCT Zentiva est administré concomitamment avec ce type de substances.

Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d'ions: l'absorption de l'hydrochlorothiazide diminue en cas d'utilisation de résines échangeuses d'ions. Des doses uniques de colestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent respectivement son absorption gastro-intestinale jusqu'à 85 et 43%.

Corticostéroïdes, ACTH: renforcement de carences électrolytiques, en particulier hypokaliémie.

L'hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l'administration concomitante de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokaliémie (p.ex. diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l'acide salicylique).

Catécholamines (p.ex. adrénaline): une réduction de l'effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l'utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (p.ex. tubocurarine): un renforcement de l'effet des myorelaxants est possible.

Lithium: on a observé une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium en cas d'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'IECA ou d'hydrochlorothiazide. Bien que l'on n'ait pas observé de tels effets sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, une élévation de la lithémie reste possible. Il est recommandé de la contrôler soigneusement en cas de traitement concomitant par ces substances.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: chez certains patients, l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques. Chez les patients prédisposés, on a observé dans quelques cas isolés une détérioration de la fonction rénale.

Allopurinol: élévation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Antinéoplasiques (p.ex. méthotrexate, cyclophosphamide): réduction de l'élimination rénale des antinéoplasiques.

Amantadine: augmentation du risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Vitamine D: renforcement de l'augmentation de la calcémie.

Ciclosporine: augmentation du risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Sels de calcium: les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypercalcémie en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.

Diazoxide: renforcement de l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

Interactions avec des médicaments/analyses de laboratoire

En raison de leur effet sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influencer les méthodes d'analyse de la fonction parathyroïdienne.

Il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise concomitante de nourriture.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'utilisation de Candesartan HCT Zentiva est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous Candesartan HCT Zentiva doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse, afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan HCT Zentiva et éventuellement initier un traitement alternatif.

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

L'expérience disponible sur l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et plus particulièrement pendant le premier trimestre de la grossesse, est limitée. On ne dispose pas non plus de données suffisantes à partir d'expérimentations animales. L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire. En raison du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, il est possible qu'une utilisation pendant la grossesse affecte la circulation fœto-placentaire, ce qui peut entraîner notamment un ictère, des déséquilibres électrolytiques et une thrombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né.

Allaitement

On ignore si le candésartan passe dans le lait maternel humain. Chez la rate, le candésartan a été retrouvé dans le lait. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Candesartan HCT Zentiva est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. Pour exclure le risque d'effets indésirables potentiels chez le nourrisson, il est recommandé de le sevrer si le traitement de la mère par Candesartan HCT Zentiva est indispensable (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent être avertis que durant un traitement, des vertiges ou une fatigue peuvent fréquemment apparaître. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des études cliniques contrôlées ont montré que l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil jusqu'à 32 mg et hydrochlorothiazide jusqu'à 25 mg) possède un profil d'effets secondaires comparable au placebo. La survenue d'effets indésirables n'a pas de rapport avec l'âge ou le sexe. La fréquence d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables a été presque identique avec l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3 à 3,3%) et avec le placebo (2,7 à 4,3%).

Lors d'une analyse récapitulative des données d'études cliniques, les effets indésirables fréquents (≥1/100 à <1/10) suivants ont été observés sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide avec une incidence supérieure de 1% au moins par rapport à celle sous placebo.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux

Fréquents: Vertiges.

Effets indésirables du candésartan cilexétil

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: hyperkaliémie, hyponatrémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées.

Très rares: vertiges.

Affections vasculaires

Très rares: hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: toux.

Affections gastro-intestinales

Très rares: nausées.

Affections hépatobiliaires

Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Très rares: arthralgie, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale, y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).

Investigations

Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium.

Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde.

Les effets indésirables suivants ont été décrits sous une monothérapie d'hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus élevées):

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence indéterminée: cancer de la peau non-mélanome [CPNM] (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome spinocellulaire [CSC]).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie (parfois avec purpura), dépression médullaire, anémie aplasique et anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésiémie, hypercalcémie).

Rares: détérioration d'un état métabolique diabétique.

Cas isolés: alcalose hypochlorémique.

Affections psychiatriques

Rares: troubles du sommeil, dépression, agitation.

Affections du système nerveux

Fréquents: obnubilation, vertiges.

Rares: paresthésies.

Affections oculaires

Rares: troubles visuels.

Très rares: myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.

Fréquence indéterminée: épanchement choroïdien (choroidal effusion).

Affections cardiaques

Occasionnels: hypotension orthostatique, qui peut être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.

Rares: troubles du rythme cardiaque, angéite nécrosante (vasculite).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: troubles respiratoires, y compris pneumonie et œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: anorexie, perte d'appétit, troubles gastro-intestinaux (y compris légères nausées, vomissements, troubles abdominaux), diarrhée, constipation.

Rares: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rares: ictère (ictère intra-hépatique cholestatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash, urticaire, photosensibilisation.

Rares: nécrolyse épidermique toxique, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: glycosurie.

Rares: dysfonction rénale, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: faiblesse.

Rares: fièvre, céphalées.

Investigations

Fréquents: augmentation du cholestérol et des triglycérides.

Rares: augmentation du BUN et de la créatinine sérique.

Examens de laboratoire

Des augmentations des taux de créatinine, d'urée, de potassium, d'acide urique, de glucose et d'ALAT (GPT) ainsi que des réductions du taux de sodium ont été observées. Dans des cas isolés, on a observé une faible diminution du taux d'hémoglobine et une augmentation du taux d'ASAT (GOT).

Description de certains effets indésirables

Cancers de la peau non-mélanome (CBC et CSC): Sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les considérations pharmacologiques laissent présager qu'un surdosage de candésartan cilexétil devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu'à 672 mg ont parfaitement récupéré.

La principale manifestation d'un surdosage d'hydrochlorothiazide consiste en une perte hydro-électrolytique aiguë. On peut aussi observer des symptômes tels que vertiges, hypotension, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation, perte de conscience et crampes musculaires.

Traitement

En présence d'une hypotension, un traitement symptomatique doit être initié et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes surélevées. Si cela ne suffit pas, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, p.ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas. Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ignore dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

C09DA06

Mécanisme d'action

L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone; elle joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l'hypertension et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les principaux effets physiologiques de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs de type 1 (AT₁).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Il est rapidement transformé par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT₁, qui ne possède pas d'activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s'en dissocie que lentement.

L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT₁) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.

Le candésartan n'inhibe pas l'ECA ni d'autres systèmes enzymatiques associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l'ECA montrent qu'on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.

Le candésartan ne lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.

L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'excrétion rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l'éjection cardiaque et la tension artérielle.

La réduction de la résistance périphérique contribue à diminuer la tension artérielle au cours d'un traitement au long cours.

Cancers de la peau non-mélanome (CPNM): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de CBC et 8'629 cas de CSC ainsi que 1'430'883 ou 172'462 contrôles correspondants. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à des quotients de probabilité (OR) ajustés de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CSC. Une relation dose cumulée-effet manifeste a été observée tant pour le CBC que pour le CSC. Une autre étude a indiqué une relation possible entre l'exposition à l'HCTZ et le cancer des lèvres (CSC): 633 cas de cancer des lèvres ont été comparés à 63'067 contrôles correspondants à l'aide d'une stratégie «Risk set sampling». Une relation dose cumulée-effet a été observée avec une élévation des OR ajustés de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) en cas de dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les deux principes actifs, le candésartan et l'hydrochlorothiazide, possèdent un effet antihypertenseur additif.

En cas d'hypertension, Candesartan HCT Zentiva exerce de façon dose-dépendante une baisse efficace et durable de la tension artérielle, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de Candesartan HCT Zentiva, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de la tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Candesartan HCT Zentiva provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration journalière.

Candesartan HCT Zentiva a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.

Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par Candesartan HCT Zentiva a montré une plus faible incidence d'effets secondaires. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements associant les inhibiteurs de l'ECA et hydrochlorothiazide.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mm Hg et/ou pression diastolique 90-99 mm Hg).

Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaire (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo une fois par jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.

Dans deux études cliniques randomisées, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo auprès de 275 et 1524 patients respectivement, l'association de candésartan cilexétil et d'hydrochlorothiazide a permis de baisser la tension artérielle de façon significativement plus puissante que chacun des principes actifs en monothérapie. Une baisse de tension de 21/14 mm Hg a été atteinte avec la dose de 32 mg/25 mg.

Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a permis des baisses supplémentaires de la tension artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg respectivement.

Pharmacocinétique

L'administration concomitante de candésartan-cilexétil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux principes actifs.

Absorption

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité moyenne absolue du candésartan est d'environ 40% après une prise orale de candésartan cilexétil en solution. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan cilexétil en comprimé est d'environ 34%, avec une très faible variabilité. Le pic moyen de concentration sérique (C_max) est atteint 3 à 4 heures après la prise des comprimés. Dans l'intervalle thérapeutique, la concentration sérique de candésartan augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la posologie. On n'a observé aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique du candésartan. L'alimentation n'influence pas significativement l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique du candésartan en fonction du temps.

Le candésartan se lie à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 70%.

L'absorption concomitante de nourriture peut aussi bien augmenter que diminuer le taux d'absorption de l'hydrochlorothiazide (d'env. 15%).

La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de près de 60%. Le volume de distribution atteint environ 0,8 l/kg.

Distribution

Voir aussi sous «Absorption».

Métabolisme

Candésartan cilexétil

Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire; il n'est éliminé qu'en faible proportion par métabolisation hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée.

La demi-vie du candésartan (env. 9 heures) n'est pas modifiée par l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation de candésartan après administration répétée de la préparation associée comparativement à une monothérapie. La clairance plasmatique totale du candésartan est d'env. 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'env. 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Sa demi-vie terminale atteint env. 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.

La demi-vie de l'hydrochlorothiazide (env. 8 heures) ne subit aucune modification lorsqu'il est administré concomitamment au candésartan cilexétil. Comparativement à une monothérapie, il n'y a pas d'accumulation d'hydrochlorothiazide après administration répétée de la préparation associée.

Élimination

Voir aussi sous «Métabolisme».

Cinétique pour certaines groupes de patients

Candésartan cilexétil

Patients âgés

Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la C_max présente une élévation de 50% et l'ASC une élévation de 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de Candesartan HCT Zentiva plus est comparable chez les patients âgés et jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la C_max de candésartan de 50% et de l'ASC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.

Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la C_max de 50% et de l'ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.

La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée.

Troubles de la fonction hépatique

Chez des patients présentant une perturbation légère à modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 6-9), on a observé en moyenne une augmentation de 64% de la C_max et une augmentation de 78% de l'ASC.

L'expérience acquise en matière d'utilisation de Candesartan HCT Zentiva chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide augmente chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Données précliniques

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules.

Toxicité

Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à hautes doses à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Toxicité sur la reproduction

Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l'intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir «Grossesse/Allaitement»).

Potentiel mutagène et cancérogène

À des concentrations/doses très élevées, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données provenant des tests de génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide ne montrent presque pas d'activité mutagène ou clastogène dans les conditions cliniques.

Rien n'indique qu'un des deux principes actifs possède un potentiel cancérogène.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver Candesartan HCT Zentiva dans l'emballage original fermé pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62321 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.