Аторвастатин Ксиромед Фильмтабл 40 мг 100 шт.

Qu'est-ce que Atorvastatine Xiromed et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Atorvastatine Xiromed est un médicament destiné au traitement des troubles du métabolisme des graisses lorsque d'autres mesures (p.ex. changement de régime alimentaire, entraînement physique, perte de poids) ne sont pas assez efficaces, chez les patients présentant:

• des taux élevés de cholestérol sanguin qui ne sont pas causés par une autre maladie;
• des taux élevés de cholestérol et de triglycérides dans le sang;
• des taux élevés de cholestérol sanguin dus à des facteurs héréditaires.

Atorvastatine Xiromed peut également être utilisé pour la prévention des événements cardiovasculaires (p.ex. infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral).

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant de commencer le traitement, il faut passer à un régime pauvre en cholestérol. Vous devrez poursuivre ce régime alimentaire pendant toute la durée du traitement.

Quand Atorvastatine Xiromed ne doit-il pas être pris?

Vous ne pouvez pas prendre ce médicament dans les cas suivants:

• si vous êtes allergique à l'un des composants;
• si vous souffrez actuellement d'une maladie hépatique ou si des augmentations inexpliquées et durables des valeurs de la fonction hépatique ont été mesurées chez vous (transaminases sériques);
• si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir;
• si vous allaitez;
• si vous êtes traité par les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir (Maviret^®) contre une hépatite C.

Les expériences thérapeutiques dont on dispose chez les enfants sont insuffisantes. En conséquence, le médicament ne doit pas être administré aux enfants sauf sur avis formel du médecin.

Les expériences thérapeutiques à disposition chez les adultes de 70 ans et plus sont suffisamment nombreuses. Sur la base de ces investigations, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Atorvastatine Xiromed?

Informez votre médecin avant de commencer le traitement dans les cas suivants:

• si vous souffrez d'une maladie des reins;
• si vous souffrez d'une hypothyroïdie (diminution du fonctionnement de la glande thyroïde);
• si vous souffrez personnellement d'une maladie musculaire héréditaire ou si quelqu'un en souffre dans votre famille;
• si vous avez déjà présenté des lésions musculaires en relation avec la prise d'une statine ou d'un fibrate;
• si vous buvez de grandes quantités d'alcool et/ou si vous avez déjà souffert d'une maladie du foie.

Des examens de la fonction hépatique doivent être effectués par votre médecin avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Si une augmentation des valeurs de la fonction hépatique persiste pendant une période prolongée à un niveau 3 fois supérieur aux valeurs normales, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement est recommandé.

Si vous souffrez de diabète ou si vous présentez un risque de développer un diabète, votre médecin vous surveillera sur ce point pendant votre traitement par Atorvastatine Xiromed.

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui modifient le métabolisme de certains médicaments y compris Atorvastatine Xiromed. Lorsque vous prenez ce médicament, évitez de boire du jus de pamplemousse en trop grande quantité (plus d'un litre par jour). Toutefois, bu en quantité normale (1 verre de 250 ml par jour), il est peu probable que le jus de pamplemousse occasionne des problèmes.

Ce médicament peut exercer une influence sur la musculature squelettique. Consultez immédiatement votre médecin en cas d'apparition de douleurs ou d'une sensibilité musculaires, de crampes musculaires ou d'une faiblesse musculaire, surtout si elles sont accompagnées de fièvre et d'une sensation de malaise.

Parce que la prise concomitante de Atorvastatine Xiromed avec les médicaments mentionnés ci-dessous peut augmenter le risque de troubles musculaires (voir «Quels effets secondaires Atorvastatine Xiromed peut-il provoquer?»), il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez les médicaments ou principes actifs suivants:

• ciclosporine (Sandimmun^®);
• inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C, p.ex. télaprévir (Incivo^®), bocéprévir (Victrelis^®) ou elbasvir/grazoprévir (Zepatier^®);
• médicaments ou préparations contenant de la colchicine;
• médicaments contre les mycoses, p.ex. itraconazole (Sporanox^®), kétoconazole (Nizoral^®) ou voriconazole (Vfend^®);
• dérivés de fibrates, p.ex. gemfibrozil (Gevilon^®), bézafibrate (Cedur^®) ou fénofibrate (Lipanthyl^®);
• antibiotiques, p.ex. érythromycine (Erythrocin^®), clarithromycine (Klacid^®), rifampicine ou acide fusidique (Fucidin^®);
• inhibiteurs de la protéase du VIH, p.ex. indinavir (Crixivan^®), nelfinavir (Viracept^®), ritonavir (Norvir^®), lopinavir/ritonavir (Kaletra^®), saquinavir (Invirase^®), tipranavir (Aptivus^®), darunavir (Prezista^®) ou fosamprénavir (Telzir^®);
• certains médicaments (appelés inhibiteurs de la C-NS5A) pouvant être utilisés en cas d'hépatite (inflammation du foie).

Il est également important d'informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (médicament pour fluidifier le sang), des médicaments pour traiter des maladies cardiovasculaires, tels que le diltiazem (Dilzem^®), la digoxine (Digoxin Sandoz^®) ou des préparations contenant de l'amlodipine, des médicaments pour traiter des infections par le VIH, tels que l'efavirenz (Stocrin^®), des antiacides (médicaments contre l'hyperacidité gastrique), des médicaments antiviraux tels que le letermovir (Prevymis^®) ou des contraceptifs oraux (pilule).

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez aussi informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie;
• vous êtes allergique;
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Atorvastatine Xiromed peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Les femmes en âge de procréer ne peuvent utiliser ce médicament que si elles utilisent des mesures contraceptives efficaces pour prévenir une grossesse. Si, malgré tout, une grossesse se produit, il faudra immédiatement arrêter le traitement et en informer le médecin.

Comment utiliser Atorvastatine Xiromed?

La posologie initiale habituelle est de 10 mg 1 fois par jour. Votre médecin déterminera ensuite la posologie adaptée pour atteindre un taux de cholestérol normal. La posologie sera adaptée individuellement à votre cas, à intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale est de 80 mg 1 fois par jour.

L'effet thérapeutique est atteint en 2 semaines et l'effet maximal du traitement est atteint généralement dès la quatrième semaine. L'effet persiste sous un traitement au long cours.

Ce médicament convient à une utilisation prolongée.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec un peu de liquide, à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Une fois un horaire de prise choisi, il est recommandé de le garder pendant toute la durée du traitement. Les comprimés pelliculés à 20 mg, 40 mg et 80 mg présentent une rainure et peuvent être divisés pour ajuster la dose. Les comprimés pelliculés à 10 mg peuvent être divisés pour faciliter la prise, mais pas pour ajuster la dose.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Que faire si vous avez pris une dose excessive?

Veuillez informer immédiatement votre médecin.

Que faire si vous avez oublié une dose?

Si vous avez oublié une dose, ne réparez pas cet oubli par une dose supplémentaire, mais continuez le jour suivant avec la prise habituelle.

Quels effets secondaires Atorvastatine Xiromed peut-il provoquer?

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Inflammation de la cavité rhinopharyngée, douleurs de la gorge et de la région laryngée, saignements de nez, douleurs articulaires ou musculaires, crampes musculaires, gonflements des articulations, douleurs dans les membres, maux de tête, taux de sucre trop élevé dans le sang, diarrhée, troubles digestifs, constipation, nausée, ballonnements et réactions allergiques.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

Douleurs abdominales, chute de cheveux, éruption cutanée, démangeaisons, douleurs du dos et de la nuque, faiblesse musculaire, troubles de la sensibilité (fourmillements, douleurs, insensibilité des mains et des pieds), vertiges, insomnie, fatigue, états de faiblesse, malaise, vomissements, perte d'appétit, troubles du goût, renvois, douleurs thoraciques, bourdonnements d'oreilles, cauchemars, taux de sucre trop bas dans le sang, prise de poids, rétention d'eau dans les membres (p.ex. gonflement des chevilles), troubles de la vue et fièvre.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Tendinite, jaunisse, rétention d'eau, surtout au niveau du visage et impuissance.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Trouble de la mémoire, perte du goût, perte de l'ouïe, réactions d'hypersensibilité, p.ex. au niveau de la peau (taches rouges, papules) et ruptures de tendons.

Si vous remarquez de tels symptômes, veuillez immédiatement en informer votre médecin et interrompre la prise de Atorvastatine Xiromed.

Votre médecin réalisera une analyse de sang à intervalles réguliers, car des modifications des paramètres de la fonction du foie, ainsi que des douleurs musculaires, ont été signalées chez certains patients. Comme les problèmes musculaires peuvent dans certains cas être graves, il convient de contacter votre médecin sans délai si vous présentez des douleurs musculaires, une sensibilité particulière des muscles, des crampes musculaires ou une faiblesse musculaire.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pendant le traitement par ce médicament, il faut le plus possible renoncer à une consommation excessive de boissons alcoolisées.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Atorvastatine Xiromed?

Les comprimés pelliculés à 10 mg sont blancs et ronds, portent l'inscription gravée «10» sur une face et ont une rainure.

Les comprimés pelliculés à 20 mg sont blancs et ronds, portent l'inscription gravée «20» sur une face et ont une rainure, sécables.

Les comprimés pelliculés à 40 mg sont blancs et ronds, portent l'inscription gravée «40» sur une face et ont une rainure, sécables.

Les comprimés pelliculés à 80 mg sont blancs et ovales, portent l'inscription gravée «80» sur une face et ont une rainure, sécables.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Excipients

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), carbonate de calcium (E170), copovidone (E1201), crospovidone (E1202), croscarmellose sodique (E468), laurilsulfate de sodium (E487), silice colloïdale (E551), talc (E553b), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage: Hypromellulose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400 (E1521).

Numéro d'autorisation

68168 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Atorvastatine Xiromed? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés pelliculés à 10 mg (avec rainure): 30 et 100.

Comprimés pelliculés à 20 mg (avec rainure, sécables): 30 et 100.

Comprimés pelliculés à 40 mg (avec rainure, sécables): 30 et 100.

Comprimés pelliculés à 80 mg (avec rainure, sécables): 30 et 100.

Titulaire de l'autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Atorvastatina Xiromed e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Atorvastatina Xiromed è un medicamento per il trattamento di turbe del metabolismo dei grassi nel caso in cui altre misure terapeutiche (ad es. cambiamento del regime alimentare, esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) abbiano effetto insufficiente su pazienti con

• tassi elevati di colesterolo nel sangue, non riconducibili a un'altra malattia;
• tassi elevati di colesterolo e trigliceridi nel sangue;
• tassi elevati di colesterolo nel sangue, dovuti a fattori ereditari.

Atorvastatina Xiromed può anche essere usato per la prevenzione degli incidenti cardiovascolari (ad es. infarto miocardico, angina pectoris, ictus cerebrale).

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima del trattamento è necessario adottare una dieta povera di colesterolo. È opportuno seguire questa dieta anche durante il trattamento.

Quando non si può assumere Atorvastatina Xiromed?

Non può assumere questo medicamento se lei

• è allergico a uno dei componenti;
• ha una malattia del fegato già manifesta o la misurazione dei valori della sua funzionalità epatica (transaminasi sieriche) ha rivelato aumenti permanenti di origine non chiara;
• ha in corso o auspica una gravidanza;
• allatta;
• è in trattamento per un'infezione da epatite C con gli antivirali glecaprevir/pibrentasvir (Maviret^®).

In campo pediatrico si dispone di esperienze terapeutiche ancora insufficienti. Perciò il medicamento non va usato nei bambini, salvo su esplicita prescrizione del medico.

Si hanno a disposizione sufficienti esperienze terapeutiche in pazienti di 70 o più anni. In base a queste ricerche, non è necessario un adattamento della dose nei pazienti anziani.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Atorvastatina Xiromed?

Prima di iniziare il trattamento, informi il suo medico se si verifica una delle seguenti situazioni:

• se soffre di una malattia renale;
• se soffre di un'insufficienza funzionale della tiroide;
• se in lei o nella sua famiglia si è manifestata una malattia muscolare ereditaria;
• se è già comparsa una lesione muscolare in associazione a una statina o un fibrato;
• se beve elevate quantità di alcol e/o ha sofferto in passato di una malattia del fegato.

Esami della funzionalità epatica dovrebbero essere effettuati dal medico prima di iniziare la terapia e successivamente a intervalli regolari. Qualora un aumento dei valori della funzionalità epatica superasse di oltre 3 volte il valore normale e dovesse rimanere invariato per un tempo prolungato, si consiglia di ridurre la dose o di interrompere la terapia.

Se soffre di problemi di glicemia (diabete) oppure è a rischio di sviluppare problemi di questo genere, il medico la terrà sotto controllo durante il trattamento con Atorvastatina Xiromed.

Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che alterano il metabolismo di alcuni medicamenti, compreso Atorvastatina Xiromed. Se assume questo medicamento, dovrebbe evitare di consumare il succo di pompelmo in quantità rilevanti (oltre 1 litro al giorno); con quantità normali (1 bicchiere da 250 ml al giorno) è improbabile che si verifichino problemi.

Questo medicamento può influire sulla muscolatura scheletrica. Se si manifestano dolori, ipersensibilità, crampi o debolezza muscolari, specialmente se associati a febbre e malessere, consulti subito il suo medico.

Poiché l'assunzione concomitante di Atorvastatina Xiromed con ciascuno dei medicamenti indicati di seguito può aumentare il rischio di disturbi muscolari (cfr. «Quali effetti collaterali può avere Atorvastatina Xiromed?»), è molto importante che informi il suo medico qualora assuma i medicamenti o principi attivi seguenti:

• ciclosporina (Sandimmun^®);
• inibitori della proteasi dell'epatite C, ad es. telaprevir (Incivo^®), boceprevir (Victrelis^®) o elbasvir/grazoprevir (Zepatier^®);
• medicamenti o preparati contenenti colchicina;
• medicamenti contro funghi, ad es. itraconazolo (Sporanox^®), ketoconazolo (Nizoral^®) o voriconazolo (Vfend^®);
• derivati dei fibrati, ad es. gemfibrozil (Gevilon^®), bezafibrato (Cedur^®) o fenofibrato (Lipanthyl^®);
• antibiotici, ad es. eritromicina (Erythrocin^®), claritromicina (Klacid^®), rifampicina o acido fusidico (Fucidin^®);
• inibitori della proteasi dell'HIV, ad es. indinavir (Crixivan^®), nelfinavir (Viracept^®), ritonavir (Norvir^®), lopinavir/ritonavir (Kaletra^®), saquinavir (Invirase^®), tipranavir (Aptivus^®), darunavir (Prezista^®) o fosamprenavir (Telzir^®);
• alcuni medicamenti che possono essere utilizzati in caso di epatite (infiammazione del fegato) (i cosiddetti inibitori NS5A dell'HCV).

È anche importante che informi il suo medico se prende anticoagulanti (agenti per fluidificare il sangue), medicamenti per le malattie cardiocircolatorie come diltiazem (Dilzem^®), digossina (Digoxin Sandoz^®) o preparati con amlodipina, medicamenti per il trattamento delle infezioni da HIV come efavirenz (Stocrin^®), antiacidi (agenti contro l'iperacidità dello stomaco), medicamenti antivirali come letermovir (Prevymis^®) o anticoncezionali orali (contraccettivi).

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Si può assumere Atorvastatina Xiromed durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è incinta o allatta, non deve assumere questo medicamento. Le donne in età procreativa possono usare questo medicamento solo nel caso in cui siano assicurate misure efficaci atte a evitare una gravidanza. Se ciononostante subentra una gravidanza, si deve interrompere subito il trattamento e informarne il medico.

Come usare Atorvastatina Xiromed?

La dose iniziale usuale è di 10 mg una volta al giorno. Il suo medico stabilirà l'ulteriore dosaggio in modo da ottenere un tasso normale di colesterolo nel sangue. Un adeguamento appropriato della dose verrà effettuato secondo il caso individuale a intervalli di 4 o più settimane. La dose giornaliera massima è di 80 mg una volta al giorno.

L'effetto terapeutico si manifesta nel giro di 2 settimane e di solito il risultato massimo viene raggiunto già dopo 4 settimane. L'effetto perdura nella terapia continuata.

Questo medicamento è indicato per l'uso prolungato.

Le compresse rivestite con film possono essere assunte a ogni ora del giorno, con un po' di liquido, indipendentemente dai pasti. L'ora del giorno scelta per prendere il medicamento deve restare la stessa. Le compresse rivestite con film da 20 mg, 40 mg e 80 mg hanno una linea di frattura e possono essere divise per aggiustare la dose. Le compresse rivestite con film da 10 mg possono essere divise per facilitarne l'assunzione, ma non per aggiustare la dose.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come comportarsi se si è assunta una dose eccessiva?

Informi subito il suo medico.

Come comportarsi se si dimentica di assumere una dose?

Se dimentica di assumere una dose, non la recuperi con una dose supplementare, ma continui il giorno successivo con la dose normale.

Quali effetti collaterali può avere Atorvastatina Xiromed?

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infiammazioni dello spazio rinofaringeo, dolori alla faringe e alla laringe, emorragia nasale, dolori articolari o muscolari, crampi muscolari, gonfiore delle articolazioni, dolori alle membra, mal di testa, glicemia troppo alta, diarrea, disturbi della digestione, costipazione, nausea, meteorismo e reazioni allergiche.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Dolori alla pancia, caduta dei capelli, eruzione cutanea, prurito, dolori alla schiena e alla nuca, debolezza muscolare, disturbi della sensibilità (formicolio, dolori, insensibilità nelle mani e nei piedi), vertigini, insonnia, stanchezza, stati di debolezza, malessere generale, vomito, inappetenza, disturbi del gusto, rigurgito, dolori toracici, ronzio nelle orecchie, incubi, glicemia troppo bassa, aumento del peso corporeo, accumulo di liquidi negli arti (ad es. gonfiore delle caviglie), compromissione della visione e febbre.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Infiammazioni delle guaine dei tendini, ittero, accumulo di liquidi soprattutto nel viso e impotenza.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Disturbi della memoria, perdita del gusto, perdita dell'udito, reazioni da ipersensibilità come ad es. della pelle (macchie rosse, papule) e rotture di tendini.

Se dovesse manifestare sintomi di questo genere, deve consultare subito il suo medico e interrompere l'assunzione di Atorvastatina Xiromed.

Il suo medico controllerà periodicamente i suoi esami del sangue, poiché in certi pazienti sono stati constatati dei cambiamenti dei parametri della funzionalità del fegato oppure si sono manifestati dei dolori muscolari. Poiché i problemi muscolari possono essere in rari casi gravi, deve rivolgersi immediatamente al suo medico nel caso in cui avvertisse dolori, sensibilità, crampi o debolezza a carico dei muscoli.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Durante il trattamento con questo medicamento occorre rinunciare per quanto possibile a un consumo eccessivo di bevande alcoliche.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Atorvastatina Xiromed?

Le compresse rivestite con film da 10 mg sono di colore bianco e forma rotonda con marchia «10» da un lato e con linea di frattura.

Le compresse rivestite con film da 20 mg sono di colore bianco e forma rotonda con marchia «20» da un lato e con linea di frattura, divisibili.

Le compresse rivestite con film da 40 mg sono di colore bianco e forma rotonda con marchia «40» da un lato e con linea di frattura, divisibili.

Le compresse rivestite con film da 80 mg sono di colore bianco e forma ovale con marchia «80» da un lato e con linea di frattura, divisibili.

Principi attivi

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), calcio carbonato (E170), copovidone (E1201), crospovidone (E1202), croscarmellosa sodica (E468), sodio laurilsolfato (E487), silice colloidale anidra (E551), talco (E553b), magnesio stearato (E470b).

Pellicola di rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), macrogol 400 (E1521).

Numero dell'omologazione

68168 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Atorvastatina Xiromed? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse rivestite con film da 10 mg (con linea di frattura): 30 e 100.

Compresse rivestite con film da 20 mg (con linea di frattura, divisibili): 30 e 100.

Compresse rivestite con film da 40 mg (con linea di frattura, divisibili): 30 e 100.

Compresse rivestite con film da 80 mg (con linea di frattura, divisibili): 30 e 100.

Titolare dell'omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Atorvastatinum ut atorvastatinum calcium trihydricum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E460), calcii carbonas (E170), copovidonum VA 64 (E1201), crospovidonum (E1202), carmellosum natricum conexum (E468), natrii laurilsulfas (E487), silica colloidalis anhydrica (E551), talcum (E553b), magnesii stearas (E470b).

Filmüberzug: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), macrogolum 400 (E1521).

Eine Filmtablette zu 10 mg enthält 0.28 mg Natrium und 48.23 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette zu 20 mg enthält 0.55 mg Natrium und 96.45 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette zu 40 mg enthält 1.10 mg Natrium und 192.9 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette zu 80 mg enthält 2.20 mg Natrium und 385.8 mg Lactose-Monohydrat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 40 mg resp. 80 mg Atorvastatin (als Calcium-Atorvastatin-Trihydrat).

10 mg Tablette: weisse, runde Filmtablette mit Prägung «10» auf der einen Seite, mit Bruchrille.

20 mg Tablette: weisse, runde Filmtablette mit Prägung «20» auf der einen Seite, mit Bruchrille, teilbar.

40 mg Tablette: weisse, runde Filmtablette mit Prägung «40» auf der einen Seite, mit Bruchrille, teilbar.

80 mg Tablette: weisse, ovale Filmtablette mit Prägung «80» auf der einen Seite, mit Bruchrille, teilbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein-B- und Triglyceridspiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie als ergänzende Therapie zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese), oder als Monotherapie, falls andere Therapiemassnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte vor der Gabe von Atorvastatin auf eine Diät zur Senkung von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Atorvastatin fortsetzen.

Atorvastatin Xiromed Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg und 80 mg verfügen über eine Bruchrille und können zur Dosisanpassung geteilt werden. Die Filmtabletten zu 10 mg dürfen zur erleichterten Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Dosisanpassung.

Übliche Dosierung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin 1× täglich. Die Dosierung sollte individuell zur Einstellung normaler Lipidwerte, dem Ziel der Therapie, sowie gemäss dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Falls erforderlich sollte die Dosierung in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1× täglich 80 mg.

Die Gabe kann zu jeder Tageszeit unabhängig von Mahlzeiten erfolgen.

Primäre Hypercholesterinämie und Mischformen der Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1× täglich 10 mg Atorvastatin gut an. Eine deutliche Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen erkennbar. Im Allgemeinen tritt die Maximalwirkung bereits nach 4 Wochen auf und wird während chronischer Therapie beibehalten.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10–80 mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80 mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15 % (18–45 %) an.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die untersuchte Dosierung 1× täglich 10 mg.

Kombinationstherapie

Die Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. Ciclosporin, Clarithromycin, Itraconazol und verschiedene Protease-Inhibitoren) erhöht das Risiko für die Entstehung einer Myopathie. Deswegen gilt es, verschiedene Dosierungsempfehlungen zu beachten. Diese sind in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» sowie «Interaktionen» aufgeführt.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen bei Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln finden sich in der Rubrik «Pharmakokinetik».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Niereninsuffizienz beeinflusst weder die Plasmakonzentrationen noch die Wirkungen von Atorvastatin auf die Lipide. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Einfluss auf die Muskulatur»).

Ältere Patienten

Es liegen ausreichende Therapieerfahrungen an Erwachsenen im Alter von 70 oder mehr Jahren mit Dosierungen von bis zu 80 mg Atorvastatin pro Tag vor. Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind deshalb bei älteren Patienten ähnlich wie in der Gesamtpopulation.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

In Kombination mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.

Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1 % der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2 %, 0.2 %, 0.6 % und 2.3 % für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.

Mit Vorsicht sollte Atorvastatin bei Patienten angewendet werden, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist.

Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion des Cholesterinspiegels (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transient ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Therapie mit Atorvastatin 80 mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz eines hämorrhagischen Insults als bei Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen oder lakunären Insult erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen oder lakunären Insult ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden.

Auge

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.

Einfluss auf die Muskulatur

Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse einschliesslich akutem Nierenversagen in Folge Myoglobinurie beschrieben. Eine vorgängig eingeschränkte Nierenfunktion scheint ein Risikofaktor für die Entstehung einer Rhabdomyolyse zu sein. Deswegen bedürfen diese Patienten eines besonders sorgfältigen klinischen Monitorings.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase-Werte (CPK) festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie, wenn Atorvastatin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die die systemische Konzentration von Atorvastatin erhöhen. Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atorvastatin mit diesen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt. Weitere Informationen sind in den Rubriken «Interaktionen» sowie «Pharmakokinetik» zu finden.

Vor Kombination dieser Substanzen mit Atorvastatin empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen (siehe Tabelle 1 und «Interaktionen») sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.

Tabelle 1: Wichtige Atorvastatin-interagierende Substanzen und Anwendungsempfehlungen

* in der Schweiz nicht zugelassen

Die Anwendung von Atorvastatin ist nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), inkl. Atorvastatin Xiromed dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Atorvastatin Xiromed ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder ‑empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin Xiromed und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Untersuchung vor Behandlungsbeginn

Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

• Beeinträchtigung der Nierenfunktion;
• Hypothyreose;
• erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese;
• muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese;
• Alkoholmissbrauch;
• ältere Patienten (> 70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5‑fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5‑fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.

Hinweise zu den Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4/Transporter Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).

Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass von Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.

• Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
• Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10–40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) oder mit Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir) war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Telaprevir behandelt werden, die tägliche Dosis von Atorvastatin 10 mg nicht überschritten werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, welche die HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir, oder die Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir bzw. Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen) einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20–40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden.
• Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (> 1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).

Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur».

Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10 mg und Cyclosporin 5.2 mg/kg/d führte zu einer erhöhten Exposition gegenüber Atorvastatin (Verhältnis der AUC: 8.7; siehe «Pharmakokinetik»). Cyclosporin ist ein Inhibitor von organischem Anionen-Transport-Polypeptid 1B1 (OATP1B1), von OATP1B3, von Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1) und von Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sowie von CYP3A4; daher erhöht es die Exposition gegenüber Atorvastatin. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 10 mg darf nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Tabelle 1»). Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 20 mg und Letermovir (480 mg täglich) führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 3.29; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Letermovir hemmt die Efflux-Transporter P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 sowie die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3, was zu einer Erhöhung der Atorvastatin Plasmakonzentration führt. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 20 mg soll nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Tabelle 1»). Das Ausmass von durch CYP3A und OATP1B1/1B3 herbeiführten Interaktionen kann unterschiedlich sein, falls Letermovir gleichzeitig mit Cyclosporin angewendet wird. Die Anwendung von Atorvastatin ist daher nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden.

Elbasvir und Grazoprevir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin. Patienten, die eine solche Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Tabelle 1»). Die Atorvastatin-Tagesdosis sollte 20 mg nicht überschreiten.

Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).

Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 3»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).

Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 3»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.

Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.

Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.

Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2: Maalox TC^®»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.

Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.

Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem sollten Patienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.

Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.

Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1.18, siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).

Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin Xiromed mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Atorvastatin Xiromed ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Atorvastatin Xiromed kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Atorvastatin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Schwangerschaft

Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Wird eine Patientin während der Behandlung mit Atorvastatin schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2 % der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0 % der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Alpträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusia.

Selten: Periphere Neuropathie.

Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.

Selten: Sehstörung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Sehr selten: Hörverlust.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen, Aufstossen.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelermüdung.

Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.

Sehr selten: Sehnenruptur.

Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).

Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Unwohlsein, Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.

Gelegentlich: Leukozyten im Urin.

Folgende schwere Nebenwirkungen sind zudem für Arzneimittel dieser Stoffklasse beschrieben: Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten Zirrhose und fulminante hepatische Nekrose.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Wegen der hohen Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AA05

Wirkungsmechanismus

Siehe «Pharmakodynamik».

Pharmakodynamik

Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in VLDL eingebaut und zum weiteren Transport in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.

Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber und erhöht damit die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt wird.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.

Klinische Wirksamkeit

Atorvastatin bewirkt eine signifikante Reduktion des LDL-Cholesterins bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt (30–46 %), den LDL-Cholesteringehalt (41–61 %), Apolipoprotein B (34–50 %) und den Gehalt an Triglyceriden (14–33 %) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.

Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (> 20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin > 6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.

In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1 % für Atorvastatin und 20.3 % für Placebo.

Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95 % CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9 %, Placebo 3.0 %). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9 %, Placebo 1.8 %). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20 % (p=0.0008; Atorvastatin 7.6 %, Placebo 9.5 %), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42 % gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4 %, Placebo 2.5 %). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29 % reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5 %, Placebo 4.8 %).

Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unter Placebo. Die Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.

Die NNT beträgt 90–100 für 3.3 Jahre.

In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40–75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80 %), Rauchen (23 %), Retinopathie (30 %), Mikroalbuminurie (9 %) oder Makroalbuminurie (3 %).

In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n=1'428) oder Placebo (n=1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin fällt wie folgt aus:

¹ Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3.9 Jahren.

PTCA = Perkutane transluminale koronare Angioplastie.

Für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder des Ausgangs-LDL-Cholesterinspiegels der Patienten gab es keinerlei Hinweise.

Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27 % beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p=0.0592).

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Rezidivierender Schlaganfall

In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60 % der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21–92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15 % (HR 0.85; 95 % KI, 0.72–1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95 % CI, 0.71–0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1 % (216/2'365) im Vergleich zu 8.9 % (211/2'366) unter Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2 % vs. 274/2'366, 11.6 %, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3 % vs. 33/2'366, 1.4 %, p=0.02).

Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4.06; 95 % CI, 0.84–19.57). Das Risiko hinsichtlich eines ischämischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1.64; 95 % CI, 0.27–.82).

Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95 % CI, 1.71–14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95 % CI, 0.57–1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/d erhöht wird.

Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin lag bei 15.6 % (7/45) im Vergleich zu 10.4 % (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10.9 % (77/708) verglichen mit 9.1 % (64/701) unter Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14 % und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.

Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2 % einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin über den Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (C_max annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).

Nierenfunktionsstörungen

Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide.

Ältere Patienten

Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, ≥65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.

Geschlecht

Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer C_max und 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Tabelle 2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

^& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.

^# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen».

* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml–1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder C_max (Verhältnis C_max bis zu 1.71) berichtet.

** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8–16 h nach Dosierung.

^† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.

^‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.

Tabelle 3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

^& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.

^# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».

Präklinische Daten

Mutagenität

Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potenzial in vier In-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einem In-vivo-Testsystem auf.

Karzinogenität

Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/d), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung von Embryonen oder Föten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenn die Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20 mg/kg/d verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).

In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/d keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68168 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Atorvastatinum ut atorvastatinum calcium trihydricum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo delle compresse: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E460), calcii carbonas (E170), copovidonum VA 64 (E1201), crospovidonum (E1202), carmellosum natricum conexum (E468), natrii laurilsulfas (E487), silica colloidalis anhydrica (E551), talcum (E553b), magnesii stearas (E470b).

Film di rivestimento: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), macrogolum 400 (E1521).

Una compressa rivestita con film da 10 mg contiene 0.28 mg di sodio e 48.23 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa rivestita con film da 20 mg contiene 0.55 mg di sodio e 96.45 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film da 40 mg contiene 1.10 mg di sodio e 192.9 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film da 80 mg contiene 2.20 mg di sodio e 385.8 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Compressa da 10 mg: compressa rivestita con film di colore bianco e forma ronda con marchia «10» su un lato, con linea di frattura.

Compressa da 20 mg: compressa rivestita con film di colore bianco e forma ronda con marchia «20» su un lato, con linea di frattura, divisibile.

Compressa da 40 mg: compressa rivestita con film di colore bianco e forma ronda con marchia «40» su un lato, con linea di frattura, divisibile.

Compressa da 80 mg: compressa rivestita con film di colore bianco e forma ovale con marchia «80» su un lato, con linea di frattura, divisibile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione, in aggiunta alla dieta, dei livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria, forme miste di iperlipidemia e in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote come terapia complementare ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) oppure in monoterapia, qualora non siano disponibili altre misure terapeutiche.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti considerati ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla gestione di altri fattori di rischio (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Il paziente deve essere posto a dieta ipocolesterolemizzante prima di ricevere atorvastatina e deve continuare tale dieta durante il trattamento con atorvastatina.

Le compresse rivestite con film di Atorvastatina Xiromed da 20 mg, 40 mg e 80 mg hanno una linea di frattura e possono essere divise per aggiustare la dose. Le compresse rivestite con film da 10 mg possono essere divise per facilitarne l'assunzione, ma non per aggiustare la dose.

Posologia abituale

La dose iniziale abituale è di 10 mg di atorvastatina 1 volta al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato al fine della normalizzazione dei livelli lipidici, in base all'obiettivo della terapia e alla risposta del paziente. Se necessario, il dosaggio deve essere aggiustato a intervalli di 4 settimane o più. La dose massima giornaliera è di 80 mg 1 volta al giorno.

La somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Ipercolesterolemia primaria e forme miste di iperlipidemia

La maggior parte dei pazienti risponde bene a 10 mg di atorvastatina 1 volta al giorno. Entro 2 settimane si osserva un effetto significativo. L'effetto massimo solitamente si presenta già dopo 4 settimane e viene mantenuto nel corso della terapia di lunga durata.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Adulti: la dose giornaliera raccomandata è di 10–80 mg al giorno. In uno studio condotto in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, la maggior parte dei soggetti ha risposto a una dose da 80 mg di atorvastatina, con una riduzione del colesterolo LDL superiore al 15 % (18–45 %).

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Negli studi di prevenzione primaria, il dosaggio esaminato è stato di 10 mg 1 volta al giorno.

Terapia combinata

La combinazione di atorvastatina con vari medicamenti (ad es. ciclosporina, claritromicina, itraconazolo e vari inibitori della proteasi) aumenta il rischio di insorgenza di miopatia. Pertanto, è importante prestare attenzione alle diverse raccomandazioni posologiche, riportate alle rubriche «Avvertenze e misure precauzionali – Effetti sulla muscolatura» e «Interazioni».

Le interazioni farmacocinetiche in caso di combinazione di atorvastatina con altri medicamenti sono riportate nella rubrica «Farmacocinetica».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale non influenza né le concentrazioni plasmatiche né gli effetti di atorvastatina sui lipidi. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Effetti sulla muscolatura»).

Pazienti anziani

Vi sono sufficienti esperienze terapeutiche negli adulti di età pari o superiore a 70 anni trattati a dosaggi fino a 80 mg di atorvastatina al giorno. In base ad esse, l'efficacia e la tollerabilità nei pazienti anziani trattati ai dosaggi raccomandati sono simili a quelle osservate nella popolazione generale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Pazienti con malattia epatica attiva o con inspiegabili aumenti persistenti delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il valore normale, colestasi e miopatie.

Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

In combinazione con gli antivirali glecaprevir/pibrentasvir per il trattamento di un'infezione da epatite C (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti sul fegato

Devono essere effettuati test di funzionalità epatica per AST(GOT) e ALT(GPT) prima dell'inizio del trattamento e poi periodicamente. I pazienti che durante il trattamento presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a test della funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione di questa anomalia. Qualora persista un aumento di ALT(GPT) o AST(GOT) oltre 3 volte il valore normale, si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con atorvastatina.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anche con atorvastatina sono stati osservati aumenti moderati dei valori delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni si sono manifestate poco dopo l'inizio della terapia, erano dose-dipendenti e spesso temporanee, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Nell'ambito degli studi clinici, meno dell'1 % dei pazienti ha manifestato aumenti degli enzimi notevoli (oltre 3 volte il limite normale superiore) persistenti. Negli studi clinici, le frequenze di questi episodi sono state pari allo 0.2 %, 0.2 %, 0.6 % e 2.3 % per i rispettivi dosaggi di atorvastatina da 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. Gli aumenti generalmente non sono stati accompagnati da ittero o altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del medicamento, le transaminasi sono rientrate ai valori precedenti l'inizio del trattamento.

L'atorvastatina deve essere impiegata con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia nota di malattia epatica.

Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (studio SPARCL)

Un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CAD) che avevano recentemente subito un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) ha evidenziato un'incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato una terapia con atorvastatina 80 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tale aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti che avevano subito un ictus emorragico o lacunare già prima del loro arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o lacunare, il rapporto rischio/beneficio di un trattamento con atorvastatina 80 mg è incerto. Prima di iniziare il trattamento occorre pertanto valutare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico.

Occhio

In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, è prevedibile col tempo, a seguito del processo di invecchiamento, un aumento della prevalenza di opacità lenticolari. I dati clinici non forniscono alcuna indicazione circa l'effetto sfavorevole di atorvastatina sul cristallino dell'occhio umano.

Effetti sulla muscolatura

L'assunzione di atorvastatina (così come l'assunzione di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi), può aumentare il rischio di insorgenza di mialgia, miosite o miopatia. Sono stati descritti rari casi di rabdomiolisi, inclusa insufficienza della funzione renale acuta dovuta a mioglobinuria. Un'anamnesi di funzionalità renale ridotta sembra essere un fattore di rischio per l'insorgenza di rabdomiolisi. Pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio clinico particolarmente attento.

In casi molto rari è stata riportata l'insorgenza di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Le caratteristiche cliniche di una IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e aumento dei valori di creatinchinasi sierica che perdura nonostante l'interruzione del trattamento a base di statine.

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente l'insorgenza di disturbi muscolari, in particolare se tali disturbi sono accompagnati da febbre e/o spossatezza. Il trattamento con atorvastatina deve essere immediatamente interrotto qualora vengano rilevati aumenti significativi dei valori di creatinfosfochinasi (CPK) o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di sviluppare una miopatia è maggiore qualora atorvastatina venga somministrata in concomitanza con medicamenti che aumentano le concentrazioni sistemiche di atorvastatina. Le raccomandazioni posologiche relative alla combinazione di atorvastatina con questi medicamenti sono riportate alla Tabella 1. Per ulteriori informazioni, consultare le rubriche «Interazioni» e «Farmacocinetica».

Prima di procedere alla combinazione di queste sostanze con atorvastatina, si raccomanda un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Le raccomandazioni posologiche (cfr. Tabella 1 e «Interazioni») devono essere rispettate. È necessario un monitoraggio clinico particolarmente rigoroso dei pazienti. Si dovrà optare per una dose iniziale e di mantenimento il più bassa possibile, se del caso. È possibile ricorrere a controlli periodici della CPK, che tuttavia non offrono alcuna sicurezza per quanto riguarda la prevenzione di gravi miopatie.

Tabella 1: sostanze importanti che interagiscono con atorvastatina e raccomandazioni d'impiego

* non omologato in Svizzera

La somministrazione di atorvastatina non è consigliata in pazienti trattati con la combinazione di letermovir e ciclosporina (cfr. «Interazioni»).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), compreso Atorvastatina Xiromed, non devono essere utilizzati insieme a preparati a base di acido fusidico per uso sistemico.

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni casi di morte) in pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento con Atorvastatina Xiromed deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è inevitabile. I pazienti devono essere informati di chiedere immediatamente consiglio medico qualora notino segni di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

La terapia a base di statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In situazioni eccezionali, qualora sia necessario proseguire il trattamento sistemico con acido fusidico, la somministrazione concomitante di Atorvastatina Xiromed e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe di sostanze, possono aumentare la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete mellito in futuro, causare un'iperglicemia che richiede il ricorso a un adeguato trattamento antidiabetico. Questo rischio tuttavia è compensato dalla riduzione del rischio vascolare conseguito con l'uso di statine e pertanto non deve condurre all'interruzione del trattamento a base di statine. In accordo con le linee guida nazionali, i pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico sia in relazione ai valori di laboratorio rilevanti.

Misurazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di altre possibili cause di un aumento della CPK, in quanto ciò rende difficile l'interpretazione dei valori rilevati. Se i valori della CPK risultano aumentati in misura significativa (oltre 5 volte il limite normale superiore) prima dell'inizio del trattamento, devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi.

Valutazione prima dell'inizio del trattamento

Le statine devono essere prescritte con cautela a pazienti che presentano fattori predisponenti all'insorgenza di rabdomiolisi. La creatinfosfochinasi deve essere misurata prima di iniziare un trattamento con statine in presenza delle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• storia personale o familiare di miopatie ereditarie;
• storia di tossicità muscolare associata alla somministrazione di una statina o di un fibrato;
• abuso di alcol;
• pazienti anziani (> 70 anni). In questi pazienti, la necessità di effettuare questa misurazione deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti all'insorgenza di rabdomiolisi.

In tali situazioni è necessaria un'attenta analisi dei rischi/benefici e occorre effettuare un monitoraggio clinico. Se i valori della CPK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite normale superiore) prima dell'inizio del trattamento, la terapia non deve essere iniziata.

Monitoraggio durante la terapia

Se un paziente lamenta dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi muscolari durante il trattamento con statine, devono essere misurati i livelli di CPK. Se i livelli ematici risultano significativamente elevati (oltre 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono meno di 5 volte il limite normale superiore, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK si rinormalizzano, si può prendere in considerazione la possibilità di un nuovo trattamento con questa statina o con un'altra statina, alla dose più bassa ed effettuando un accurato monitoraggio.

Avvertenze relative alle sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente.

Interazioni

Il rischio di miopatia durante trattamento con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi è maggiore in caso di somministrazione concomitante di ciclosporina e altri immunosoppressori, fibrati, acido nicotinico (niacina), inibitori del citocromo P450 3A4/dei trasportatori o di antimicotici di tipo azolico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura» e «Farmacocinetica»).

Inibitori del citocromo P450 3A4: atorvastatina è metabolizzata dal CP450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina e inibitori del CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. La portata dell'interazione e il potenziamento dell'effetto dipendono dalla variabilità dell'effetto sul CYP3A4.

• Eritromicina/claritromicina: in soggetti sani, l'assunzione concomitante di eritromicina 500 mg 4 volte al giorno ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina. L'AUC di atorvastatina risultava significativamente aumentata dopo la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg e claritromicina 500 mg 2 volte al giorno (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Nei pazienti che ricevono questa combinazione si deve utilizzare con cautela la dose di atorvastatina più bassa necessaria. Con dosi di atorvastatina superiori a 20 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
• Inibitori della proteasi: la somministrazione concomitante di atorvastatina 10–40 mg e (combinazioni di) inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) o inibitori della proteasi dell'epatite C (ad es. telaprevir, glecaprevir/pibrentasvir) è stata associata a un aumento significativo della concentrazione plasmatica di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Pertanto, nei pazienti trattati con la combinazione di inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir/ritonavir o inibitori della proteasi dell'epatite C telaprevir non si deve superare la dose giornaliera di 10 mg di atorvastatina. La somministrazione concomitante di preparati contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti che assumono gli inibitori della proteasi dell'HIV lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir/ritonavir, nelfinavir o gli inibitori della proteasi dell'epatite C boceprevir, elbasvir/grazoprevir o simeprevir (non omologato in Svizzera) devono essere trattati con cautela e con la dose di atorvastatina più bassa necessaria. I pazienti devono essere attentamente monitorati.
• Cimetidina: in uno studio di interazione con cimetidina e atorvastatina non sono state osservate interazioni clinicamente significative (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).
• Diltiazem: con la somministrazione concomitante di una singola dose di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg al giorno allo stato stazionario) è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).
• Itraconazolo: la somministrazione concomitante di atorvastatina (20–40 mg) e itraconazolo (200 mg) è stata associata a un aumento dell'AUC di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). I pazienti che ricevono questa combinazione devono essere trattati con cautela e con la dose di atorvastatina più bassa necessaria.
• Succo di pompelmo: il succo di pompelmo contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può causare un aumento dei livelli plasmatici dei medicamenti che vengono metabolizzati dal CYP3A4, specialmente in caso di consumo eccessivo (> 1.2 l al giorno) (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).

Si raccomanda pertanto cautela in caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 (antibiotici macrolidici, comprese eritromicina e claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi, diltiazem e ciclosporina). Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura».

Inibitori dei trasportatori: atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). La somministrazione concomitante di 10 mg di atorvastatina e 5.2 mg/kg/d di ciclosporina ha determinato un aumento dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 8.7; cfr. «Farmacocinetica»). La ciclosporina è un inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), di OATP1B3, della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), nonché del CYP3A4; pertanto, aumenta l'esposizione ad atorvastatina. Non si deve superare una dose giornaliera di 10 mg di atorvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Tabella 1»). Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.

Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP; pertanto, aumentano l'esposizione ad atorvastatina. La somministrazione concomitante di preparati contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir (480 mg al giorno) ha causato un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (rapporto AUC: 3.29; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Letermovir inibisce i trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2 e OAT2, nonché i trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3, il che determina un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di atorvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Tabella 1»). La portata delle interazioni causate da CYP3A e OATP1B1/1B3 può variare se letermovir è somministrato contemporaneamente alla ciclosporina. Pertanto, la somministrazione di atorvastatina non è consigliata in pazienti trattati con la combinazione di letermovir e ciclosporina.

Elbasvir e grazoprevir sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP; pertanto, aumentano l'esposizione ad atorvastatina. I pazienti che ricevono una combinazione di questo tipo devono essere trattati con cautela e con la dose di atorvastatina più bassa necessaria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Tabella 1»). La dose giornaliera di atorvastatina non deve superare i 20 mg.

Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del CYP3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione di entità variabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del CYP3A4 e inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda l'assunzione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto un'assunzione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa dei livelli plasmatici di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica – Tabella 2»).

Digossina: l'assunzione concomitante di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg non ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica della digossina allo stato stazionario. La concentrazione plasmatica della digossina è invece aumentata a seguito dell'assunzione concomitante di digossina e atorvastatina 80 mg/d (rapporto AUC: 1.15; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 3»). I pazienti che assumono digossina devono pertanto essere monitorati in maniera appropriata.

Gemfibrozil/fibrati: con la somministrazione concomitante di fibrati può aumentare il rischio di insorgenza di una miopatia indotta da atorvastatina. In base ai risultati di studi in vitro, gemfibrozil inibisce la glucuronidazione di atorvastatina. Ciò potrebbe potenzialmente portare a un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). La somministrazione concomitante di gemfibrozil e atorvastatina deve essere evitata. La somministrazione concomitante di altri fibrati e atorvastatina deve avvenire con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura»).

Azitromicina: la somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg 1 volta al giorno) e azitromicina (500 mg 1 volta al giorno) non ha determinato alcuna variazione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali contenenti noretindrone ed etinilestradiolo ha determinato un aumento dei valori dell'AUC del noretindrone (rapporto AUC: 1.28) e dell'etinilestradiolo (rapporto AUC: 1.19; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 3»). Ciò deve essere tenuto in considerazione nella scelta del dosaggio del contraccettivo orale.

Inibitori della glicoproteina-P: atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono substrati della glicoproteina-P. Gli inibitori della glicoproteina-P (ad es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina.

Colestipolo: i livelli plasmatici di atorvastatina sono risultati ridotti con l'assunzione concomitante di colestipolo (rapporto della concentrazione: 0.74; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Tuttavia, la riduzione dei livelli lipidici è risultata maggiore con l'assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo rispetto alla somministrazione dei singoli medicamenti da soli.

Antiacidi: l'assunzione concomitante di una sospensione antiacida contenente magnesio e idrossido di alluminio come principi attivi e atorvastatina ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di atorvastatina (rapporto AUC: 0.66; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2: Maalox TC^®»). La riduzione del colesterolo LDL è risultata invariata.

Fenazone: atorvastatina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica del fenazone; è pertanto improbabile che possano verificarsi interazioni con medicamenti metabolizzati dagli stessi isoenzimi del citocromo.

Derivati cumarinici (warfarin): la somministrazione concomitante di atorvastatina e warfarin ha causato una lieve riduzione del tempo di protrombina all'inizio della terapia, che tuttavia si è normalizzato nell'arco di 2 settimane di trattamento. I pazienti in trattamento con warfarin devono comunque continuare a essere regolarmente monitorati qualora venga avviata una terapia concomitante con atorvastatina. In casi isolati, con la terapia concomitante con atorvastatina e warfarin sono stati segnalati prolungamenti del tempo di protrombina e dell'INR.

Colchicina: sono stati descritti casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, quando atorvastatina è stata somministrata insieme alla colchicina. Pertanto, questi medicamenti devono essere combinati solo con cautela.

Sulfonilurea: singoli casi di iperglicemia sono stati osservati con la somministrazione concomitante di atorvastatina e sulfoniluree.

Amlodipina: in uno studio di interazione farmacologica condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di 80 mg di atorvastatina e 10 mg di amlodipina ha determinato un aumento clinicamente non significativo dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 1.18, cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).

Preparati a base di acido fusidico per uso sistemico: non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. La combinazione di statine, incluso Atorvastatina Xiromed, con l'acido fusidico può causare rabdomiolisi potenzialmente fatali. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni casi di morte) in pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Atorvastatina Xiromed deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è inevitabile.

Il trattamento con Atorvastatina Xiromed può essere ripreso sette giorni dopo la ricezione dell'ultima dose di acido fusidico.

Gravidanza/Allattamento

Atorvastatina è controindicata in gravidanza e durante l'allattamento.

Gravidanza

L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza può avere, nel lungo termine, un impatto solo limitato sull'esito del trattamento dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altre componenti della biosintesi del colesterolo rappresentano delle componenti essenziali per lo sviluppo fetale. Ciò vale per la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari. Come inibitore della HMG-CoA reduttasi, atorvastatina, somministrata durante la gravidanza, può danneggiare il feto riducendo la biosintesi del colesterolo.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate. Se la paziente resta incinta durante il trattamento con atorvastatina, il medicamento deve essere interrotto e la paziente deve essere avvertita dell'esistenza del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio per il lattante, le madri non devono allattare durante il trattamento con atorvastatina (cfr. «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, la capacità di condurre veicoli e la capacità di utilizzare macchine e attrezzi possono risultare compromesse.

Effetti indesiderati

Su 16'066 pazienti trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5.2 % dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto al 4.0 % dei pazienti trattati con placebo (fonte: banca dati di studi clinici controllati verso placebo con 8'755 pazienti trattati con atorvastatina vs. 7'311 pazienti trattati con placebo).

Sulla base degli studi clinici e dalle ampie esperienze con l'uso quotidiano, emerge il seguente profilo di tollerabilità di atorvastatina.

Le indicazioni della frequenza corrispondono alle seguenti stime dell'incidenza: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non noto (la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-commercializzazione).

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, anoressia, aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, incubi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: stordimento mentale, parestesie, ipoestesie, disgeusia.

Raro: neuropatia periferica.

Molto raro: amnesia, perdita del gusto.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione annebbiata.

Raro: compromissione della visione.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Molto raro: perdita dell'udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore alla laringe e alla faringe, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, gonfiore, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: dolori addominali, vomito, eruttazione.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, prurito, alopecia, orticaria.

Raro: angioedema.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, articolazioni tumefatte.

Non comune: dolore dorsale, dolore al collo, affaticamento muscolare.

Raro: miosite, tenosinovite, miopatia, rabdomiolisi.

Molto raro: rottura dei tendini.

Non noto: miopatia necrotizzante immuno-mediata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura»).

La rabdomiolisi è una malattia potenzialmente fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: impotenza.

Patologie generali

Non comune: malessere, stanchezza, astenia, edema periferico, dolore toracico, febbre.

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormali, aumento dei valori sierici della creatinfosfochinasi.

Non comune: leucociti nelle urine.

Per i medicamenti appartenenti a questa classe di sostanze sono stati descritti inoltre i seguenti gravi effetti collaterali: sindrome da ipersensibilità, inclusa sindrome simil-lupoide, vasculite, porpora, anemia emolitica, epatite cronica attiva, raramente cirrosi e necrosi epatica fulminante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è disponibile un trattamento specifico per la posologia eccessiva. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e, se necessario, si dovranno adottare misure di supporto. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell'elevato legame del principio attivo alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi acceleri significativamente la clearance di atorvastatina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AA05

Meccanismo d'azione

Cfr. «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

Atorvastatina è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A ad acido mevalonico, il precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Nel fegato, i trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL.

Atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e lipoproteine nel plasma inibendo la HMG-CoA reduttasi e la biosintesi del colesterolo nel fegato e aumenta così il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente accelerazione della captazione e del catabolismo delle LDL.

Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento dell'attività dei recettori per le LDL, unitamente a un'utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti.

Efficacia clinica

Atorvastatina determina una riduzione significativa del colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote.

In uno studio di dose-risposta, atorvastatina ha dimostrato di ridurre la concentrazione di colesterolo totale (30–46 %), la concentrazione di LDL (41–61 %), l'apolipoproteina B (34–50 %) e la concentrazione di trigliceridi (14–33 %), provocando al contempo un aumento variabile della concentrazione di colesterolo HDL e di apolipoproteina A. Risultati analoghi sono stati osservati in egual misura in studi clinici condotti su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme miste di iperlipidemia, forme non familiari di ipercolesterolemia, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. Nelle forme miste di dislipidemia ricche di trigliceridi, una riduzione efficace dei livelli di trigliceridi può essere ottenuta con un trattamento a base di niacina o fibrati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio in doppio cieco e controllato verso placebo ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), i pazienti con ipertensione trattata o non trattata sono stati randomizzati a una terapia con amlodipina o con un betabloccante. I pazienti con colesterolo totale ≤6.5 mmol/l (o 251 mg/dl) rispondevano al criterio per il braccio ipolipemizzante dello studio (ASCOT-LLA) e sono stati randomizzati a due bracci per ricevere rispettivamente 10 mg di atorvastatina o placebo. Il periodo mediano di follow-up in questo studio è stato di 3.3 anni.

I pazienti dovevano presentare almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni specifiche all'ECG (tipo sinistro, onde Q, blocco di branca sinistra, alterazioni del tratto ST-T indicative di malattia cardiaca ischemica), diabete di tipo 2, vasculopatia aterosclerotica periferica, pregresso evento cerebrovascolare, sesso maschile, età ≥55 anni, proteinuria/albuminuria, tabagismo (> 20 sigarette a settimana), rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL > 6, storia di coronaropatia in un familiare di primo grado.

Sono stati arruolati nello studio 19'342 pazienti; 10'305 sono stati assegnati al braccio ipolipemizzante (strato con colesterolo totale ≤6.5 mmol/l). Un quinto dei pazienti era rappresentato da donne. Il tasso di interruzioni premature dello studio è stato del 16.1 % per atorvastatina e del 20.3 % per il placebo.

All'endpoint primario (combinazione di coronaropatia fatale e infarto miocardico non fatale) è emersa una differenza altamente significativa nell'hazard ratio pari allo 0.64 (IC 95 % 0.50–0.83) (p = 0.0005; atorvastatina 1.9 %, placebo 3.0 %). Il rischio di infarto miocardico sintomatico non fatale è risultato significativamente ridotto (p = 0.0001; atorvastatina 0.9 %, placebo 1.8 %). Il numero di eventi coronarici con esito fatale è stato pari a 41 nel gruppo trattato con atorvastatina, rispetto ai 46 del gruppo placebo. Il numero di eventi fatali occorsi con atorvastatina è stato pari a 60, 108 con il placebo. Atorvastatina ha altresì ridotto, nella misura significativa del 20 %, la frequenza complessiva degli eventi cardiovascolari e le misure di rivascolarizzazione (p = 0.0008; atorvastatina 7.6 %, placebo 9.5 %), laddove il numero di interventi di rivascolarizzazione è stato ridotto del 42 % (p = 0.0002; atorvastatina 1.4 %, placebo 2.5 %). Anche la frequenza degli eventi coronarici è risultata complessivamente ridotta nella misura significativa del 29 % (p = 0.0006; atorvastatina 3.5 %, placebo 4.8 %).

I casi di ictus con esito fatale e non fatale si sono verificati tendenzialmente più raramente nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. La mortalità totale e la mortalità per cause cardiovascolari non sono risultate ridotte in misura significativa.

L'NNT è stato di 90–100 per 3.3 anni.

Lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) ha valutato l'effetto di atorvastatina sulle malattie cardiovascolari fatali e non fatali in pazienti affetti da diabete di tipo 2. Lo studio ha incluso 2'838 pazienti con diabete di tipo 2 (40–75 anni) senza malattie cardiovascolari in anamnesi e con livelli di colesterolo LDL ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) e di trigliceridi ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Inoltre, tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione (80 %), tabagismo (23 %), retinopatia (30 %), microalbuminuria (9 %) o macroalbuminuria (3 %).

Nello studio randomizzato in doppio cieco, multicentrico e controllato verso placebo, i pazienti hanno ricevuto 10 mg di atorvastatina al giorno (n = 1'428) o placebo (n = 1'410) per un periodo medio di tempo di 3.9 anni. In virtù dei benefici significativi e precocemente rilevati del trattamento con atorvastatina in riferimento all'endpoint primario, lo studio CARDS è stato terminato 2 anni prima del previsto.

La riduzione assoluta e relativa del rischio conseguita con atorvastatina è la seguente:

¹ Basata sulla differenza dei tassi di eventi (dati grezzi) nel corso del periodo mediano di follow-up di 3.9 anni.

PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.

Non vi è alcun tipo di indicazione circa i diversi effetti del trattamento in base al sesso, all'età o ai livelli basali del colesterolo LDL dei pazienti.

Per la mortalità totale è stata osservata una riduzione relativa del rischio del 27 % (82 casi di morte nel gruppo placebo contro 61 casi di morte nel braccio del trattamento; p = 0.0592).

L'incidenza complessiva degli eventi indesiderati o degli eventi indesiderati gravi è risultata simile tra i gruppi di trattamento.

Ictus recidivante

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) è stato valutato l'effetto della somministrazione giornaliera di 80 mg di atorvastatina o placebo sull'insorgenza di ictus in 4'731 pazienti che avevano subito un ictus o un TIA nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia nota di CAD. Il 60 % dei pazienti era rappresentato da uomini. L'età era compresa tra 21 e 92 anni (età media 63 anni) e il valore medio del colesterolo LDL al basale era di 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Il valore medio del colesterolo LDL è stato di 73 mg/dl (1.9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e 129 mg/dl (3.3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. La durata media del follow-up è stata di 4.9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15 % rispetto al placebo (HR 0.85; IC 95 % 0.72–1.00; p = 0.05 oppure, dopo l'aggiustamento ai fattori basali, 0.84; IC 95 % 0.71–0.99; p = 0.03). La mortalità complessiva (per tutte le cause) è stata del 9.1 % (216/2'365) con atorvastatina rispetto all'8.9 % (211/2'366) con il placebo.

In un'analisi post-hoc, atorvastatina 80 mg ha ridotto rispetto al placebo l'incidenza di ictus ischemico (218/2'365, 9.2 % vs. 274/2'366, 11.6 %, p = 0.01) e aumentato l'incidenza di ictus emorragici (55/2'365, 2.3 % vs. 33/2'366, 1.4 %, p = 0.02).

Il rischio di ictus emorragico era maggiore nei pazienti che avevano subito un ictus emorragico già prima dell'arruolamento nello studio (7/45 con atorvastatina vs. 2/48 con il placebo; HR 4.06; IC 95 % 0.84–19.57). Il rischio di ictus ischemico era simile per entrambi i gruppi (3/45 con atorvastatina vs. 2/48 con il placebo; HR 1.64; IC 95 % 0.27–9.82).

Il rischio di ictus emorragico era maggiore nei pazienti che avevano subito un ictus lacunare già prima dell'arruolamento nello studio (20/708 con atorvastatina vs. 4/701 con il placebo; HR 4.99; IC 95 % 1.71–14.61). Anche in questi pazienti il rischio di ictus ischemico è risultato comunque ridotto (79/708 con atorvastatina vs. 102/701 con placebo; HR 0.76; IC 95 % 0.57–1.02). Tuttavia, è possibile che il rischio netto di ictus nei pazienti con precedente ictus lacunare venga aumentato dall'assunzione di 80 mg/d di atorvastatina.

La mortalità complessiva con atorvastatina è stata del 15.6 % (7/45) rispetto al 10.4 % (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. Nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus lacunare, la mortalità complessiva durante il trattamento con atorvastatina è stata del 10.9 % (77/708) rispetto al 9.1 % (64/701) durante il trattamento con placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo assunzione orale; i livelli plasmatici massimi si raggiungono dopo 1–2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in misura proporzionale alla dose del principio attivo. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa del 14 % e le forme attive disponibili a livello sistemico sono circa il 30 %. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. L'alimentazione non influisce sull'assorbimento.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina si lega alle proteine plasmatiche per ≥98 %.

Metabolismo

Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e paraidrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70 % dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il principio attivo sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico.

Nell'uomo, l'emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è di circa 20–30 ore, il che è riconducibile al contributo dei metaboliti attivi persistenti. Dopo somministrazione orale, meno del 2 % della dose di atorvastatina viene recuperata nelle urine.

Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è inoltre ritenuta un substrato dei trasportatori di efflusso MDR1 e BCRP, il che può limitare l'assorbimento di atorvastatina nell'intestino (assorbimento intestinale) e la sua eliminazione nella bile (clearance biliare).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte per la C_max e circa 11 volte per l'AUC) in pazienti con malattia epatica alcolica cronica (Child-Pugh B).

Disturbi della funzionalità renale

La malattia renale non influenza i livelli plasmatici né gli effetti sui lipidi di atorvastatina.

Pazienti anziani

I livelli plasmatici di atorvastatina negli anziani sani di età ≥65 anni sono più alti rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi nei pazienti anziani sono simili a quelli osservati nei pazienti giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini.

Sesso

Le concentrazioni di atorvastatina nella donna differiscono da quelle dell'uomo (C_max più alta del 20 % circa e valore dell'AUC più basso del 10 % circa). Queste differenze non sono apparse di alcuna significatività clinica, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative negli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Tabella 2: effetti di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

^& Rapporto tra la co-medicazione e l'uso di atorvastatina da sola.

^# Per la significatività clinica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura» e «Interazioni».

* Con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (≥750 ml–1.2 l al giorno) sono stati riportati aumenti più marcati dell'AUC (rapporto AUC fino a 2.5) e/o della C_max (rapporto C_max fino a 1.71).

** Rapporto basato su un singolo valore 8–16 h dopo la somministrazione.

^† A causa del doppio meccanismo d'azione della rifampicina, si raccomanda l'assunzione concomitante di atorvastatina e rifampicina, in quanto un'assunzione di atorvastatina dopo la rifampicina è associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

^‡ La dose di saquinavir/ritonavir impiegata in questo studio non corrisponde alla dose utilizzata clinicamente. L'aumento dei valori di atorvastatina dopo dosaggio clinico è probabilmente maggiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, la somministrazione deve avvenire con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 3: effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicamenti somministrati in concomitanza

^& Rapporto tra la co-medicazione e l'uso di atorvastatina da sola.

^# Per la significatività clinica, cfr. «Interazioni».

Dati preclinici

Mutagenicità

Atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in quattro test in vitro, con o senza attivazione metabolica, e in un sistema di test in vivo.

Cancerogenicità

Atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto. La dose massima testata è stata 63 volte maggiore della dose massima prevista per l'uomo (80 mg/d), calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo, e da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori dell'AUC (0–24), determinati in base all'attività inibente totale. In uno studio della durata di 2 anni nel topo, l'incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata nel gruppo trattato alla dose massima. Tale dose massima era 250 volte maggiore rispetto alla dose massima prevista per l'uomo, calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo. L'esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sull'AUC (0–24).

Tossicità per la riproduzione

Studi di fertilità sull'animale indicano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influire sullo sviluppo degli embrioni o dei feti. Atorvastatina ha compromesso la vitalità post-natale e la crescita dei giovani ratti quando somministrata nelle madri a dosaggi superiori a 20 mg/kg/d (corrispondenti all'esposizione sistemica clinica).

In studi sull'animale volti a valutare lo sviluppo dell'embrione e del feto, atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/d, rispettivamente, e non è risultata teratogena.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68168 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Atorvastatinum ut atorvastatinum calcium trihydricum.

Excipients

Noyau du comprimé: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E460), calcii carbonas (E170), copovidonum VA 64 (E1201), crospovidonum (E1202), carmellosum natricum conexum (E468), natrii laurilsulfas (E487), silica colloidalis anhydrica (E551), talcum (E553b), magnesii stearas (E470b).

Pelliculage: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), macrogolum 400 (E1521).

Un comprimé pelliculé à 10 mg contient 0.28 mg de sodium et 48.23 mg de lactose monohydraté.

Un comprimé pelliculé à 20 mg contient 0.55 mg de sodium et 96.45 mg de lactose monohydraté.

Un comprimé pelliculé à 40 mg contient 1.10 mg de sodium et 192.9 mg de lactose monohydraté.

Un comprimé pelliculé à 80 mg contient 2.20 mg de sodium et 385.8 mg de lactose monohydraté.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Comprimé à 10 mg: comprimé pelliculé blanc, rond portant l'inscription gravée «10» sur une face, avec une rainure.

Comprimé à 20 mg: comprimé pelliculé blanc, rond portant l'inscription gravée «20» sur une face, avec une rainure, sécable.

Comprimé à 40 mg: comprimé pelliculé blanc, rond portant l'inscription gravée «40» sur une face, avec une rainure, sécable.

Comprimé à 80 mg: comprimé pelliculé blanc, ovale portant l'inscription gravée «80» sur une face, avec une rainure, sécable.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol-LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des formes mixtes d'hyperlipidémie, et chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, en complément du régime alimentaire, si ce dernier et d'autres mesures non médicamenteuses ne permettent pas d'obtenir un effet suffisant.

Réduction des taux trop élevés de cholestérol total et de cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, en traitement complémentaire à d'autres thérapies hypolipémiantes (p.ex. hémaphérèse des LDL) ou en monothérapie si d'autres mesures thérapeutiques ne sont pas disponibles.

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de développer un premier événement cardiovasculaire, en complément au traitement des autres facteurs de risque (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'être traité par atorvastatine, le patient devra être soumis à un régime alimentaire destiné à faire baisser le taux de cholestérol, et devra continuer le régime pendant la durée du traitement par atorvastatine.

Les comprimés pelliculés d'Atorvastatine Xiromed à 20 mg, 40 mg et 80 mg présentent une rainure et peuvent être divisés pour ajuster la dose. Les comprimés pelliculés à 10 mg peuvent être divisés pour faciliter la prise, mais pas pour ajuster la dose.

Posologie usuelle

La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1× par jour.

La prise peut avoir lieu à n'importe quel moment de la journée au cours ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie primaire et formes mixtes d'hyperlipidémie

Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximal se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote

Adultes: la posologie recommandée est de 10–80 mg/jr. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg d'atorvastatine par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15 % (18–45 %).

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la dose évaluée était de 10 mg 1× par jour.

Traitement associé

L'association d'atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d'apparition d'une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature», ainsi que sous «Interactions».

Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale n'influence ni les concentrations plasmatiques, ni les effets de l'atorvastatine sur les lipides. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).

Patients âgés

On dispose d'une expérience suffisante dans le traitement des patients âgés de 70 ans et plus avec des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 80 mg/jr. Ainsi, chez les patients âgés, l'efficacité et la tolérance aux dosages recommandés sont les mêmes que dans la population générale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Patients souffrant d'une pathologie active du foie ou présentant une élévation durable et d'origine incertaine des transaminases sériques à plus du triple de la valeur normale, d'une cholestase et de myopathie.

Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

En association avec les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement d'une infection par l'hépatite C (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Mises en garde et précautions

Effets sur la fonction hépatique

Les tests de la fonction hépatique ASAT (GOT), ALAT (GPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent pendant le traitement des signes ou des symptômes d'une lésion du foie doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'au retour de celles-ci à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (GPT) ou de l'ASAT (GOT) à des valeurs supérieures à 3 fois la normale perdure, il est recommandé de réduire la posologie ou d'arrêter le traitement par atorvastatine.

Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1 % des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0.2 %, 0.2 %, 0.6 % et 2.3 % pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.

L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou présentant un antécédent de maladie hépatique.

Prévention de l'accident vasculaire cérébral lors d'une baisse agressive du taux de cholestérol (SPARCL)

Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé en particulier chez les patients qui avaient fait un infarctus hémorragique ou lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'infarctus hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un infarctus hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.

Œil

Sans aucun traitement médicamenteux, il faut s'attendre avec le temps à une augmentation de la fréquence des opacifications du cristallin, comme conséquence du processus de vieillissement. Les données cliniques sur l'atorvastatine ne rapportent pas l'existence d'un effet défavorable sur le cristallin de l'œil humain.

Effets sur la musculature

La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. De rares cas de rhabdomyolyse, y compris d'insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie, ont été décrits. Une fonction rénale réduite à l'anamnèse semble être un facteur de risque de survenue d'une rhabdomyolyse. Ces patients ont par conséquent besoin d'une surveillance clinique particulièrement attentive.

Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l'arrêt du traitement par les statines.

Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement. Le traitement d'atorvastatine doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des valeurs de la créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.

Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est co-administrée avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Les recommandations posologiques en cas d'association de l'atorvastatine avec ces médicaments sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques «Interactions» ainsi que «Pharmacocinétique».

Avant d'associer ces substances à l'atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et «Interactions») doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n'offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.

Tableau 1: substances interagissant de manière importante avec l'atorvastatine et recommandations d'utilisation

* non autorisé en Suisse

L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine (voir «Interactions»).

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (statines), y compris Atorvastatine Xiromed, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.

On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).

Il convient d'arrêter la prise d'Atorvastatine Xiromed pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.

Le traitement par les statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.

Dans les cas exceptionnels, lorsqu'un traitement systémique par acide fusidique s'impose en continu, l'association d'Atorvastatine Xiromed et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.

Diabète

Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement d'antidiabétique adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC > 30 kg/m²), valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.

Détermination de la créatine-phosphokinase

La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.

Examen avant le début du traitement

Les statines doivent être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement par les statines dans les cas suivants:

• atteinte de la fonction rénale;
• hypothyroïdie;
• myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale;
• anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates;
• abus d'alcool;
• patients âgés (> 70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.

Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des bénéfices et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il convient de renoncer à commencer une thérapie.

Surveillance durant le traitement

Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK doit être mesuré. Si le taux sanguin est significativement augmenté (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement doit être arrêté.

L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé avec un dosage minimal et une surveillance accrue lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.

Remarques concernant les excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions – Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: l'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité des effets sur le CYP3A4.

• Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2×/jr était augmentée de manière significative (cf. «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients qui reçoivent l'association, la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire doit être utilisée, et ce, avec prudence. En cas de doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
• Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10–40 mg et (d'associations) d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir, glécaprévir/pibrentasvir) a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Pour cette raison, chez les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, la dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les patients qui prennent les inhibiteurs de la protéase du VIH lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir ou les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, elbasvir/grazoprévir ou siméprévir (non autorisé en Suisse) doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• Cimétidine: aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• Diltiazem: lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre [steady state]), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).
• Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20–40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Les patients recevant cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire.
• Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors d'une consommation excessive (> 1.2 l/jr) (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).

La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions – Effets sur la musculature».

Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jr de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique»). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine. La dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

L'utilisation simultanée d'atorvastatine 20 mg et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine (rapport AUC: 3.29; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux que sont la P-gp, la BCRP, la MRP2, l'OAT2 et les transporteurs hépatiques que sont l'OATP1B1 et l'OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine. La dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions – Tableau 1»). L'ampleur des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/1B3 peut varier en cas d'utilisation simultanée de letermovir et de ciclosporine. De ce fait, l'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités avec l'association letermovir/ciclosporine.

L'elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. Les patients qui reçoivent cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire (voir «Mises en garde et précautions – Tableau 1»). La dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).

Digoxine: la prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour (rapport AUC: 1.15; voir «Pharmacocinétique – Tableau 3»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.

Gemfibrozil/fibrates: la prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit être effectuée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions – Effets sur la musculature»).

Azithromycine: l'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.

Contraceptifs oraux: la prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné des élévations de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19; voir «Pharmacocinétique – Tableau 3»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.

Colestipol: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport des concentrations: 0.74; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise unique de l'un ou l'autre des médicaments.

Antiacides: la prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme principes actifs et d'atorvastatine a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2: Maalox TC^®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.

Phénazone: l'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.

Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés d'allongement du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.

Colchicine: des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été décrits lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence.

Sulfonylurées: des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de sulfonylurées.

Amlodipine: une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains ayant reçu simultanément 80 mg d'atorvastatine et 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine cliniquement non significative (rapport AUC: 1.18; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).

Préparations systémiques à base d'acide fusidique: aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'Atorvastatine Xiromed, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.

Il convient d'arrêter la prise d'Atorvastatine Xiromed pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable.

Le traitement par Atorvastatine Xiromed peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.

Grossesse/Allaitement

L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

Grossesse

L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, être délétère pour le fœtus suite à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente commence une grossesse au cours d'un traitement par atorvastatine, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A cause d'effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Parmi les 16'066 patients traités en moyenne durant 53 semaines, 5.2 % des patients sous atorvastatine ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables versus 4.0 % des patients sous placebo (source: base de données des essais cliniques contrôlés par placebo avec 8'755 patients sous atorvastatine vs. 7'311 patients sous placebo).

Les études cliniques ainsi que les nombreuses expériences liées à l'usage quotidien d'atorvastatine fournissent le profil de tolérance décrit ci-après.

Les indications de fréquence correspondent aux incidences estimées suivantes: fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), inconnus (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Infections et infestations

Fréquents: rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions allergiques.

Très rares: réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie.

Occasionnels: hypoglycémie, anorexie, poids augmenté.

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnie, cauchemars.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges, paresthésies, hypoesthésies, dysgueusie.

Rares: neuropathie périphérique.

Très rares: amnésie, perte du goût.

Affections oculaires

Occasionnels: vision floue.

Rares: trouble visuel.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphène.

Très rares: perte auditive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: douleurs pharyngées et laryngées, saignement de nez.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation, ballonnements, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Occasionnels: douleurs abdominales, vomissement, éructation.

Rares: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: hépatite.

Rares: cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash cutané, prurit, alopécie, urticaire.

Rares: angio-œdème.

Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Debré-Lamy-Lamotte, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie, arthralgie, douleurs dans les membres, douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, articulations gonflées.

Occasionnels: dorsalgie, cervicalgie, fatigue musculaire.

Rares: myosite, ténosynovite, myopathie, rhabdomyolyse.

Très rares: rupture tendineuse.

Inconnus: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).

La rhabdomyolyse est une maladie potentiellement mortelle (voir «Mises en garde et précautions – Effets sur la musculature»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: impuissance.

Troubles généraux

Occasionnels: malaise, fatigue, asthénie, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.

Investigations

Fréquents: anomalie des tests hépatiques, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase.

Occasionnels: leucocytes urinaires.

Les effets indésirables graves suivants ont en outre été décrits pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rares: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécial pour les cas de surdosage. Si un cas de surdosage se présente, il conviendra d'administrer au patient un traitement symptomatique et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Etant donné la forte capacité du principe actif à se lier aux protéines du plasma, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10AA05

Mécanisme d'action

Voir «Pharmacodynamique».

Pharmacodynamique

L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les VLDL et délivrés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les LDL (low density lipoproteins) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.

L'atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA-réductase ainsi que la synthèse du cholestérol dans le foie, et augmente ainsi le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface des cellules, ce qui a pour effet de stimuler le captage et la dégradation des LDL.

L'atorvastatine fait baisser la production des LDL ainsi que le taux de particules LDL. L'atorvastatine entraîne une stimulation profonde et durable de l'activité des récepteurs LDL, associée à une modification qualitative favorable des particules LDL circulantes.

Efficacité clinique

L'atorvastatine entraîne une baisse significative du cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote.

Dans une étude de dose-effet, on a pu montrer que l'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol total (30–46 %), de cholestérol-LDL (41–61 %), d'apolipoprotéine B (34–50 %) et de triglycérides (14–33 %), et provoque simultanément, à des degrés variables, une élévation des taux de cholestérol-HDL et d'apolipoprotéine A. Des résultats similaires ont été observés dans une même mesure chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état hétérozygote, des formes mixtes d'hyperlipidémie et des formes non familiales d'hypercholestérolémie, y compris les patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant. Dans les formes mixtes de dyslipidémies riches en triglycérides, une diminution efficace du taux de triglycérides peut être obtenue par un traitement par niacine ou fibrates.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée de suivi a été de 3.3 ans.

Les patients devaient présenter au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertrophie ventriculaire gauche, modifications spécifiques de l'ECG (axe à gauche, ondes Q, bloc de branche gauche, modifications des segments ST-T typiques d'une cardiopathie ischémique), diabète de type 2, vasculopathie athérosclérotique périphérique, antécédent d'événement cérébrovasculaire, sexe masculin, âge ≥55 ans, protéinurie/albuminurie, tabagisme (> 20 cigarettes par semaine), quotient cholestérol total sur cholestérol-HDL > 6, antécédent de cardiopathie coronaire chez un parent du premier degré.

19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1 % pour le groupe atorvastatine et de 20.3 % pour le placebo.

Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un hazard ratio de 0.64 (IC 95 %, 0.50–0.83) (p = 0.0005; atorvastatine 1.9 %, placebo 3.0 %). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p = 0.0001; atorvastatine 0.9 %, placebo 1.8 %). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, contre 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20 % (p = 0.0008; atorvastatine 7.6 %, placebo 9.5 %), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42 % (p = 0.0002; atorvastatine 1.4 %, placebo 2.5 %). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29 % (p = 0.0006; atorvastatine 3.5 %, placebo 4.8 %).

Les accidents vasculaires cérébraux d'issue fatale ou non fatale ont eu tendance à survenir plus rarement dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. La mortalité totale et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'ont pas baissé de manière significative.

Le NNT s'élève à 90–100 pour 3.3 ans.

L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez les patients diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40–75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80 %), tabagisme (23 %), rétinopathie (30 %), microalbuminurie (9 %) ou macroalbuminurie (3 %).

Lors de l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1'428) soit un placebo (n = 1'410) lors d'un suivi moyen de 3.9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été observé très tôt concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.

La baisse des risques relatif et absolu par l'atorvastatine est la suivante:

¹ Calculé à partir de la différence entre les taux d'événements (données brutes) durant un temps de suivi médian de 3.9 ans.

ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Aucun indice n'a suggéré une différence des effets du traitement due au sexe des patients, à leur âge ou à la valeur initiale de cholestérol-LDL.

Une réduction du risque relatif de 27 % a été observée pour la mortalité globale (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le bras de traitement; p = 0.0592).

L'incidence totale des événements indésirables ou des événements indésirables sévères était comparable entre les groupes de traitement.

Accident vasculaire cérébral récidivant

L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4'731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédents et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60 % des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3.3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4.9 ans.

L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15 % le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0.85; IC 95 %, 0.72–1.00; p = 0.05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0.84; IC 95 %, 0.71–0.99; p = 0.03). La mortalité en général (toutes les causes) s'élevait à 9.1 % sous atorvastatine (216/2'365) contre 8.9 % sous placebo (211/2'366).

Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2'365, 9.2 % contre 274/2'366, 11.6 %, p = 0.01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2'365, 2.3 % contre 33/2'366, 1.4 %, p = 0.02).

Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un AVC hémorragique avant leur entrée dans l'étude (7/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 4.06; IC 95 %, 0.84–19.57). Le risque de survenue d'un AVC ischémique était comparable dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 1.64; IC 95 %, 0.27–9.82).

Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4.99; IC 95 %, 1.71–14.61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0.76; IC 95 %, 0.57–1.02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr.

La mortalité totale sous atorvastatine était de 15.6 % (7/45) contre 10.4 % (5/48) dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'AVC hémorragique. La mortalité totale sous atorvastatine dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'infarctus lacunaire était de 10.9 % (77/708) contre 9.1 % sous placebo (64/701).

Pharmacocinétique

Absorption

L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1–2 heures. L'ampleur de l'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14 %, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de > 98 % aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.

Élimination

L'atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2 % d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans les urines.

L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d'efflux MDR1 et BCRP, ce qui peut entraîner une limitation de la résorption d'atorvastatine par l'intestin (résorption intestinale) et de son excrétion par la bile (clairance biliaire).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (C_max augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).

Troubles de la fonction rénale

Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides.

Patients âgés

La concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.

Enfants et adolescents

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

Sexe

Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes (C_max supérieure d'environ 20 %, AUC inférieure de 10 %) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas eu d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l'effet sur les lipides.

Tableau 2: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

^& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir « Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature » et «Interactions».

* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml–1.2 l/jr), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la C_max (rapport C_max jusqu'à 1.71) ont été rapportées.

** Rapport calculé à partir d'une valeur unique, 8–16 h après la prise.

^† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

^‡ La dose de saquinavir/ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.

Tableau 3: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

^& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir «Interactions».

Données précliniques

Mutagénicité

Aucun potentiel mutagène ou clastogène n'a été mis en évidence pour l'atorvastatine au cours de quatre tests in vitro avec ou sans activation métabolique, ou dans un système de tests in vivo.

Carcinogénicité

L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jr), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).

Toxicité sur la reproduction

Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jr (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).

Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jr n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68168 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Août 2020.