Амлодипин Валсартан HCT Сандоз Фильмтабл 10мг/160мг/25мг 98 шт.

Qu'est-ce que l'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz et quand doit-il être utilisé?

Votre médicament s'appelle Amlodipine Valsartan HCT Sandoz; il est disponible sous forme de comprimés pelliculés dans différents dosages.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz contient trois principes actifs: l'amlodipine, un «antagoniste du calcium», le valsartan, un «antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II» et l'hydrochlorothiazide (HCT), une substance diurétique. Ces trois substances baissent chacune à leur façon la tension artérielle.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle:

• chez les patients chez qui un médicament contenant deux principes actifs ne permet pas de baisser suffisamment la tension artérielle,
• chez les patients recevant déjà les trois principes actifs, l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide, mais sous forme de comprimés séparés.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être utilisé uniquement selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Une hypertension prolongée peut, par exemple, endommager les vaisseaux sanguins du cerveau, du cœur et des reins et finir par provoquer un accident vasculaire cérébral (attaque), un infarctus du myocarde ou une insuffisance rénale. La réduction de votre tension artérielle à une valeur normale diminue le risque de développer ces maladies.

Quand Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ne doit-il pas être pris/utilisé?

• si vous avez développé par le passé une réaction inhabituelle ou allergique à l'amlodipine, au valsartan, à l'hydrochlorothiazide ou aux sulfamides ou à un autre composant de ce médicament. Demandez conseil à votre médecin si vous pensez que vous pourriez avoir une réaction allergique,
• en cas de grossesse ou si vous envisagez une grossesse, ou en période d'allaitement,
• si vous souffrez d'un arrêt de l'écoulement de la bile,
• si vous souffrez d'une forte diminution de la quantité d'urine (anurie),
• si vous souffrez d'un diabète (de type 1 ou 2) ou d'une insuffisance rénale et que vous prenez de l'aliskirène, un principe actif abaissant la tension artérielle,
• si vous avez présenté dans le passé un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx (difficultés à avaler et respirer) à l'occasion de la prise d'un médicament baissant la tension artérielle,
• si vous souffrez d'une hypotension artérielle sévère,
• si vous avez souffert d'un état de choc (incluant un choc cardiogénique),
• si vous souffrez d'un rétrécissement de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex. une sténose aortique de grade plus élevé),
• si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable.

Si vous êtes dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

En raison d'effets secondaires possibles tels que vertiges ou fatigue, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

La prudence est recommandée si vous souffrez d'une maladie des reins, d'une maladie du foie ou des voies biliaires, d'allergies ou d'asthme.

Avant de commencer le traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, votre médecin contrôlera votre circulation et votre sang et, si vous présentez un déficit en liquide ou en sels, il compensera tout d'abord celui-ci pour éviter une trop forte baisse de la tension artérielle.

Il contrôlera également les sels (surtout le potassium, le sodium, le magnésium et le calcium) dans le sang pendant le traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, car Amlodipine Valsartan HCT Sandoz peut modifier la concentration sanguine des sels. Il contrôlera éventuellement aussi votre fonction rénale.

Si vous avez pris jusque-là un bêtabloquant et que vous pouvez maintenant arrêter celui-ci, l'arrêt doit se faire lentement; votre médecin vous donnera des instructions à ce sujet.

Si vous êtes greffé du rein, le médecin n'utilisera pas Amlodipine Valsartan HCT Sandoz chez vous par mesure de précaution.

La prudence est recommandée si vous êtes traité par un inhibiteur de l'ECA ou l'aliskirène (médicaments contre l'hypertension artérielle).

Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà eu un cancer de la peau ou si vous remarquez une modification cutanée inattendue au cours du traitement. Le traitement par hydrochlorothiazide (l'un des principes actifs d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz), surtout lorsqu'il est administré pendant une longue période et à des doses élevées, peut engendrer un risque accru de certaines formes de cancer de la peau et des lèvres (cancer «blanc» de la peau non mélanome), probablement en raison de l'augmentation de la sensibilité de la peau aux rayons UV. Pendant le traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, protégez votre peau de la lumière du soleil et des rayons UV. Faites régulièrement examiner votre peau et contrôler l'apparition de nouvelles modifications de la peau et signalez immédiatement à votre médecin l'apparition de modifications suspectes de la peau.

Si vous souffrez d'une maladie des valves cardiaques, d'une maladie du muscle cardiaque, de certaines maladies des reins (sténose de l'artère rénale) ou d'un lupus érythémateux (maladie du système immunitaire avec atteinte de la peau), le médecin vous surveillera tout particulièrement pendant le traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Si vous avez présenté après la prise d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz (ou d'autres médicaments tels que des inhibiteurs de l'ECA) des réactions telles qu'un gonflement du visage, des bras et des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue (signes d'un angioedème), vous devez immédiatement arrêter d'utiliser Amlodipine Valsartan HCT Sandoz et consulter sans délai votre médecin.

Si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque ou si vous avez eu un infarctus du myocarde. Suivez attentivement les instructions de votre médecin pour la dose initiale. Votre médecin contrôlera éventuellement aussi votre fonction rénale.

Une aggravation des douleurs thoraciques (angine de poitrine) ou un infarctus du myocarde peuvent se produire après le début du traitement.

Lors de l'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, une augmentation du taux de sucre dans le sang (avec la possibilité de survenue ou d'aggravation d'un diabète), du cholestérol et d'autres graisses dans le sang ou de l'acide urique dans le sang (peut évent. provoquer une crise de goutte) est possible. Le médecin vous examinera donc régulièrement et prendra, le cas échéant, des mesures.

Si vous remarquez une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires, ces symptômes peuvent être dus à une accumulation de liquide dans le lit vasculaire de l'œil (effusion choroïdienne) ou à une augmentation de la pression dans l'œil. Ils peuvent survenir dans les heures ou semaines suivant la prise d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz et peuvent mener à une perte d'acuité visuelle permanente s'ils ne sont pas traités à temps. Si vous souffrez d'une allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides, le risque d'effusion choroïdienne est éventuellement plus élevé.

Interactions avec d'autres médicaments et aliments:

Des interactions peuvent se produire lors de l'utilisation simultanée d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz avec d'autres médicaments ou aliments (accentuation ou atténuation de l'action d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ou de l'autre médicament ou augmentation des effets secondaires).

Ces médicaments et aliments sont notamment: médicaments contenant du potassium, succédanés du sel contenant du potassium, autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium dans le sang (p.ex. héparine pour fluidifier le sang). Votre médecin contrôlera éventuellement périodiquement votre taux de potassium dans le sang.

Médicaments diurétiques, certains médicaments pour le traitement d'infections (amphotéricine B, pénicilline G), autres médicaments abaissant la tension artérielle (en particulier les inhibiteurs de l'ECA ou l'aliskirène), lithium (un médicament pour le traitement de certaines maladies mentales), antidépresseurs, antipsychotiques (pour traiter certains troubles psychiatriques), médicaments contre l'épilepsie (comme la carbamazépine), anti-inflammatoires et antalgiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris inhibiteurs de la COX‑2), médicaments de type cortisone (stéroïdes), antiarythmiques (pour traiter des troubles du rythme cardiaque), digoxine ou autres glycosides digitaliques (médicaments pour le cœur), myorelaxants (pour relaxer les muscles pendant des opérations), allopurinol (médicament contre la goutte), amantadine (pour traiter la maladie de Parkinson, ainsi que certaines maladies virales), certains médicaments contre le cancer, principes actifs anticholinergiques (pour traiter différents troubles tels que spasmes gastro-intestinaux, spasmes de la vessie, asthme, maladie des voyages, crampes musculaires, maladie de Parkinson et en tant que remède utilisé pour l'anesthésie), ciclosporine (pour prévenir le rejet d'organe après une greffe ou dans d'autres maladies telles que polyarthrite rhumatoïde ou eczéma atopique), insuline ou médicaments antidiabétiques par voie orale, colestyramine, colestipol et autres résines (pour traiter des taux élevés de graisses), vitamine D et sels de calcium, amines augmentant la pression artérielle (comme la noradrénaline), barbituriques (tranquillisants), narcotiques (médicaments induisant le sommeil) et alcool.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement (ou avez pris récemment) d'autres médicaments modifiant la quantité d'amlodipine dans l'organisme, en particulier des médicaments antifongiques (tels que kétoconazole, itraconazole) ou pour le traitement du SIDA ou d'infections à VIH (tels que ritonavir, indinavir), ainsi que de la simvastatine (un médicament visant à contrôler le taux élevé de cholestérol), du diltiazem (en cas de maladies cardiaques), du dantrolène (une perfusion en cas de trouble grave de la température corporelle), des médicaments visant à influencer le système immunitaire (tacrolimus, sirolimus, temsirolimus et évérolimus).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement (ou avez pris récemment) d'autres médicaments modifiant la quantité de valsartan dans l'organisme, en particulier certains antibiotiques (groupe des rifamycines), des médicaments destinés à prévenir les réactions de rejet d'organe après une greffe ou un médicament antirétroviral destiné au traitement du VIH/SIDA (ritonavir). Ces médicaments peuvent renforcer l'action du valsartan.

Veuillez informer votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments. Il décidera quels médicaments vous pouvez prendre en même temps qu'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz et ajustera éventuellement la dose d'un des médicaments.

Il ne faut pas prendre de grandes quantités de jus de pamplemousse (plus d'½ litre par jour) pendant le traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà ou avez pris récemment d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Grossesse

Vous ne devez pas prendre Amlodipine Valsartan HCT Sandoz si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. L'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz pendant la grossesse a été associée à des dommages graves pour l'enfant à naître. Il est donc important que vous consultiez impérativement votre médecin si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Allaitement

Si vous allaitez, veuillez en informer votre médecin. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Comment utiliser Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

La dose recommandée d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz est d'un comprimé pelliculé par jour.

Votre médecin choisira le dosage d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz qui vous convient. Le cas échéant, il adaptera la dose et vous prescrira un dosage plus élevé ou plus faible d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Il est recommandé de prendre le médicament chaque jour à la même heure, de préférence le matin.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz peut être pris avec des aliments ou en dehors des repas. Avalez le comprimé pelliculé avec un verre d'eau.

L'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz peut être administré aux patients âgés (65 ans et plus) à la même posologie qu'aux autres adultes.

Si vous oubliez une dose d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, prenez-la le plus rapidement possible, puis prenez le comprimé pelliculé suivant à l'heure habituelle. Si c'est déjà le moment de prendre le comprimé suivant, ne prenez pas la dose oubliée. Ne prenez pas de dose double.

Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés, avisez votre médecin sans délai.

Un arrêt de votre traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz peut conduire à une aggravation de votre maladie. Par conséquent, vous ne devez pas cesser de prendre le médicament avant que votre médecin ne vous demande de le faire.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Amlodipine Valsartan HCT Sandoz peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Vertiges, maux de tête, tension artérielle basse (avec des symptômes tels que vertiges ou sensation de vertiges), troubles digestifs, miction fréquente ou besoin plus pressant d'uriner, fatigue, accumulation d'eau dans les tissus avec gonflement du visage, des bras, des mains, des jambes, des chevilles ou des pieds.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Manque d'appétit, troubles du sommeil, troubles de la coordination, vertiges au lever, vertiges après l'effort, trouble du goût, léthargie, troubles du système nerveux avec symptômes tels que fourmillements ou sensation d'engourdissement dans les mains ou les pieds, névralgies, paralysies et diminution des réflexes musculaires, somnolence, évanouissement, troubles visuels, tête qui tourne, pouls accéléré, chute de la tension artérielle au lever, phlébite superficielle, thrombose aiguë, toux, difficultés respiratoires, maux de gorge, douleurs abdominales, douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, mauvaise haleine, diarrhée, bouche sèche, nausées, vomissements, transpiration accrue, démangeaisons, maux de dos, gonflement des articulations, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, douleurs des bras ou des jambes, insuffisance rénale aiguë, troubles de l'érection, incapacité de marcher, trouble de la marche, sensation de faiblesse, gêne, malaise, douleurs dans la poitrine, prise de poids.

En outre, un déséquilibre électrolytique (sels) dans le sang ainsi qu'une augmentation des graisses et de l'acide urique dans le sang peuvent survenir.

Éventuels effets indésirables supplémentaires sous amlodipine, valsartan ou hydrochlorothiazide seuls:

Amlodipine

Effets indésirables susceptibles d'être graves:

Saignement spontané ou ecchymose (signes possibles d'une thrombopénie), fièvre, inflammation de la gorge ou ulcération dans la bouche dues à des infections (signes d'une leucocytopénie), battements cardiaques irréguliers (signes possibles d'une fibrillation auriculaire), battements cardiaques lents (signes possibles d'une bradycardie), douleur thoracique soudaine et oppressante (signes possibles d'un infarctus du myocarde), douleurs intenses dans la partie supérieure de l'abdomen (signes possibles d'une pancréatite), coloration jaune de la peau et des yeux, nausées, perte d'appétit, légère coloration de l'urine (signes possibles d'une hépatite), formation de cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, desquamation de la peau, fièvre (signes possibles d'un érythème polymorphe ou d'un syndrome de Steven-Johnson).

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Œdèmes

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Somnolence, vertiges, maux de tête, déficiences visuelles (y compris diplopie), dyspnée, douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modification des habitudes d'évacuation des selles (y compris diarrhée et constipation), gonflement des chevilles, crampes musculaires, fatigue, asthénie, palpitations, bouffées de chaleur

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Sautes d'humeur (y compris peur), tremblements, réduction de la sensibilité de la peau (hypoesthésie), paresthésie, bourdonnements d'oreille, rhume, chute de cheveux, rougeur de la peau, décoloration de la peau, hypersensibilité à la lumière, douleurs articulaires, troubles lors de la miction, augmentation des mictions nocturnes, augmentation de volume des seins chez l'homme, douleurs, perte de poids, dépression, insomnie, troubles du goût, syncope, arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), hypotension, toux, vomissements, bouche sèche, hyperhidrose, prurit, éruption, urticaire, myalgie, maux de dos, impuissance, malaise, douleurs thoraciques.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Confusion

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Hypersensibilité, augmentation de la glycémie, augmentation de la tension artérielle, troubles du rythme cardiaque, inflammation des vaisseaux sanguins, inflammation de l'estomac (gastrite), épaississement des gencives, inflammation du pancréas ou du foie (les deux pouvant provoquer des symptômes tels que vomissements, perte d'appétit, nausées ou coloration jaune de la peau et des yeux), angioedème (réaction accompagnée de difficultés à avaler et à respirer, gonflement du visage, des bras, des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue), inflammation de la peau, urticaire, neuropathie périphérique, hypertension, infarctus du myocarde, dermite exfoliative, photosensibilité

Fréquence inconnue: syndrome de debré-lamy-lamotte

Valsartan

Effets indésirables susceptibles d'être graves:

Symptômes d'une réaction allergique ou d'un angioedème (éruption cutanée avec ou sans troubles respiratoires, réaction avec troubles respiratoires et troubles de la déglutition, gonflement du visage, des bras et des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Infections virales.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Insuffisance cardiaque, formation de cloques sur la peau, infections de l'appareil respiratoire, pharyngite, sinusite, diminution du nombre de globules blancs, ce qui peut augmenter le risque d'infection, augmentation des taux de potassium dans le sang, diminution de la libido.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Trouble de la fonction rénale, complications pendant la grossesse.

Hydrochlorothiazide

Effets indésirables susceptibles d'être graves:

Éruption cutanée surtout au niveau du visage, douleur articulaire, symptômes musculaires et fièvre (signes ou réactivation d'un lupus érythémateux). Réactions cutanées graves avec formation de cloques sur les lèvres, les yeux ou dans la bouche, desquamation de la peau, fièvre (syndrome de debré-lamy-lamotte), cancer de la peau et des lèvres (cancer «blanc» de la peau non mélanome: apparition d'un nodule ou d'une tache colorée sur la peau, qui ne se résorbe pas au bout de plusieurs semaines et qui s'étend lentement pendant plusieurs mois, voire plusieurs années, ou de nodules rougeâtres à rosâtres solides dus au cancer et pouvant évoluer en ulcères; en revanche, les taches cutanées dues au cancer sont généralement plates et squameuses; elles apparaissent fréquemment à des endroits de la peau régulièrement exposés au soleil, comme le visage, les oreilles, les mains, les épaules, le torse ou le dos).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Taux faibles de magnésium dans le sang

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Augmentation de la glycémie, sucre dans l'urine, aggravation d'un diabète, réactions d'hypersensibilité à la lumière, constipation, dépression, déficience visuelle

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Troubles respiratoires, y compris inflammation des poumons, oedème pulmonaire, inflammation du pancréas.

En outre, des crampes musculaires, une fièvre, une faiblesse (asthénie), une déficience visuelle ou des douleurs dans les yeux (pression intraoculaire élevée), une forte diminution de la quantité d'urine (maladie des reins ou insuffisance rénale) ont été rapportées.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Vous devez, en outre, montrer immédiatement à votre médecin toute modification inattendue de la peau que vous observez pendant le traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Le médicament doit être conservé à température ambiante (15–25°C) et à l'abri de l'humidité dans son emballage d'origine.

Ne pas utiliser d'emballages endommagés ou déjà utilisés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

Principes actifs

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 5 mg/160 mg/12.5 mg contiennent comme principes actifs 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine), 160 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 10 mg/160 mg/12.5 mg contiennent comme principes actifs 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine), 160 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 5 mg/160 mg/25 mg contiennent comme principes actifs 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine), 160 mg de valsartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 10 mg/160 mg/25 mg contiennent comme principes actifs 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine), 160 mg de valsartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Excipients

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 5 mg/160 mg/12.5 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), du macrogol 4000, du talc.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 10 mg/160 mg/12.5 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), du macrogol 4000, du talc.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 5 mg/160 mg/25 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), du macrogol 4000, du talc.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 10 mg/160 mg/25 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), du macrogol 4000, du talc.

Numéro d'autorisation

66016 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Amlodipine Valsartan HCT Sandoz? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (emballage calendrier).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (emballage calendrier).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (emballage calendrier).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés (emballage calendrier).

Titulaire de l'autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Amlodipine Valsartan HCT Sandoz e quando si usa?

Il suo medicamento si chiama Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ed è ottenibile sotto forma di compresse pellicolate in diversi dosaggi.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz contiene tre principi attivi: amlodipina, un cosiddetto calcio‑antagonista, valsartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II, e idroclorotiazide (HCT), un diuretico. Queste tre sostanze sfruttano meccanismi differenti per abbassare la pressione arteriosa.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è usato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa:

• nei pazienti in cui il trattamento con due principi attivi non ha prodotto un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa,
• nei pazienti che già ricevono i tre principi attivi amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, ma sotto forma di compresse separate.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz deve essere usato solamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Nel caso in cui l'ipertensione sussista per un periodo prolungato, può indurre per esempio un danneggiamento dei vasi del cervello, del cuore e dei reni e ciò, alla fine, può causare ictus cerebrale, infarto cardiaco o blocco renale. L'abbassamento della pressione arteriosa a valori normali riduce il rischio che queste malattie possano svilupparsi.

Quando non si può assumere/usare Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

• Se ha già avuto una reazione insolita o allergica ad amlodipina, valsartan, idroclorotiazide o sulfamidici, o a un'altra delle sostanze contenute in questo medicamento. Se pensa che potrebbe avere una reazione allergica, chieda consiglio al suo medico.
• Se è incinta oppure se pianifica una gravidanza, o se allatta.
• Se soffre di stasi biliare. Se presenta una quantità di urina molto ridotta (anuria).
• Se soffre di diabete mellito di tipo 1 o 2 o ha una ridotta funzione renale e assume contemporaneamente il principio attivo antipertensivo aliskiren.
• Se, in precedenza, in occasione dell'assunzione di un medicamento antipertensivo si è manifestato un gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola (con difficoltà di deglutizione e respirazione).
• Se soffre di grave pressione bassa (ipotensione).
• Se ha sofferto di uno stato di shock (incluso shock cardiogeno).
• Se soffre di un restringimento dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).
• Se soffre di insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

Nel caso in cui uno di questi casi corrisponda alla sua situazione, lo dica al suo medico prima di assumere Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

Questo medicamento può ridurre, a causa di possibili effetti collaterali quali vertigini o stanchezza, la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

È richiesta prudenza nel caso in cui soffra di una malattia dei reni, delle vie biliari o del fegato, come anche di allergie o asma.

Prima di iniziare il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz il medico controllerà la sua circolazione e il sangue e se dovesse riscontrare una carenza di liquidi e sali per prima cosa la compenserà per evitare un eccessivo calo della pressione arteriosa.

Anche durante la terapia con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz il medico terrà sotto controllo il livello dei sali (soprattutto di potassio, sodio, magnesio e calcio) nel sangue, perché Amlodipine Valsartan HCT Sandoz può modificare la loro concentrazione nel sangue. È possibile che il medico controlli anche la sua funzione renale.

Se finora ha assunto un cosiddetto betabloccante e ora può sospenderlo, dovrà farlo lentamente, secondo le istruzioni del medico.

Se ha ricevuto un trapianto di rene, il medico per prudenza eviterà di somministrarle Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Va usata cautela se assume un ACE‑inibitore o aliskiren (entrambi medicamenti contro l'ipertensione).

Informi il suo medico se ha avuto un tumore della pelle o se nota cambiamenti inattesi della pelle durante il trattamento. Il trattamento con idroclorotiazide (uno dei principi attivi di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz), specialmente per un lungo periodo di tempo e in dosaggi molto elevati, può aumentare il rischio di alcuni tipi di tumori della pelle e del labbro (tumore della pelle non melanocitico, tumore «bianco» della pelle), probabilmente a causa di una maggiore sensibilità della pelle alle radiazioni UV. Durante il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz protegga la pelle dalla luce solare e dai raggi UV. Controlli regolarmente la pelle per identificare eventuali cambiamenti e informi immediatamente il medico se ne nota alcuni sospetti.

Se soffre di una malattia valvolare cardiaca, di una malattia del muscolo cardiaco, di una specifica malattia renale (stenosi dell'arteria renale) o di lupus eritematoso (una malattia del sistema immunitario con interessamento della pelle), il medico la sorveglierà in modo speciale durante il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Se dopo l'assunzione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz (o di altri medicamenti come gli ACE‑inibitori) compaiono reazioni come gonfiore del viso, delle braccia e delle gambe, degli occhi, delle labbra o della lingua (segni di angioedema), deve interrompere immediatamente l'assunzione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz e prendere subito contatto con il medico.

Se soffre di insufficienza cardiaca o ha avuto un infarto miocardico, segua attentamente le istruzioni del medico riguardo al dosaggio iniziale. È possibile che il medico controlli anche la funzione dei suoi reni.

Dopo l'inizio del trattamento può verificarsi un peggioramento del dolore al petto (angina pectoris) o un infarto miocardico.

Durante l'uso di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz può verificarsi un aumento del livello di glicemia (con la possibilità che compaia o peggiori un diabete), di colesterolo e di altri grassi nel sangue, come pure del livello di acido urico (con l'eventuale insorgenza di un attacco di gotta). Il medico la sottoporrà regolarmente ad analisi per prevenire questi problemi e prendere eventualmente le misure del caso.

Se nota una perdita della vista o dolore oculare, ciò può essere dovuto a una raccolta di liquido nel letto vascolare dell'occhio (versamento coroidale) o a un aumento della pressione nell'occhio. Ciò può accadere entro poche ore o settimane dall'assunzione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz e può causare una perdita permanente della vista se il trattamento non è tempestivo. Se soffre di allergia alla penicillina o alla sulfonamide, il rischio di versamento coroidale può aumentare.

Interazioni con altri medicamenti e alimenti:

L'assunzione concomitante di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz con altri medicamenti o alimenti può comportare interazioni (aumento o diminuzione dell'effetto di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz o dell'altro medicamento, oppure intensificazione degli effetti collaterali).Tra questi medicamenti si annoverano:

Medicamenti contenenti potassio, surrogati del sale contenenti potassio, altri medicamenti che possono aumentare il livello di potassio nel sangue (p. es. l'eparina che serve per fluidificare il sangue; è possibile che il suo medico controlli periodicamente il livello di potassio nel sangue).

Diuretici, alcuni medicamenti per trattare le infezioni (amfotericina B, penicillina G), altri medicamenti antipertensivi, in particolare ACE‑inibitori e aliskiren, litio (un medicamento per il trattamento di determinate malattie psichiche), antidepressivi, antipsicotici (per il trattamento di alcuni disturbi psichici), medicamenti contro l'epilessia (come la carbamazepina), antidolorifici e antinfiammatori (i cosiddetti antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della COX‑2), medicamenti analoghi al cortisone (steroidi), antiaritmici (per trattare i disturbi del ritmo cardiaco), digossina o altri glicosidi digitalici (medicamenti per il cuore), miorilassanti (per il rilassamento dei muscoli durante gli interventi chirurgici), allopurinolo (contro la gotta), amantadina (per il trattamento del morbo di Parkinson e di determinate malattie virali), alcuni antitumorali, anticolinergici (per il trattamento di varo disturbi come crampi gastrointestinali, crampi della vescica, asma, mal d'auto e simili, crampi muscolari, morbo di Parkinson e come coadiuvanti della narcosi), ciclosporina (per evitare il rigetto dell'organo dopo un trapianto o per altre malattie come l'artrite reumatoide o la dermatite atopica), insulina o antidiabetici orali, colestiramina, colestipolo e altre resine (per il trattamento dell'eccesso di grassi nel sangue), vitamina D e sali di calcio, ammine per aumentare la pressione arteriosa (come la noradrenalina), barbiturici (tranquillanti), narcotici (per addormentarsi), e alcool.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui assuma attualmente (o ha assunto di recente) altri medicamenti che possono alterare la quantità di amlodipina in circolo nell'organismo, in particolare medicamenti contro le infezioni da funghi (come ketoconazolo e itraconazolo), per il trattamento delle infezioni da HIV e dell'AIDS (come ritonavir o indinavir), come pure che contengono il principio attivo simvastatina (medicamento per abbassare il livello troppo alto di colesterolo), diltiazem (per il trattamento delle malattie cardiache), dantrolene (un'infusione in caso di grave disturbo della temperatura corporea), medicamenti che agiscono sul sistema immunitario (tacrolimus, sirolimus, temsirolimus ed everolimus).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui assuma attualmente (o ha assunto di recente) altri medicamenti che possono alterare la quantità di valsartan in circolo nell'organismo, in particolare alcuni antibiotici (gruppo delle rifamicine), medicamenti usati per prevenire le reazioni di rigetto di trapianto o un medicamento antiretrovirale usato per il trattamento dell'HIV/AIDS (ritonavir). Questi medicamenti possono potenziare l'effetto del valsartan.

Informi il medico se prende altri medicamenti. Egli deciderà quali medicamenti può prendere insieme a Amlodipine Valsartan HCT Sandoz e, nel caso, adeguerà la dose di uno dei medicamenti.

Durante il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz non può consumare eccessive quantità (più di mezzo litro al giorno) di succo di pompelmo.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o,
• assume o ha assunto recentemente o applica (medicamento per uso esterno) altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare Amlodipine Valsartan HCT Sandoz durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Non deve assumere Amlodipine Valsartan HCT Sandoz se è incinta oppure se pianifica una gravidanza. L'uso di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz in gravidanza è stato associato alla comparsa di gravi danni al nascituro. È perciò importante consultare assolutamente il suo medico se pensa di essere incinta oppure se pianifica una gravidanza.

Allattamento

Se allatta, ne informi il suo medico. Non deve allattare durante il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Come usare Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

La dose consigliata di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è una compressa pellicolata al giorno.

Il medico stabilirà il dosaggio adeguato al suo caso. All'occorrenza aggiusterà la dose prescrivendo compresse di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz con dosaggi inferiori o superiori.

È raccomandabile assumere il medicamento tutti i giorni alla stessa ora della giornata, preferibilmente la mattina.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz può essere assunto con o senza cibo. Ingoi la compressa pellicolata con un bicchiere d'acqua.

L'uso di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz nei bambini e negli  adolescenti sotto i 18 anni non è consigliabile.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz può essere somministrato a pazienti in età avanzata (65 anni e più) allo stesso dosaggio degli adulti.

Se una volta ha dimenticato di assumere Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, lo prenda appena se ne accorge e prenda la compressa successiva come d'abitudine. Se è già quasi ora di prendere la compressa successiva, tralasci la dose dimenticata. Non assuma mai una dose doppia.

Se per sbaglio ha assunto troppe compresse pellicolate, ne informi immediatamente il suo medico.

L'interruzione del trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz può provocare un peggioramento della malattia. Perciò non interrompa l'assunzione delle compresse pellicolate prima che il suo medico le abbia detto di farlo.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

Con l'assunzione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Capogiri, mal di testa, abbassamento della pressione arteriosa (con sintomi come capogiri o stordimento), disturbi digestivi, minzione frequente o aumento dell'urgenza urinaria, stanchezza, ritenzione di acqua nei tessuti con gonfiore di viso, braccia, mani, gambe, caviglie o piedi.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Mancanza di appetito, disturbi del sonno, disturbi di coordinazione, capogiri nell'alzarsi in piedi, capogiri dopo sforzo fisico, alterazioni del gusto, letargia, disturbi del sistema nervoso con segni quali formicolio o sensazione di intorpidimento di mani o piedi, nevralgia, paralisi o riflessi muscolari deboli, sonnolenza, svenimento, disturbi della vista, vertigine rotatoria, polso accelerato, caduta della pressione arteriosa nell'alzarsi in piedi, flebite superficiale, trombosi acuta, tosse, difficoltà di respirazione, mal di gola, disturbi addominali, dolore nella parte alta dell'addome, alito pesante, diarrea, secchezza della bocca, nausea, vomito, aumento della sudorazione, prurito, mal di schiena, gonfiore articolare, crampi muscolari, debolezza muscolare, dolore muscolare, dolore alle braccia o alle gambe, insufficienza renale acuta, disturbi dell'erezione, incapacità di camminare, difficoltà nel camminare, sensazione di debolezza, disagio, malessere, dolore al petto, aumento di peso.

Inoltre possono manifestarsi squilibri degli elettroliti (sali) e un aumento dei grassi e dell'acido urico nel sangue.

Altri possibili effetti indesiderati di amlodipina, valsartan o idroclorotiazide da soli:

Amlodipina

Effetti collaterali che possono essere gravi:

Emorragie spontanee o ecchimosi cutanee (possibili segni di mancanza di piastrine), febbre, infiammazione della gola o ulcere in bocca a causa di infezioni (segni di mancanza di globuli bianchi), battito cardiaco irregolare (possibile segno di fibrillazione atriale), battito cardiaco rallentato (possibile segno di bradicardia), dolore toracico improvviso e opprimente (possibile segno di infarto miocardico), grave dolore alla parte alta dell'addome (possibile segno di pancreatite), colorazione gialla della pelle e degli occhi, nausea, mancanza di appetito, lieve alterazione del colore dell'urina (possibili segni di epatite), formazione di bolle sulle labbra, intorno agli occhi o in bocca, desquamazione della pelle, febbre (possibili segni di eritema multiforme o di sindrome di Stevens‑Johnson).

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Edema.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Sonnolenza, vertigine, cefalea, disturbi della visione (inclusa diplopia), dispnea, dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazione dell'abituale ritmo intestinale (incluse diarrea e stitichezza), gonfiore alle caviglie, crampi muscolari, stanchezza, astenia, palpitazioni, vampate.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Sbalzi d'umore (inclusa ansia), tremore, diminuzione della sensibilità cutanea (ipoestesia), parestesie, ronzio nelle orecchie, raffreddore, perdita dei capelli, arrossamento della pelle, colorazione anormale della pelle, ipersensibilità alla luce, dolore articolare, disturbi della minzione, aumento delle minzioni notturne, ingrossamento delle mammelle nell'uomo, dolore, perdita di peso, depressione, insonnia, alterazioni del gusto, sincope, aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), ipotensione, tosse, vomito, secchezza della bocca, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, orticaria, mialgia, dolore dorsale, impotenza, malessere, dolore toracico.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Confusione.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000)

Ipersensibilità, aumento del livello di glicemia, aumento della pressione arteriosa, disturbi del ritmo cardiaco, infiammazione dei vasi sanguigni, gastrite, ingrossamento delle gengive, pancreatite o epatite (entrambe possono provocare sintomi quali vomito, perdita di appetito, nausea o colorazione gialla di pelle e occhi), angioedema (reazione caratterizzata da difficoltà a respirare e deglutire, gonfiore del viso, delle braccia e delle gambe, degli occhi, delle labbra o della lingua), infiammazione della pelle, orticaria, neuropatia periferica, ipertensione, infarto miocardico, dermatite esfoliativa, sensibilità alla luce (fotosensibilità).

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica.

Valsartan

Effetti collaterali che possono essere gravi:

Sintomi di reazione allergica o di angioedema (eruzione cutanea con o senza disturbi respiratori, reazione con difficoltà a respirare e a deglutire, gonfiore del viso, delle braccia e delle gambe, degli occhi, delle labbra o della lingua).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezioni virali.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Insufficienza cardiaca, formazione di bolle sulla pelle, infezioni delle vie aeree, faringite, sinusite, diminuzione del numero di globuli bianchi che può provocare un aumento del rischio di infezione, aumento della concentrazione di potassio nel sangue, diminuzione del desiderio sessuale.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000)

Disfunzione renale, complicazioni della gravidanza.

Idroclorotiazide

Effetti collaterali che possono essere gravi:

Eruzione cutanea prevalentemente sul viso, dolore articolare, sintomi muscolari e febbre (segni o riattivazione di un lupus eritematoso). Gravi reazioni cutanee con formazione di bolle sulle labbra, intorno agli occhi o in bocca, desquamazione della pelle, febbre (necrolisi epidermica tossica), tumore della pelle e delle labbra (tumore della pelle non-melanocitico, tumore «bianco» della pelle: comparsa di un nodulo o di una macchia colorata sulla pelle, che non scompare anche dopo diverse settimane e cresce lentamente per mesi e talvolta per anni, oppure di noduli tumorali duri, di colore da rossastro a rosa, che possono evolversi in ulcere; le macchie tumorali, invece, solitamente sono piatte e squamose, e spesso si manifestano in aree della pelle esposte regolarmente al sole, quali viso, orecchie, mani, spalle, parte superiore del corpo o schiena).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Valori bassi del magnesio nel sangue

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Aumento del livello di glicemia, zucchero nelle urine, peggioramento di un diabete, reazioni di ipersensibilità alla luce, stitichezza, depressione, calo della vista.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000)

Disturbi respiratori, compresi polmonite, edema polmonare, pancreatite.

Inoltre sono stati documentati crampi muscolari, febbre, debolezza (astenia), diminuzione della capacità visiva o dolore agli occhi (aumento della pressione interna dell'occhio), marcata diminuzione della quantità di urina (malattia dei reni o blocco renale).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Inoltre, dovrebbe segnalare immediatamente al medico eventuali cambiamenti inattesi della pelle osservati durante il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Il medicamento deve essere conservato a temperatura ambiente (15–25°C) e nella confezione originale, protetto dall'umidità.

Non usare confezioni di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz danneggiate o usate.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Amlodipine Valsartan HCT Sandoz?

Principi attivi

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg compresse pellicolate contiene i principi attivi amlodipina 5 mg (sotto forma di amlodipina besilato), valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12.5 mg.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg compresse pellicolate contiene i principi attivi amlodipina 10 mg (sotto forma di amlodipina besilato), valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12.5 mg.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg compresse pellicolate contiene i principi attivi amlodipina 5 mg (sotto forma di amlodipina besilato), valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg compresse pellicolate contiene i principi attivi amlodipina 10 mg (sotto forma di amlodipina besilato), valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg.

Sostanze ausiliarie

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Numero dell'omologazione

66016 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Amlodipine Valsartan HCT Sandoz? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg: 28 e 98 compresse pellicolate (confezione calendario).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg: 28 e 98 compresse pellicolate (confezione calendario).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg: 28 e 98 compresse pellicolate (confezione calendario).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg: 28 e 98 compresse pellicolate (confezione calendario).

Titolare dell'omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Amlodipin als Amlodipinbesilat, Valsartan, Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Makrogol 4000, Talkum.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Makrogol 4000, Talkum.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Makrogol 4000, Talkum.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Makrogol 4000, Talkum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Zweifachtherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz ist indiziert als Ersatztherapie bei Patienten, die bereits Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Bei Umstellung von einer Zweifachtherapie auf Amlodipin Valsartan HCT Sandoz beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg oder 10 mg/160 mg/25 mg.

Patienten, welche Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz umgestellt werden.

Die höchste empfohlene Dosis von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz beträgt 10/320/25 mg (2 Tabletten Amlodipin Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg).

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan HCT Sandoz enthält 5 mg Amlodipin. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.

Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Thiazid-Diuretika sind als Monotherapie bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) unwirksam, sie können jedoch bei Anwendung mit der gebotenen Vorsicht in Kombination mit einem Schleifendiuretikum auch bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min von Nutzen sein.

Ältere Patienten

Auf Grund des Amlodipins, welches in Amlodipin Valsartan HCT Sandoz enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan HCT Sandoz enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe, anderen Sulfonamidderivaten oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Biliäre Zirrhose oder Cholestase.

Anurie.

Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Kombination von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<60 ml/min/1.73m²).

Schwere Hypotonie.

Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).

Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).

Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe «Interaktionen»

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer unkomplizierter Hypertonie wurde eine übermässige Hypotonie einschliesslich orthostatischer Hypotonie bei 1.7% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, bei 1.8% mit Valsartan/HCT 320/25 mg, bei 0.4% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg und bei 0.2% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg beobachtet.

Bei übermässiger Hypotonie unter Amlodipin Valsartan HCT Sandoz sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Wenn sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.

Serumelektrolyte

Gleichzeitige Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Elektrolyte

Kalium

Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokaliämie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden soll eine Hypokaliämie korrigiert werden. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Amlodipin Valsartan HCT Sandoz einen Angiotensin-II-Rezeptorblocker enthält, sollte die Substitution von Kalium mit ausgesprochener Vorsicht erfolgen. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.

Natrium

Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Kalzium

Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Amlodipin Valsartan HCT Sandoz eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.

Amlodipin – Valsartan - Hydrochlorothiazid

In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium < 3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium > 5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.

In der kontrollierten Studie glichen sich die entgegengesetzten Wirkungen von Valsartan 320 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr aus, bei anderen überwog der eine oder andere Effekt.

Absetzen eines Beta-Blockers

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.

Patienten mit Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz, daher sollte Amlodipin Valsartan HCT Sandoz mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Patienten mit Nierentransplantation

Zur Zeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten, welche kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (s. «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen. Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Angioödem

Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten, und Amlodipin Valsartan HCT Sandoz darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt

Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.

Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris

Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amplodipin kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.

Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder bei obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin angewendet wird.

Systemischer Lupus erythematodes

Unter Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wurden Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes beobachtet.

Metabolische Störungen

Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz verschlechtern und den Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden erhöhen.

Metabolische Effekte

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.

Unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden wurden bei einigen Patienten mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse festgestellt. Bei Auftreten von Hyperkalzämie sind zusätzliche diagnostische Abklärungen erforderlich.

Sonstiges

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.

Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.

Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Klinische Pharmakologie»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.

Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Valsartan – Hydrochlorothiazid: Interaktionen, die beide Komponenten betreffen

Lithium

Folgende Interaktionen können bei Anwendung beider Komponenten (Valsartan und/oder Hydrochlorothiazid) von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz auftreten:

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.

Amlodipin

Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

Valsartan

Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.

Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.

Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.

Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Amlodipin Valsartan HCT Sandoz enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Hydrochlorothiazid

Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Reninhemmer (DRIs).

Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide einschliesslich Hydrochlorothiazid verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie Curare-Derivaten.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Cox-2 selektive Hemmer: Die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika (z.B. Salizylsäurederivate oder Indomethacin) kann die diuretische und antihypertensive Wirkung von Thiaziden abschwächen. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann es zum akuten Nierenversagen kommen.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kaliumspiegel: Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Verabreichung anderer kaliuretischer Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin B, Penicillin G, Salizylsäurederivaten oder Antiarrhythmika (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») verstärkt werden.

Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten. (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann Digitalis-induzierte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetische Arzneimittel: Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann sich auf Grund der hyperglykämischen Wirkung von Hydrochlorothiazid als notwendig erweisen.

Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich wegen der Abnahme der gastrointestinalen Peristaltik und der verlangsamten Entleerung des Magens. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.

Methyldopa: Es gibt Literaturberichte über hämolytische Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Ionenaustauscherharze: Die Resorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert.  Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.

Vitamin D: Die Verabreichung von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann den Anstieg des Serum-Kalziums verstärken.

Ciclosporin: Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Hydrochlorothiazid kann das Risiko für Hyperurikämie und Gicht-artige Komplikationen erhöhen.

Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.

Allopurinol: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Amantadin: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen von Amantadin vergrössern.

Diazoxid: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid steigern.

Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und ihre myelosuppressiven Wirkungen steigern.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

In-vitro-Studien

Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Enzyminhibitoren

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren):

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE – Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-lnhibitoren

mTOR-lnhibitoren, wie z.B. Sirolimus. Temsirolimus und Everolimus. sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-lnhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-lnhibitoren die mTOR-lnhibitoren-Exposition erhöhen.

Andere Interaktionen

Wirkung von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz auf andere Arzneimittel

Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe

In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.

Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.

Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten. die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Amlodipin Valsartan HCT Sandoz

Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.

CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (in Amlodipin Valsartan HCT Sandoz enthalten) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko für Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche aus Versehen Valsartan eingenommen haben.

Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann fötale oder neonatale Gelbsucht oder Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, die beim Erwachsenen aufgetreten sind. Hydrochlorothiazid kann - wie auch andere Diuretika – die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.

Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Amlodipin Valsartan HCT Sandoz von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.

Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz unverzüglich beendet werden.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher ist die Einnahme von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Amlodipin Valsartan HCT Sandoz war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie

Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Drehschwindel

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie

Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem

Selten: Hyperhidrose, Exanthem, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie

Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Oedeme

Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure

In einer kontrollierten, klinischen Studie über 8 Wochen waren die Laborwertveränderungen unter Amlodipin Valsartan HCT Sandoz geringfügig und gemäss dem pharmakologischen Wirkungsmechanismus der Einzelwirkstoffe. Valsartan in der Dreifachkombination schwächt den hypokaliämischen Effekt von Hydrochlorothiazid ab.

Zusätzliche Information zu den Einzelwirkstoffen

Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in der Studie mit Amlodipin Valsartan HCT Sandoz nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:

Amlodipin

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Hypersensibilität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst)

Selten: Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien

Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie

Augenerkrankungen

Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen

Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)

Sehr selten: Myokardinfarkt

Gefässerkrankungen

Häufig: Wallungen

Gelegentlich: Hypotonie

Sehr selten: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinitis, Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung)

Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit

Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Rash, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Steven Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeit

Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödeme

Häufig: Müdigkeit, Asthenie

Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Valsartan

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: virale Infektionen

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis

Sehr selten: Rhinitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie

Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Hypersensibilität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Kaliumspiegel im Blut erhöht

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: verminderte Libido

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: posturale Benommenheit

Selten: Benommenheit

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzinsuffizienz

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem

Unbekannt: Dermatitis bullous

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgien

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Sehr selten: fötale Komplikationen

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wurde jahrelang in grossem Umfang und manchmal in höheren Dosen als in Amlodipin Valsartan HCT Sandoz verwendet. Unter Monotherapie mit Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: (vorwiegend unter höheren Dosen) Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte

Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage,

Sehr selten: hypochlorämische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion)

Herzerkrankungen

Selten: Arrhythmien

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen

Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation und Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Cholestase oder Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag

Selten: Photosensibilitätsreaktionen

Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes und toxisch epidermale Nekrolyse

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Impotenz.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung mit Amlodipin Valsartan HCT Sandoz vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation und eventuell eine Reflextachykardie zur Folge haben. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.

Bei einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid können Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen auftreten.

Behandlung

Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.

Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen.

Wenn die Einnahme erst kürzlich erfolgte, kann das Induzieren von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.

In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.

Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich, Hydrochlorothiazid ist dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C09DX01

Wirkungsmechanismus

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz kombiniert drei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: den Kalzium-Antagonisten Amlodipin, den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt einen additiven antihypertensiven Effekt.

Amlodipin

Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.

Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikulären enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.

Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion und die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren und Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen auf diese elektrokardiographischen Parameter.

Valsartan

Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT₁-Rezeptorsubtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin II, der auf die AT₁-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT₂-Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT₁-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT₁-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT₁-Rezeptor als für den AT₂-Rezeptor.

Valsartan hemmt ACE, auch bekannt als Kininase II, nicht, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p < 0.05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p < 0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der antihypertensive Effekt innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.

Hydrochlorothiazid (HCT)

Wirkort der Thiazid-Diuretika ist vorwiegend der distale Tubulus contortus in der Nierenrinde. Es wurde dort ein Rezeptor hoher Affinität als primäre Bindungsstelle der Thiazide nachgewiesen. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf der Hemmung des Symporters für Na⁺ und Cl^-, möglicherweise durch Kompetition um die Bindungsstelle für Cl^-, was zur Inhibition der Rückresorption von Na⁺ und Cl^- und verstärkter Ausscheidung dieser Elektrolyte führt. Indirekt wird das Plasmavolumen vermindert, mit daraus sich ergebender Zunahme der Plasmarenin-Aktivität, der Aldosteron-Sekretion und des Kaliumverlusts im Urin sowie Abnahme des Serum-Kaliums.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Amlodipin Valsartan HCT Sandoz wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei hypertonen Patienten untersucht. Insgesamt 2'271 Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer/diastolischer Blutdruck 170/107 mmHg) erhielten eine Behandlung mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, Valsartan/HCT 320/25 mg, Amlodipin/Valsartan 10/320 mg oder HCT/Amlodipin 25/10 mg. Zu Beginn der Studie war die Wirkstoffkombination niedriger dosiert, in der zweiten Woche wurden die Patienten auf die volle Dosis eingestellt. Insgesamt 55% der Patienten waren männlich, 14% waren 65 Jahre alt oder älter, 72% kaukasisch und 17% schwarzer Hautfarbe.

In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Amlodipin Valsartan HCT Sandoz (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Amlodipin Valsartan HCT Sandoz unter Kontrolle (< 140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).

Ambulante Blutdruckmessungen bei 283 Patienten zeigten eine klinisch und statistisch überlegene Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden mit Amlodipin Valsartan HCT Sandoz im Vergleich zu Valsartan/HCT, Valsartan/Amlodipin und HCT/Amlodipin.

Alter, Geschlecht und Rasse hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf Amlodipin Valsartan HCT Sandoz.

Langzeitdaten

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC- Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pharmakokinetik

Absorption

Amlodipin

Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen von Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Valsartan

Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert (t_max = 3 h.), wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23% ± 7%). Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.

Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und C_max um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von C_max bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Hydrochlorothiazid

Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe erfolgt rasch (T_max ungefähr 2 h). Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme ist aber gering und klinisch kaum bedeutsam. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.

Distribution

Amlodipin

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.

Valsartan

Valsartan wird stark (zu 94 - 97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l.

Hydrochlorothiazid

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-fachen Konzentration wie im Plasma.

Metabolismus

Amlodipin

Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.

Valsartan

Valsartan wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.

Elimination

Amlodipin

Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.

Valsartan

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha < 1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2l/h.

Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Hydrochlorothiazid

Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid bleibt bei wiederholter Gabe unverändert und bei Dosierung einmal täglich kumuliert es minimal. Mehr als 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit 6-15 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Amlodipin, Valsartan und HCTZ aus Amlodipin Valsartan HCT Sandoz sind gleich wie nach Verabreichung der Einzelsubstanzen.

Linearität/Nicht Linearität

Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht).

Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Amlodipin Valsartan HCT Sandoz sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als GFR) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz.

Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.

Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Amlodipin Valsartan HCT Sandoz bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.

Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat.

Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.

Kinder und Jugendliche

Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder für Amlodipin Valsartan HCT Sandoz.

Präklinische Daten

In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid (Amlodipin Valsartan HCT Sandoz) gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin Valsartan HCT Sandoz beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL (no observable adverse effect level, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.

Die Kombination Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität getestet, da es keinen Hinweis auf Interaktionen zwischen diesen Arzneimitteln gab, die schon seit langer Zeit auf dem Markt sind. Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid sind aber individuell auf Mutagenität und Karzinogenität gestestet worden und das Ergebnis war negativ.

Amlodipin

Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m²-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.

Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m²-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.

Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgröße verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht / Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m²-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität, Karzinogenität und Reproduktionsleistung getestet.

Mutagenität

Valsartan

In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.

Hydrochlorothiazid

das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.

Karzinogenität

Valsartan

Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.

Hydrochlorothiazid

die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).

Reproduktionstoxizität

Valsartan

Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.

Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.

Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin

Die Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin wurden in präklinischen Sicherheitsstudien dokumentiert. Die Ergebnisse der Toxizitätsstudien waren mit denjenigen vergleichbar, in denen beide Arzneimittel einzeln verabreicht wurden. Es traten keine neuen Toxizitäten auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66016 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

Amlodipina sotto forma di amlodipina besilato, valsartan, idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg compresse pellicolate contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg

Ogni compressa pellicolata contiene amlodipina 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12.5 mg.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg

Ogni compressa pellicolata contiene amlodipina 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12.5 mg.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg

Ogni compressa pellicolata contiene amlodipina 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg

Ogni compressa pellicolata contiene amlodipina 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è indicato nei pazienti in cui il trattamento con due principi attivi non ha prodotto un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti che già ricevono valsartan, amlodipina e idroclorotiazide sotto forma di compresse separate allo stesso dosaggio.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

In caso di passaggio da una terapia con due principi attivi a Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, la dose raccomandata è una compressa pellicolata di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz da 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg o 10 mg/160 mg/25 mg 1 volta al giorno.

I pazienti che ricevono valsartan, amlodipina e idroclorotiazide sotto forma di compresse separate, possono passare alla dose appropriata di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

La dose massima raccomandata di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è di 10/320/25 mg (2 compresse di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz da 5 mg/160 mg/12.5 mg).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz deve essere assunto con acqua con o senza cibo.

Riguardo alla sospensione dei beta-bloccanti (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa dei principi attivi valsartan, idroclorotiazide e amlodipina, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica o da disturbi delle vie biliari. Si deve valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz contiene 5 mg di amlodipina (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min).

A causa del principio attivo idroclorotiazide Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è controindicato nei pazienti con anuria (vedi la rubrica «Controindicazioni») e deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min) (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).

I diuretici tiazidici somministrati come monoterapia sono inefficaci per l'insufficienza renale (GFR < 30 ml/min), ma se somministrati con cautela in combinazione con un diuretico dell'ansa possono essere utili anche nei pazienti con un GFR < 30 ml/min.

Pazienti anziani

A causa dell'amlodipina contenuta in Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, è necessario valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz contiene 5 mg di amlodipina (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia del medicamento, l'impiego di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità verso uno dei principi attivi, altri derivati della sulfonamide o una delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza, allattamento (vedi la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Cirrosi biliare o colestasi.

Anuria.

Angioedema ereditario o edema angioneurotico in corso di un pregresso trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Combinazione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz con aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito (tipo 1 e 2) così come in pazienti con disturbi della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min/1.73 m²).

Ipotensione grave.

Shock (incluso shock cardiogeno).

Ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

Avvertenze e misure precauzionali

Terapia con doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA): vedi la rubrica “Interazioni”

Pazienti sodio e/o volume depleti

In uno studio controllato condotto su pazienti affetti da ipertensione non complicata da moderata a grave, è stata osservata ipotensione eccessiva, compresi casi di ipotensione ortostatica, nell'1.7% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan/HCT 10/320/25 mg, nell'1.8% dei pazienti trattati con valsartan/HCT 320/25 mg, nello 0.4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10/320 mg e nello 0.2% dei pazienti trattati con HCT/amlodipina 25/10 mg.

Nel caso di sviluppo di ipotensione eccessiva durante il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, il paziente deve essere posto in decubito supino e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione salina. Il paziente potrà riprendere la terapia una volta che la pressione arteriosa si sarà stabilizzata.

Elettroliti sierici

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio oppure di altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina) richiede cautela.

Elettroliti

Potassio

I diuretici tiazidici possono provocare un'ipokaliemia oppure peggiorare un'ipokaliemia preesistente. In presenza di patologie associate a una maggiore perdita di potassio, i diuretici tiazidici devono essere impiegati con cautela, controllando regolarmente i livelli del potassio sierico.

Prima di iniziare un trattamento con diuretici tiazidici è necessario correggere un'eventuale ipokaliemia. La concomitante presenza di un deficit di magnesio può complicare la correzione dell'ipokaliemia. Poiché Erforge HCT contiene un antagonista del recettore dell'angiotensina II, effettuare la sostituzione del potassio con estrema cautela. Controllare periodicamente le concentrazioni di potassio e di magnesio. Tutti i pazienti in terapia con diuretici tiazidici devono essere monitorati per la presenza di squilibri elettrolitici.

Sodio

I diuretici tiazidici possono indurre la comparsa di un'iponatremia oppure peggiorare un'iponatremia preesistente. Tale disturbo può essere associato a sintomi neurologici (vomito, confusione, apatia). I diuretici tiazidici devono essere somministrati solo dopo aver corretto un'eventuale iponatremia preesistente o dopo aver trattato la causa di fondo. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l'escrezione del calcio nell'urina e possono comportare un aumento del calcio sierico. I diuretici tiazinici devono essere somministrati solo dopo aver corretto un'eventuale ipercalcemia oppure successivamente a una terapia iniziata per trattare la malattia responsabile. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Ipovolemia

Nei pazienti con ipovolemia grave, dopo l'inizio del trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz può verificarsi ipotensione sintomatica. Una preesistente condizione di ipovolemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento.

Amlodipina – valsartan – idroclorotiazide

Nello studio controllato condotto su pazienti affetti da ipertensione da moderata a grave, la frequenza dell'ipokaliemia (potassio sierico < 3.5 mmol/l) è stata pari a un certo punto al 9.9% nei pazienti trattati con amlodipina/valsartan/HCT 10/320/25 mg, al 24.5% nei pazienti trattati con HCT/amlodipina 25/10 mg, al 6.6% nei pazienti trattati con valsartan/HCT 320/25 mg e al 2.7% nei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10/320 mg. Tuttavia, un paziente (0.2%) ha interrotto la terapia per l'ipokaliemia sia nel gruppo trattato con amlodipina/valsartan/HCT sia in quello trattato con HCT/amlodipina. L'incidenza dell'iperkaliemia (calcio sierico > 5.7 mmol/l) è stata dello 0.4% nei pazienti trattati con amlodipina/valsartan/HCT rispetto allo 0.2–0.7% nei pazienti trattati con due principi attivi.

Nello studio controllato, gli effetti opposti di valsartan 320 mg e idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si sono pressoché equivalsi in molti pazienti, mentre in altri ha prevalso l'uno o l'altro effetto.

Sospensione di un beta-bloccante

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz non contiene beta-bloccanti e non protegge quindi dai rischi derivanti da una brusca sospensione della terapia con un beta-bloccante. Tale sospensione deve essere avvenire sempre mediante riduzione graduale del dosaggio dei beta-bloccanti.

Pazienti con stenosi dell'arteria renale

Non sono disponibili dati sull'uso di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Per tale motivo, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz deve essere somministrato con estrema cautela per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi in rene unico. Poiché altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono causare un aumento dei livelli di azotemia e di creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, si consiglia di monitorare tali pazienti per sicurezza.

Pazienti con trapianto renale

Attualmente, non si ha esperienza sull'impiego sicuro di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz nei pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Pazienti con patologie funzionali renali

Non vi è alcuna esperienza sull'impiego del medicamento in caso di patologia funzionale renale (clearance della creatinina < 10 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica

Prestare particolare cautela nella somministrazione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedi la rubrica «Posologia/impiego») e in pazienti con patologie biliari ostruttive. A causa dei principi attivi valsartan, idroclorotiazide e amlodipina, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (vedi le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan, sono stati osservati casi di angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che hanno causato ostruzione delle vie aeree /o gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema durante la somministrazione di altri medicamenti inclusi gli ACE-inibitori. La somministrazione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e deve essere avviata una terapia adeguata con monitoraggio fino a quando i segni e i sintomi non scompaiono completamente e in modo persistente. Se sono interessate la lingua, la glottide o la laringe, è necessario somministrare adrenalina. Inoltre, è necessario adottare misure adeguate per mantenere pervie le vie aeree e sospendere la somministrazione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Pazienti con insufficienza cardiaca e con storia di infarto cardiaco

In generale, i calcio-antagonisti, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con estrema cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio III-IV NYHA).

Nei pazienti in cui l'insufficienza renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca grave), il trattamento con ACE-inibitori o con antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e raramente a insufficienza renale acuta e/o morte. Durante la valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o di pazienti che hanno già avuto un infarto cardiaco, è necessario verificare sempre la funzionalità renale.

Rischio di infarto cardiaco o peggioramento dell'angina pectoris

Dopo inizio della somministrazione o aumento del dosaggio di amlodipina, può verificarsi un peggioramento dell'angina pectoris o un infarto cardiaco acuto, specialmente nei pazienti con gravi arteriopatie obliteranti a carico delle arterie coronarie.

Stenosi aortica o mitralica oppure cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva la somministrazione di amlodipina richiede particolare cautela.

Lupus eritematoso sistemico

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è stata osservata l'esacerbazione o l'attivazione di un lupus eritematoso sistemico.

Disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono ridurre la tolleranza al glucosio e aumentare il livello sierico di colesterolo e trigliceridi.

Effetti metabolici

A causa di una ridotta clearance dell'acido urico, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz può aumentare la concentrazione sierica dell'acido urico e causare o peggiorare l'iperuricemia, oltre a provocare un attacco di gotta nei pazienti predisposti. Pertanto, la somministrazione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz nei pazienti con iperuricemia e/o gotta non è raccomandata.

Durante il trattamento a lungo termine con diuretici tiazidici, alcuni pazienti affetti da ipercalcemia e ipofosfatemia hanno evidenziato alterazioni patologiche della paratiroide. In caso di ipercalcemia, sono necessarie ulteriori valutazioni diagnostiche.

Varie

I pazienti allergici e asmatici hanno maggiore probabilità di sviluppare un'ipersensibilità all'idroclorotiazide.

Versamento coroidale (effusione coroidale), miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Sulfonamidi e medicamenti derivati ​​sulfamidici possono indurre una reazione idiosincratica che può causare versamento coroidale (effusione coroidale) con perdita del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi acuti includono perdita della vista o dolore oculare, in genere compaiono entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista.

La terapia primaria consiste nella sospensione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, occorre prendere in considerazione un trattamento medico o un intervento chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono essere una pregressa allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Tumore della pelle non melanocitico (NMSC)

In due studi epidemiologici basati sul Registro nazionale tumori della Danimarca, è stato osservato un aumento del rischio di tumore della pelle non melanocitico (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide. Il rischio di sviluppare un NMSC sembra aumentare nel trattamento a lungo termine (vedi la rubrica «Farmacologia clinica»). L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide può essere un potenziale meccanismo coinvolto nello sviluppo di NMSC.

I pazienti trattati con idroclorotiazide devono essere informati sul rischio di NMSC e devono essere avvisati di controllare regolarmente la cute per identificare eventuali nuove lesioni e per segnalare immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Per ridurre al minimo il rischio di tumore della pelle, è necessario consigliare ai pazienti di osservare potenziali misure preventive, come ad es. ridurre lesposizione alla luce solare/ai raggi UV e utilizzare una protezione solare adeguata in caso di esposizione al sole. Le alterazioni cutanee sospette devono essere valutate immediatamente, eventualmente mediante esame istologico della biopsia. Inoltre, nei pazienti con pregresso NMSC, la somministrazione di idroclorotiazide deve essere possibilmente riconsiderata (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Valsartan – idroclorotiazide: interazioni che interessano entrambi i componenti

Litio

Le seguenti interazioni possono verificarsi in caso di somministrazione di entrambi i componenti (valsartan e/o idroclorotiazide) di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz:

In caso di somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II o diuretici tiazidici, è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione sierica e della tossicità del litio. Poiché i tiazidici riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio può aumentare a seguito della somministrazione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di monitorare attentamente la concentrazione sierica del litio.

Amlodipina

L'amlodipina può essere somministrata unitamente a diuretici tiazidici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina sublinguale, antireumatici non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali.

I calcio-antagonisti possono interferire con il metabolismo citocromo P450- dipendente della teofillina e dell'ergotamina. Poiché finora non sono disponibili studi d'interazione in vitro né in vivo con teofillina, ergotamina e amlodipina, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli ematici di teofillina o ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.

Valsartan

Poiché valsartan viene metabolizzato solo in minima parte, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti sotto forma di induzione o inibizione metabolica del sistema del citocromo P450.

Sebbene valsartan sia fortemente legato alle proteine plasmatiche, test in vitro non hanno rilevato alcuna interazione basata su tale meccanismo con una serie di sostanze con legame altrettanto forte alle proteine plasmatiche, come diclofenac, furosemide e warfarin.

Non vi è alcuna esperienza sulla somministrazione concomitante di valsartan e litio. In caso di somministrazione concomitante di valsartan e litio, si raccomanda pertanto di controllare regolarmente il livello sierico del litio.

Potassio: Durante il trattamento combinato di antagonisti del recettore dell'angiotensina II con altri medicamenti che possono far aumentare il potassio sierico (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, preparati contenenti potassio, eparina), il rischio di iperkaliemia può aumentare. In tal caso, la somministrazione di valsartan, che è un principio attivo di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, deve essere effettuata con cautela e tenendo sotto controllo i livelli di potassio.

Idroclorotiazide

Altri antipertensivi: i diuretici tiazidici amplificano l'effetto antipertensivo di altri medicamenti efficaci nell'abbassare la pressione arteriosa (ad es. guanetidina, metildopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, calcio-antagonisti, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) e inibitori diretti della renina (DRI).

Miorilassanti: i citiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, amplificano l'effetto dei miorilassanti come i derivati del curaro.

Antinfiammatori non steroidei (FANS) e inibitori selettivi della COX‑2: la somministrazione concomitante di antinfiammatori non steroidei (ad es. derivati dell'acido salicilico o indometacina) può indebolire l'effetto diuretico e antipertensivo dei tiazidici. In presenza di concomitante ipovolemia, può svilupparsi un'insufficienza nella funzione renale acuta.

Medicamenti che influiscono sul livello sierico del potassio: l'effetto ipocalemico dell'idroclorotiazide può essere amplificato dalla somministrazione concomitante di altri diuretici kaliuretici, corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, penicillina G, derivati dell'acido salicilico o antiaritmici (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che influiscono sul livello sierico del sodio: l'effetto iponatriemico dei diuretici può essere amplificato dalla somministrazione concomitante di medicamenti come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici ecc. La somministrazione prolungata di tali medicamenti richiede cautela (vedi inoltre la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Glicosidi cardiaci (digitalici): un'eventuale ipomagnesiemia o ipokaliemia causata da diuretici tiazidici può favorire l'insorgenza di aritmie cardiache da intossicazione digitalica (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti antidiabetici: i tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. A causa dell'effetto iperglicemico dell'idroclorotiazide, può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina e di antidiabetici orali.

Anticolinergici: la biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare a causa di agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidene), probabilmente per via della ridotta peristalsi gastrointestinale e del rallentato svuotamento dello stomaco. Viceversa, i medicamenti procinetici, come ad esempio la cisapride, possono ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Metildopa: in letteratura sono stati segnalati casi di anemia emolitica durante la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Resine a scambio ionico: il riassorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, viene ridotto dalla colestiramina o dal colestipolo. Pertanto, la somministrazione di idroclorotiazide e di resina a scambio ionico deve avvenire in momenti diversi, con un intervallo temporale quanto più ampio possibile per ridurre al minimo le interazioni.

Vitamina D: la somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può favorire l'aumento del calcio sierico.

Ciclosporina: il trattamento concomitante con ciclosporina e idroclorotiazide può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso.

Sali di calcio: a causa del maggiore riassorbimento tubulare del calcio, la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può causare ipercalcemia.

Allopurinolo: il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può incrementare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Amantadina: il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina.

Diazossido: il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può potenziare l'effetto iperglicemico del diazossido.

Medicamenti antineoplastici (ad es. ciclofosfamide, metotressato): il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può ridurre l'escrezione renale dei medicamenti citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Alcol, barbiturici o narcotici: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con alcol, barbiturici o narcotici può peggiorare l'ipotensione ortostatica.

Ammine pressorie: l'idroclorotiazide può ridurre la risposta delle ammine pressorie come, ad esempio, la noradrenalina. Tuttavia, la rilevanza clinica di tale effetto non è sufficiente per escluderne l'impiego.

Dantrolene (infusione): nei modelli animali, secondariamente alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione a iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina nei pazienti a maggior rischio di ipertermia maligna o in trattamento per ipertermia maligna.

Studi in vitro

Trasportatore: test in vitro condotti su tessuti epatici umani indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. Pertanto, l'esposizione sistemica a valsartan può intensificarsi in caso di somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore OATP1B1 (rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ritonavir).

Con le seguenti sostanze non sono state riscontrate interazioni clinicamente rilevanti: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide.

Inibitori enzimaticiMedicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2):

La somministrazione di FANS e inibitori della COX-2 può ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). Nei pazienti anziani, pazienti con patologia funzionale renale e pazienti con ipovolemia (anche in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o inibitori della COX-2) con un AIIRA aumenta il rischio di peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza nella funzionerenale acuta). Pertanto, in alcuni pazienti, questi medicamenti devono essere combinati con cautela e tenendo sotto controllo la funzione renale.

Terapia con doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE-inibitori (ACE-I), bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) o aliskiren

Sotto terapia con doppio blocco del sistema RAA con ARB, ACE-I o aliskiren, casi di ipotensione, sincope, iperkaliemia e patologie funzionali renali (inclusa insufficienza nella funzione renale acuta) sono stati osservati più frequentemente rispetto alla monoterapia con queste sostanze, in particolare in pazienti normotesi o ipotesi all'inizio della terapia.

Il doppio blocco del RAAS attraverso la somministrazione concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato. Se la terapia con doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere somministrata sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB), incluso il valsartan, non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

In alcuni pazienti, tale combinazione è controindicata (vedi la rubrica «Controindicazioni»).

Inibitori di mTOR

Gli inibitori di mTOR (acronimo dall'inglese “mechanicistic target of rifampycin”, target meccanicistico della rapamicina), come ad es, sirolimus. temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A e l'amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. Se somministrata insieme a inibitori di mTOR, l'amlodipina può incrementare l'esposizione a tali medicamenti.

Altre interazioni

Effetti di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz su altri medicamenti

Effetti dell'amlodipina su altri principi attivi

I test in vitro condotti con plasma umano dimostrano che l'amlodipina non esercita alcun effetto sul legame proteico di digossina, fenobarbital, cumarina, warfarin o indometacina.

Atorvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e atorvastatina (80 mg) non ha comportato alcuna alterazione significativa dei parametri farmacocinetici allo stato stazionario di atorvastatina.

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha causato un aumento dell'esposizione a simvastatina del 77% rispetto alla somministrazione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose giornaliera di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Digossina: test condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non comporta alcuna alterazione del livello plasmatico o della clearance renale della digossina.

Etanolo (alcol): la somministrazione di dosi singole e multiple di amlodipina (10 mg) non ha comportato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin: in soggetti sani di sesso maschile l'effetto di warfarin sul tempo di protrombina non è cambiato in maniera significativa secondariamente alla somministrazione concomitante di amlodipina.

Ciclosporina: studi farmacocinetici con ciclosporina hanno evidenziato che l'amlodipina non altera in modo significativo la farmacocinetica della ciclosporina.

Tracolimus: la somministrazione concomitante con amlodipina comporta un maggior rischio di innalzamento dei livelli ematici di tracolimus. Per prevenire la tossicità da tracolimus, durante la somministrazione di amlodipina, nei pazienti che ricevono tracolimus occorre monitorare i livelli ematici di tracolimus e aggiustarne la dose secondo necessità.

Effetti di altri medicamenti su Amlodipine Valsartan HCT Sandoz

Effetti di altri principi attivi sull'amlodipina

Inibitore di CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem 180 mg al giorno e amlodipina 5 mg in pazienti anziani ipertesi ha comportato un aumento di 1.6 volte dell'esposizione sistemica ad amlodipina. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono indurre concentrazioni plasmatiche di amlodipina più elevate rispetto a diltiazem. Pertanto, è necessario procedere con cautela in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e di inibitori di CYP3A4.

Induttori di CYP3A4: non sono disponibili informazioni sull'effetto quantitativo degli induttori di CYP3A4 sull'amlodipina. In caso di somministrazione concomitante di amlodipina e induttori di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati al fine di garantire l'effetto clinico desiderato.

Cimetidina: in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina, la farmacocinetica di amlodipina non viene modificata.

Succo di pompelmo:

L'assunzione di amlodipina (contenuta in Amlodipine Valsartan HCT Sandoz) con pompelmo o succo di pompelmo non è in genere raccomandata, perché ciò può aumentare la biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti, amplificandone, in tal modo, l'effetto ipotensivo. La causa può essere un poliformismo genetico di CYP3A4, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo dell'amlodipina. In uno studio condotto su 20 volontari sani non è stato rilevato alcun effetto significativo del succo di pompelmo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Alluminio/magnesio (antiacidi): la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e di una dose singola di amlodipina non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Sildenafil: una dose singola di sildenafil (100 mg) in soggetti con ipertensione essenziale non ha influito sui parametri farmacocinetici dell'amlodipina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

È vietato somministrare Amlodipine Valsartan HCT Sandoz durante la gravidanza (vedi la rubrica «Controindicazioni»).

A causa del meccanismo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è possibile escludere rischi per il feto. La somministrazione di ACE-inibitori (una classe specifica di medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, RAAS) nelle donne in stato di gravidanza durante il secondo e il terzo trimestre è stata segnalata come causa di danni o morte del feto. Sulla base di dati retrospettivi, inoltre, la somministrazione di ACE-inibitori nel primo trimestre è associata a un potenziale rischio di difetti congeniti. Esistono casi di aborto spontaneo, oligoidramnios e compromissione della funzione renale neonatale nelle donne che hanno assunto accidentalmente valsartan.

Studi condotti su animali con amlodipina hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

L'esposizione ai diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, in utero può causare ittero fetale o neonatale oppure trombocitopenia e può essere associata ad altri effetti collaterali rispetto a quelli noti negli adulti. Analogamente ad altri diuretici, l'idroclorotiazide può ridurre la circolazione sanguigna placentare. Poiché questi medicamenti non prevengono la preeclampsia o gestosi EPH (dall'inglese edema, proteinuria, ipertensione) e non ne influenzano il decorso, non devono essere utilizzati per trattare l'ipertensione nelle donne in gravidanza.

Come tutti i principi attivi con azione diretta sul RAAS, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz non deve essere somministrato nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi la rubrica «Controindicazioni»). I professionisti sanitari che prescrivono medicamenti che agiscono sul RAAS devono informare le donne in età fertile sul potenziale rischio del medicamento durante la gravidanza.

Se durante la terapia viene accertata una gravidanza, interrompere immediatamente l'assunzione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Dopo l'esposizione in utero, tutti i neonati devono essere valutati accuratamente per accertare se sono presenti valori sufficienti di diuresi, iperkaliemia e pressione arteriosa. Se necessario, occorre adottare misure mediche, come ad es. la reidratazione, per eliminare il medicamento dalla circolazione sanguigna.

Allattamento

Non è noto se valsartan e/o amlodipina sono escreti nel latte materno. Nei ratti, valsartan viene escreto nel latte materno. L'idroclorotiazide viene escreto nel latte materno. Pertanto, l'assunzione di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz durante l'allattamento è controindicata.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, durante la guida di un veicolo o l'impiego di macchine, è necessario considerare che con qualunque terapia antipertensiva possono verificarsi occasionalmente capogiri e stanchezza.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è stata studiata durante la somministrazione della dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg nell'ambito di uno studio clinico controllato condotto su 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Durante il trattamento a tripla combinazione non sono stati rilevati eventi avversi nuovi o inattesi rispetto agli effetti noti dei singoli principi attivi. Durante la terapia a lungo termine non sono stati osservati rischi diversi rispetto a quelli già noti. Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è stato generalmente ben tollerato indipendentemente da età, sesso e razza.

Frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia

Non comune: anoressia, ipercalcemia, iperlipidemia, iperuricemia, iponatremia, aumento di peso

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, cefalea

Non comune: disturbi di coordinazione, capogiri posturale, capogiri da sforzo, disgeusia, letargia, parestesia, neuropatia periferica, neuropatia, sonnolenza, sincope

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia

Patologie vascolari

Comune: ipotensione

Non comune: ipotensione ortostatica, flebite, tromboflebite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dispnea, irritazione della gola

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia

Non comune: fastidio addominale, dolore addominale superiore, alito cattivo, diarrea, bocca secca, nausea, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, eritema

Raro: iperidrosi, esantema, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore dorsale, tumefazione articolare, crampi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, dolore alle estremità

Patologie renali e urinarie

Comune: pollachiuria

Non comune: aumento della creatinina sierica, insufficienza nella funzione renale acuta

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, edema

Non comune: abasia, disturbi dell'andatura, astenia, fastidio, malessere, dolore toracico non cardiaco

Esami diagnostici

Non comune: aumento dell'azoto ureico (BUN), aumento dell'acido urico ematico

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le alterazioni dei valori di laboratorio durante il trattamento con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz sono state lievi e conformi con il meccanismo di azione dei singoli principi attivi. Valsartan in tripla combinazione indebolisce l'effetto ipocalemico dell'idroclorotiazide.

Informazioni aggiuntive sui singoli principi attivi

I seguenti effetti indesiderati, i quali non sono stati osservati durante lo studio con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, si sono verificati durante il trattamento con i principi attivi in monoterapia:

Amlodipina

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, insonnia, sbalzi di umore (inclusa ansia)

Raro: confusione

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, vertigine, cefalea

Non comune: tremore, disturbi del gusto, sincope, ipoestesie, parestesie

Molto raro: neuropatia periferica, ipertensione

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della visione (inclusa diplopia)

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni

Non comune: aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)

Molto raro: infarto miocardico

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore

Non comune: ipotensione

Molto raro: vasculite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Non comune: rinite, tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, nausea, dispepsia, alterazione del transito intestinale (incluse diarrea e stitichezza)

Non comune: vomito, bocca secca

Molto raro: gastrite, iperplasia gengivale, pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento degli enzimi epatici, inclusi aumento della bilirubina sierica, epatite, colestasi intraepatica, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, esantemi, porpora, eruzione cutanea, colorazione anormale della pelle, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, orticaria

Molto raro: angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, fotosensibilità

Non noto: necrolisi epidermica tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: gonfiore alle caviglie, crampi muscolari

Non comune: artralgia, mialgia, dolore dorsale

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, nicturia, frequenza della minzione aumentata

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia, impotenza

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema

Comune: stanchezza, astenia

Non comune: dolore, malessere, dolore toracico

Esami diagnostici

Non comune: aumento di peso, perdita di peso

Valsartan

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni virali

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite

Molto raro: rinite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia

Molto raro: trombocitopenia, riduzione dei valori di emoglobina e di ematocrito

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento dei livelli di potassio nel sangue

Disturbi psichiatrici

Non comune: diminuzione della libido

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento al cambiamento della postura

Raro: stordimento

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca

Molto raro: aritmie cardiache

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite

Patologie epatobiliari

Molto raro: valori anormali della funzionalità epatica inclusa bilirubina ematica aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema, eruzione cutanea, esantemi

Frequenza non nota: dermatite bollosa

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia

Patologie renali e urinarie

Molto raro: patologia funzionale renale, insufficienza nella funzione renale acuta, insufficienza renale, creatinina ematica aumentata

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: complicazioni fetali

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stata impiegata per anni in ampia misura e talvolta a dosi più elevate rispetto a Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Durante la monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi: neoformazioni benigne, maligne e non specificate (incl. cisti e polipi)

Frequenza non nota: tumore della pelle non melanocitico (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia, raramente con porpora

Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo, anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: (principalmente alle dosi più elevate) ipokaliemia, aumento dei lipidi nel sangue

Comune: iponatremia, diminuzione dell'appetito e ipomagnesiemia

Raro: ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria, peggioramento del controllo metabolico diabetico,

Molto raro: alcalosi ipocloremica

Disturbi psichiatrici

Raro: disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, vertigini e depressione

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista, in particolare nella prima settimana di trattamento.

Frequenza non nota: versamento coroideale (effusione coroideale)

Patologie cardiache

Raro: aritmie

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, che può essere peggiorata da alcol, anestetici o sedativi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: disturbi respiratori inclusi polmonite, edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Comune: lieve nausea e vomito

Raro: disturbi addominali, stipsi e diarrea.

Molto raro: pancreatite

Patologie epatobiliari

Colestasi o ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria e altre forme di eruzione cutanea

Raro: reazioni di fotosensibilità

Molto raro: reazioni simili al lupus eritematoso della cute, riattivazione del lupus eritematoso e necrolisi epidermica tossica

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: impotenza.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati sono stati individuati durante l'esperienza post-marketing. Poiché tali effetti sono stati segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimare la frequenza in modo attendibile.

Frequenza non nota: insufficienza nella funzione renale acuta, patologia funzionale renale, anemia aplastica, eritema multiforme, piressia, spasmi muscolari,

sensazione di debolezza, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Tumore maligno della pelle non melanocitico (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose): Sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione dose cumulativa-dipendente tra esposizione a idroclorotiazide e sviluppo di NMSC (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi sono ancora dati disponibili sul sovradosaggio di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Il sintomo più forte di sovradosaggio di valsartan è probabilmente un'ipotensione con vertigini. Il sovradosaggio con amlodipina può avere come conseguenza un'eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente una tachicardia riflessa. I sintomi osservati comprendono ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata fino a shock con esito fatale.

Segni e sintomi

Il sovradosaggio con amlodipina può portare a una eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente a tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino a includere casi di shock con esito fatale.

In caso di sovradosaggio da idroclorotiazide, possono verificarsi nausea, sonnolenza, ipovolemia, alterazioni degli elettroliti associate ad aritmie e spasmi muscolari.

Trattamento

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina richiede un sostegno cardiovascolare attivo, comprendente il monitoraggio frequente delle funzioni cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio somministrato per via endovenosa può favorire un'inversione del blocco dei canali del calcio.

In caso di assunzione recente devono essere considerati l'induzione di vomito o la lavanda gastrica. La somministrazione di carbone attivo in volontari sani immediatamente o entro due ore dopo l'assunzione di amlodipina ha mostrato una significativa riduzione dell'assorbimento di amlodipina.

In tutti i casi di sovradosaggio, dovrebbero essere introdotte misure di supporto generali. Queste possono includere un attento monitoraggio della funzione cardiovascolare e misure per assicurarne la stabilità.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile; idroclorotiazide è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09DX01

Meccanismo d'azione

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz combina tre sostanze antipertensive con meccanismo d'azione complementare per controllare la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi: l'amlodipina, un calcio-antagonista, il valsartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II, e l'idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di queste sostanze accresce l'effetto antipertensivo.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce l'afflusso transmembrana di ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l'amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica e ortostatica. Nel trattamento a lungo termine, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato a una diminuzione della resistenza vascolare renale e a un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o stimolo) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un lieve aumento dell'indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata a effetto inotropo negativo quando somministrata in dosi terapeutiche nell'animale sano e nell'uomo e anche quando somministrata in associazione a beta-bloccanti nell'uomo.

L'amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell'animale sano o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione a beta-bloccanti in pazienti con ipertensione o con angina pectoris, non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri elettrocardiografici.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico del recettore dell'angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT₁, responsabile dei meccanismi noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT₁ attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT₂ e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT₁. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT₁ e ha un'affinità molto maggiore (circa 20 000 volte) per il recettore AT₁ rispetto al recettore AT₂.

Il valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chinasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull'ACE e non c'è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (p < 0.05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2.6% in confronto a 7.9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con storia di tosse secca derivante da trattamento con ACE-inibitore, il 19.5% dei pazienti trattati con il valsartan e il 19.0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse rispetto al 68.5% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore (p < 0.05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici, i quali svolgono un ruolo primario nella regolazione cardiovascolare.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione comporta una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Idroclorotiazide (HCT)

Il sito di azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente il tubulo contorto distale nella corteccia renale. È stato rilevato un recettore ad alta affinità come sito di legame primario dei tiazidici. La modalità di azione dei tiazidici si basa sull'inibizione del simportatore per Na⁺ e Cl^-, eventualmente competendo per il sito di legame per Cl^-, che porta all'inibizione del riassorbimento di Na⁺ e Cl^- e all'aumento dell'escrezione di questi elettroliti. Indirettamente, il volume plasmatico è ridotto, con conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, secrezione di aldosterone e perdita di potassio nelle urine così come diminuzione del potassio sierico.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati.

Efficacia clinica

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz è stato valutato in uno studio in doppio cieco, con controllo attivo, in pazienti ipertesi. In totale, 2271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (pressione sistolica/diastolica media di 170/107 mmHg) sono stati trattati con amlodipina/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipina/valsartan 10/320 mg oppure HCT/amlodipina 25/10 mg. All'inizio dello studio la combinazione di principi attivi era a dose ridotta, mentre nella seconda settimana i pazienti sono stati portati alla dose piena. In totale, il 55% dei pazienti era di sesso maschile, il 14% aveva 65 anni di età, il 72% era di razza caucasica e il 17% era di pelle nera.

Alla settimana 8 dello studio, la riduzione media della pressione sistolica/diastolica è stata di 39.7/24.7 mmHg con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz (n = 571), 32.0/19.7 mmHg con valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg con amlodipina/valsartan (n = 558) e 31.5/19.5 con HCT/amlodipina (n = 554). La terapia a tripla combinazione è stata statisticamente superiore a ciascuna delle tre combinazioni di due principi attivi nella riduzione della pressione diastolica e sistolica. L'effetto antipertensivo completo si è verificato dopo 2 settimane di trattamento con la dose massima di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti (71%) ha ottenuto il controllo della pressione arteriosa con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz (< 140/90 mmHg) rispetto a una qualsiasi delle tre combinazioni di due principi attivi (45–54%).

Le misurazioni della pressione arteriosa in 283 pazienti hanno mostrato una riduzione clinicamente e statisticamente superiore della pressione arteriosa sistolica e diastolica nell'arco di 24 ore con Amlodipine Valsartan HCT Sandoz rispetto a valsartan/HCT, valsartan/amlodipina e HCT/amlodipina.

La risposta a Amlodipine Valsartan HCT Sandoz non è stata influenzata da età, sesso e razza.

Dati a lungo termine

Tumore della pelle non melanocitico

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano una relazione dose cumulativa-dipendente tra esposizione a idroclorotiazide e sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71 533 casi di carcinoma basocellulare e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose, oltre a 1 430 833 e 172 462 controlli di popolazione corrispondenti. La forte esposizione all'idroclorotiazide (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stata associata a OR aggiustato di 1.29 (IC 95%: 1.23–1.35) per carcinoma basocellulare e 3.98 (IC 95%: 3.68–4.31) per carcinoma a cellule squamose. Sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose è stata stabilita una chiara relazione dose cumulativa -risposta. In un altro studio, è stata dimostrata una potenziale associazione tra carcinoma del labbro (carcinoma a cellule squamose) ed esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di tumore del labbro e 63 067 controlli di popolazione sono stati confrontati usando una strategia di campionamento per insiemi di rischio. È emersa una chiara relazione dose cumulativa -risposta con un aumento di OR aggiustato da 2.1 (IC 95%: 1.7–2.6) a 3.9 (3.0–4.9) a dose cumulativa elevata (≥25 000 mg) o con OR di 7.7 (5.7–10.5) alla dose cumulativa più alta (≥100 000 mg). Esempio: una dose cumulativa di 100 000 mg equivale a una somministrazione giornaliera di una dose definita di 25 mg per un periodo > 10 anni (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti collaterali»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Amlodipina

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina in monoterapia, le concentrazioni plasmatiche massime di amlodipina vengono raggiunte dopo 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra il 64% e l'80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall'ingestione di cibo.

Valsartan

Successivamente all'assunzione orale, valsartan viene riassorbito rapidamente (t_max = 3 ore), per cui la quantità assorbita varia notevolmente. La biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23% (intervallo 23% ± 7%). Se assunto una volta al giorno, il valsartan si accumula solo lievemente. Le concentrazioni plasmatiche sono state simili negli uomini e nelle donne.

L'assunzione durante un pasto riduce l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di valsartan del 48% e la C_max del 59%. Tuttavia, dopo 8 ore le concentrazioni plasmatiche sono simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. La riduzione dell'AUC e della C_max non produce una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Idroclorotiazide

L'assorbimento di idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (T_max di circa 2 ore). L'assunzione con il cibo può causare sia un aumento sia una diminuzione della disponibilità sistemica di idroclorotiazide rispetto allo stato a digiuno. L'influenza dell'assunzione di cibo è bassa e clinicamente insignificante. La biodisponibilità assoluta di idroclorotiazide dopo somministrazione orale è del 70%.

Distribuzione

Amlodipina

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97.5% della dose circolante nei pazienti ipertesi è legato alle proteine plasmatiche.

Valsartan

Valsartan è fortemente legato alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro una settimana. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 l.

Idroclorotiazide

Il volume di distribuzione apparente è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide è legata per il 40–70% alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula negli eritrociti a una concentrazione di circa 3 volte quella del plasma.

Metabolismo

Amlodipina

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi. Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo.

Valsartan

Il valsartan viene metabolizzato solo in minima parte.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata.

Eliminazione

Amlodipina

L'escrezione plasmatica di amlodipina è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa
30–50 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo somministrazione continua dopo circa 7–8 giorni. L'escrezione è principalmente renale, nelle urine si riscontrano il 10% della dose sotto forma di amlodipina immodificata e il 60% sotto forma di metaboliti di amlodipina.

Valsartan

Valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (emivita primitiva alfa < 1 ora ed emivita terminale beta circa 9 ore). La clearance plasmatica è di circa 2 l/h. Circa il 70% del valsartan riassorbito viene escreto nelle feci e il 30% nelle urine, principalmente in forma invariata.

Idroclorotiazide

La farmacocinetica dell'idroclorotiazide rimane invariata in caso di somministrazione ripetuta e una volta al giorno si accumula in minima parte. Più del 95% della dose assorbita viene escreto come principio attivo immodificato nelle urine. L'eliminazione è bifasica con un'emivita terminale di 6–15 ore. La clearance renale dell'idroclorotiazide avviene attraverso la filtrazione passiva e la secrezione attiva nel tubulo.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

La velocità e l'entità dell'assorbimento di amlodipina, valsartan e HCTZ da Amlodipine Valsartan HCT Sandoz sono uguali a quelli dopo la somministrazione delle singole sostanze.

Linearità/non linearità

Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance di amlodipina ridotta con un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con insufficienza epatica cronica da lieve a moderata, l'esposizione a valsartan (misurata come AUC) è doppia rispetto a quella dei soggetti sani (con pari distribuzione per età, sesso e peso).

Le epatopatie non influenzano significativamente la farmacocinetica dell'idroclorotiazide e di solito non richiedono una riduzione della dose. Tuttavia, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con patologie biliari ostruttive e grave insufficienza epatica (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata da un'insufficienza renale. Non esiste una correlazione apparente tra funzione renale (misurata come GFR) ed esposizione a valsartan (misurata come AUC) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale.

In caso di patologie funzionali renali, le concentrazioni medie plasmatiche massime e i valori di AUC dell'idroclorotiazide aumentano mentre l'escrezione per via urinaria si riduce. A causa della clearance renale significativamente ridotta, l'emivita media dell'eliminazione è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderatamente grave.

Anche la clearance renale dell'idroclorotiazide è significativamente ridotta rispetto a quella nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance renale di circa 300 ml/min). Pertanto, Exforge deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min) (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'idroclorotiazide può essere eliminata mediante dialisi.

Pazienti anziani

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, portando a un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Sebbene l'esposizione sistemica a valsartan sia leggermente aumentata negli anziani rispetto ai soggetti più giovani, non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica al riguardo.

I livelli di idroclorotiazide sono più elevati allo stadio stazionario e la clearance sistemica è significativamente più lenta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani.

Bambini e adolescenti

Non esistono dati di farmacocinetica per i bambini che assumono Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Dati preclinici

In diversi studi preclinici sulla sicurezza in diverse specie animali con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Amlodipine Valsartan HCT Sandoz), non è stato dimostrato che l'uso di dosi terapeutiche di Amlodipine Valsartan HCT Sandoz negli esseri umani debba essere escluso. Gli studi preclinici di sicurezza con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide sono stati eseguiti nei ratti fino a 13 settimane e il livello di effetti indesiderati non osservabili (NOAEL) determinato è stato di 0.5/8/1.25 mg/kg/die. Dosi più elevate di questa combinazione (≥2/32/5 mg/kg/die) hanno determinato le previste riduzioni della massa dei globuli rossi (globuli rossi, emoglobina, ematocrito e reticolociti), aumento dei livelli sierici di urea, creatinina e potassio sierici, iperplasia iuxtaglomerulare nei reni e erosioni focali nella porzione ghiandolare dello stomaco del ratto. Tutti questi cambiamenti sono stati reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono stati considerati come effetti farmacologici eccessivi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per la mutagenicità, la cancerogenicità e la tossicità riproduttiva, poiché non vi era evidenza di interazioni tra questi medicamenti già da molto tempo in commercio. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati individualmente per mutagenicità e cancerogenicità e il risultato è stato negativo.

Amlodipina

Gli studi non hanno mostrato prove rilevanti di cancerogenicità e mutagenicità. Negli studi di cancerogenicità, le dosi massime nei topi sono state comparabili alla dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg, mentre nei ratti sono state due volte più elevate di tale dose su base mg/m² partendo da un peso paziente di 50 kg.

La fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo* di 10 mg su base mg/m² e partendo da un peso di 50 kg) non è stata minimamente influenzata.

Nessuna evidenza di teratogenicità è stata riscontrata nella somministrazione orale fino a 10 mg di amlodipina/kg/die di amlodipina maleato in ratte e coniglie gravide per i periodi rilevanti per l'organogenesi. Tuttavia, le dimensioni della prole sono diminuite significativamente (di circa il 50%) e il numero di morti intrauterine è aumentato significativamente (circa 5 volte). L'amlodipina ha dimostrato di prolungare sia il tempo di gestazione che la durata della nascita nei ratti a questa dose.

Valsartan

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, cancerogenicità, fertilità e fatta eccezione per la tossicità fetale del coniglio, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità cronica: In studi preclinici separati in diverse specie animali, a eccezione della tossicità fetale, non sono stati riportati risultati indicanti che le dosi terapeutiche di valsartan non debbano essere utilizzate negli esseri umani. In studi preclinici di sicurezza, sono stati osservati una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) oltre a variazioni dell'emodinamica renale (livelli leggermente elevati di urea nel sangue così come iperplasia tubulare renale e basofilia nei maschi) a dosi elevate di valsartan (200–600 mg/kg di peso corporeo/die). Queste dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/die) sono pari a 6 e 18 volte la dosa raccomandata per l'uomo su base mg/m² (il calcolo si basa su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un peso dei pazienti pari a 60 kg). Nelle scimmie, dosaggi comparabili hanno provocato variazioni simili ma più severe. Ciò è risultato particolarmente vero per il rene, dove le variazioni della nefropatia hanno portato a un aumento dei livelli di urea e creatinina. Inoltre, nei ratti e nelle scimmie è stata osservata ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all'attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide ha dato esiti negativi nei singoli test per mutagenicità, clastogenicità, cancerogenicità e capacità riproduttiva.

Mutagenicità

Valsartan

In vari studi standard in vitro e in vivo sulla genotossicità, il valsartan non ha mostrato alcun potenziale mutageno a livello del gene o del cromosoma.

Idroclorotiazide

Il potenziale mutageno è stato valutato mediante una serie di test in vitro e in vivo. Mentre alcuni risultati positivi del test sono stati ottenuti negli studi in vitro, tutti i risultati degli studi in vivo sono stati negativi. L'idroclorotiazide ha aumentato la formazione indotta da radiazioni ultraviolette (UVA) dei dimeri di pirimidina in vitro e nella cute dei topi dopo somministrazione orale. Si è pertanto concluso che non vi è alcun potenziale mutageno rilevante in vivo, sebbene l'idroclorotiazide possa aumentare gli effetti genotossici della luce ultravioletta.

Cancerogenicità

Valsartan

Durante la somministrazione di valsartan con la dieta, non sono stati osservati segni di cancerogenicità a dosi fino a 160 o 200 mg/kg/die per 2 anni nei topi e nei ratti.

Idroclorotiazide

I dati sperimentali disponibili non hanno fornito evidenza di un effetto cancerogeno dell'idroclorotiazide nei ratti e nei topi (i tumori epatocellulari nei topi sono stati osservati solo in topi maschi trattati con dose elevata, la frequenza non ha superato la frequenza nei controlli storici).

Tossicità per la riproduzione

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi fino a 200 mg/kg/die somministrate per via orale.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale (segmento II) in topi, ratti e conigli, è stata rilevata tossicità fetale unitamente a tossicità materna a dosi di valsartan pari a 600 mg/kg/die nei ratti e 10 mg/ kg/die nei conigli. In uno studio sulla tossicità dello sviluppo peri- e postnatale (segmento III), la progenie di ratti i cui genitori hanno ricevuto 600 mg/kg/die nell'ultimo trimestre e durante l'allattamento, ha mostrato una sopravvivenza leggermente ridotta e un leggero ritardo nello sviluppo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non è risultata teratogena e non ha avuto effetti sulla fertilità e sul concepimento. In 3 specie animali che hanno ricevuto almeno 10 volte la dose raccomandata dall'uomo di ~1 mg/kg non è stato rilevato alcun potenziale teratogeno. La riduzione dell'aumento di peso nella prole in allattamento del ratto è stata attribuita alla dose elevata (15 volte la dose umana) e all'azione diuretica dell'idroclorotiazide, con conseguenti effetti sulla produzione di latte.

Profili di tossicità per le combinazioni doppie di valsartan/idroclorotiazide e valsartan/amlodipina

I profili di tossicità per le combinazioni doppie di valsartan/idroclorotiazide e valsartan/amlodipina sono stati documentati in studi preclinici di sicurezza. I risultati degli studi di tossicità sono stati comparabili a quelli in cui entrambi i medicamenti sono stati somministrati singolarmente. Non si sono verificati nuovi eventi di tossicità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità e a temperatura ambiente (15–25°C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66016 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principes actifs

Amlodipine sous forme de bésylate d'amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide.

Excipients

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 5 mg/160 mg/12.5 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), du macrogol 4000, du talc.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 10 mg/160 mg/12.5 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), du macrogol 4000, du talc.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 5 mg/160 mg/25 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), du macrogol 4000, du talc.

Les comprimés pelliculés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 10 mg/160 mg/25 mg contiennent comme excipients de la cellulose microcristalline, de la crospovidone, type A, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), du macrogol 4000, du talc.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg

Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/12.5 mg

Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/25 mg

Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 10 mg/160 mg/25 mg

Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz est indiqué pour les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une bithérapie.

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz est indiqué en traitement de remplacement chez les patients recevant déjà du valsartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés aux mêmes dosages.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Lors du passage d'une bithérapie à Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, la dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz à 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg ou 10 mg/160 mg/25 mg par jour.

Les patients recevant du valsartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés peuvent passer à la dose correspondante d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

La dose maximale recommandée d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz est de 10/320/25 mg (2 comprimés d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz 5 mg/160 mg/12.5 mg).

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être pris avec un peu d'eau, pendant les repas ou en dehors des repas.

Concernant l'arrêt des bêtabloquants, cf. «Mises en garde et précautions».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Contenant les principes actifs valsartan, hydrochlorothiazide et amlodipine, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles des voies biliaires. Il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min).

Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Les diurétiques thiazidiques sont inefficaces en monothérapie dans le cas de l'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min); cependant, lorsqu'ils sont utilisés avec prudence, ils peuvent être utiles en association avec un diurétique de l'anse, même chez les patients présentant un DFG < 30 ml/min.

Patients âgés

En raison de l'amlodipine qui est contenue dans Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'administration d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs, à d'autres dérivés des sulfonamides ou à l'un des excipients.

Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»).

Cirrhose biliaire ou cholestase.

Anurie.

Angioedème héréditaire ou oedème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.

Association d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de types 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG estimée < 60 ml/min/1.73 m²).

Hypotension grave.

État de choc (y compris choc cardiogénique).

Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex. sténose aortique de grade plus élevé).

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable suite à un infarctus du myocarde aigu.

Mises en garde et précautions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): cf. «Interactions»

Patients présentant une hyponatrémie et/ou une hypovolémie

Dans une étude contrôlée réalisée chez des patients atteints d'une hypertension modérée à sévère non compliquée, une hypotension excessive, y compris une hypotension orthostatique, a été observée chez 1.7% des patients traités par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, chez 1.8% de ceux traités par valsartan/HCT 320/25 mg, chez 0.4% de ceux traités par amlodipine/valsartan 10/320 mg et chez 0.2% de ceux traités par HCT/amlodipine 25/10 mg.

En cas d'hypotension excessive sous Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, le patient doit être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion i.v. de solution saline. Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.

Electrolytes sériques

L'administration concomitante de produits à base de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments salins contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (p.ex. héparine) doit se faire avec prudence.

Electrolytes

Potassium

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie préexistante. En cas de maladies s'accompagnant d'une perte accrue de potassium, les thiazides doivent être administrés avec prudence et sous contrôle régulier de la kaliémie.

Une hypokaliémie doit être corrigée avant de débuter un traitement par des thiazides. La présence simultanée d'une carence en magnésium peut rendre difficile la correction d'une hypokaliémie. Amlodipine Valsartan HCT Sandoz contenant un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II, la substitution de potassium doit être réalisée avec une prudence extrême. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement. Tous les patients recevant des diurétiques thiazidiques doivent être surveillés à la recherche d'un déséquilibre électrolytique.

Sodium

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut s'accompagner de symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les diurétiques thiazidiques ne doivent être administrés qu'après avoir corrigé une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la concentration sérique de sodium est nécessaire.

Calcium

Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire de calcium et peuvent provoquer une augmentation du calcium sérique. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hypercalcémie préexistante ou traité la maladie causale. Une surveillance régulière de la concentration sérique de calcium est nécessaire.

Hypovolémie

Chez les patients présentant une hypovolémie sévère, une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Une hypovolémie existante doit être corrigée avant le début du traitement.

Amlodipine – valsartan – hydrochlorothiazide

Dans l'étude contrôlée, réalisée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, la fréquence de l'hypokaliémie (kaliémie < 3.5 mmol/l) à un moment quelconque a été de 9.9% avec amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, de 24.5% avec HCT/amlodipine 25/10 mg, de 6.6% avec valsartan/HCT 320/25 mg et de 2.7% avec amlodipine/valsartan 10/320 mg. Un patient (0.2%) du groupe amlodipine/valsartan/HCT et un patient (0.2%) du groupe HCT/amlodipine ont arrêté le traitement en raison d'une hypokaliémie. L'incidence de l'hyperkaliémie (kaliémie > 5.7 mmol/l) a été de 0.4% avec amlodipine/valsartan/HCT contre 0.2–0.7% avec les bithérapies.

Dans l'étude contrôlée, les effets opposés du valsartan 320 mg et de l'hydrochlorothiazide 25 mg sur la kaliémie se sont à peu près compensés chez de nombreux patients, tandis que l'un ou l'autre effet a prédominé chez d'autres.

Arrêt d'un traitement par bêtabloquant

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ne contient pas de bêtabloquant et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement par bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours ce faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.

Patients atteints d'une sténose de l'artère rénale

Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose en présence d'un seul rein. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et les taux de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.

Patients ayant subi une transplantation rénale

À l'heure actuelle, il n'existe pas de données concernant la sécurité d'emploi d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz chez les patients qui ont bénéficié récemment d'une transplantation rénale.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

On ne dispose d'aucune expérience en cas de trouble de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une prudence particulière est recommandée en cas d'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Posologie/Mode d'emploi») et les patients atteints d'affections biliaires obstructives. Contenant comme principes actifs du valsartan, de l'hydrochlorothiazide et de l'amlodipine, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être administré avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Angioedème

Des angioedèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angioedèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angioedème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ne doit plus leur être administré.

Patients présentant une insuffisance cardiaque et des antécédents d'infarctus du myocarde

De manière générale, les antagonistes du calcium, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade III–IV selon la classification de la NYHA).

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.

Risque d'infarctus du myocarde ou aggravation d'une angine de poitrine

Une aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.

Sténose de la valve aortique ou mitrale, ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de l'amlodipine chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Lupus érythémateux disséminé

Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été observées au cours d'un traitement par diurétiques thiazidiques, y compris par hydrochlorothiazide.

Troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent altérer la tolérance au glucose et augmenter le taux sérique de cholestérol et de triglycérides.

Effets métaboliques

En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz peut augmenter la concentration sérique de l'acide urique, provoquer ou aggraver des hyperuricémies et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.

Des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes ont été constatées lors d'un traitement à long terme par des thiazides chez certains patients présentant une hypercalcémie et une hypophosphatémie. La survenue d'une hypercalcémie impose un bilan diagnostique complémentaire.

Effets divers

La survenue de réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide est plus probable chez les patients allergiques et asthmatiques.

Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle

Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.

Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Cancer de la peau non mélanome (CPNM)

Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été observée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Pharmacologie clinique»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.

Les patients qui utilisent l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et doivent être instruits sur la nécessité de contrôler régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement d'éventuelles modifications suspectes de leur peau. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il faut conseiller aux patients d'adopter les mesures de prévention possibles telles que p.ex. une limitation de l'exposition à la lumière du soleil/aux UV et l'utilisation d'une protection solaire appropriée en cas d'exposition au soleil. Les modifications suspectes de la peau doivent immédiatement être examinées, le cas échéant au moyen d'une analyse histologique de biopsies. Par ailleurs, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide doit éventuellement être reconsidérée chez les patients ayant des antécédents de CPNM (voir rubrique «Effets indésirables»).

Interactions

Valsartan – Hydrochlorothiazide: Interactions concernant les deux composants

Lithium

Les interactions susceptibles de survenir lors de l'utilisation des deux composants (valsartan et/ou hydrochlorothiazide) d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz sont les suivantes:

Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazides. Les thiazides réduisant la clearance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'utilisation concomitante.

Amlodipine

L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha‑bloquants, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des anti‑inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.

Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sanguins de théophylline, respectivement de l'ergotamine en cas d'administration concomitante.

Valsartan

Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.

Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence des interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.

On ne dispose d'aucune expérience sur l'administration concomitante de valsartan et de lithium. Des contrôles réguliers du taux de lithium sérique sont par conséquent recommandés lors de l'administration concomitante de lithium et de valsartan.

Potassium: L'association thérapeutique d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. Le valsartan, un composant d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, doit être administré dans de tels cas avec prudence et la kaliémie doit être contrôlée.

Hydrochlorothiazide

Autres antihypertenseurs: les thiazides renforcent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR).

Relaxants des muscles squelettiques: les thiazides, dont l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des relaxants des muscles squelettiques tels que les dérivés du curare.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs sélectifs de la COX‑2: l'administration concomitante d'anti‑inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. dérivés de l'acide salicylique ou indométhacine) peut diminuer l'action diurétique et antihypertensive des thiazides. En cas d'hypovolémie simultanée, une insuffisance rénale aiguë peut se produire.

Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium: l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide peut être renforcé par l'administration concomitante d'autres diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques (cf. «Mises en garde et précautions»).

Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de sodium: l'administration concomitante de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée en cas d'utilisation à long terme de ces médicaments (cf. «Mises en garde et précautions»).

Glucosides cardiotoniques (digitaliques): une hypokaliémie ou une hypomagnésémie provoquées par des thiazides peuvent favoriser des arythmies induites par les digitaliques (cf. «Mises en garde et précautions»).

Antidiabétiques: les thiazides peuvent modifier la tolérance au glucose. En raison de l'action hyperglycémiante de l'hydrochlorothiazide, un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.

Anticholinergiques: les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, vraisemblablement à cause de la diminution du péristaltisme gastro‑intestinal et du ralentissement de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Méthyldopa: une anémie hémolytique a été rapportée dans la littérature lors de l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Résines échangeuses d'ions: la cholestyramine ou le colestipol diminuent la résorption des diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de l'hydrochlorothiazide de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.

Vitamine D: l'administration de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide, avec de la vitamine D ou des sels de calcium peut accentuer l'augmentation du calcium sérique.

Ciclosporine: le traitement concomitant par la ciclosporine et l'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.

Sels de calcium: en raison de l'augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium, l'utilisation concomitante de diurétiques de type thiazidique peut entraîner une hypercalcémie.

Allopurinol: le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Amantadine: le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Diazoxide: le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

Antinéoplasiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate): le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut diminuer l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs.

Alcool, barbituriques ou narcotiques: l'administration concomitante de diurétiques thiazidiques et d'alcool, de barbituriques ou de narcotiques peut aggraver une hypotension orthostatique.

Amines hypertensives: l'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse aux amines hypertensives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cette action ne suffit cependant pas à exclure leur utilisation.

Dantrolène (perfusion): lors d'expérimentations animales, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire en rapport avec une hyperkaliémie ont été observés suite à l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risqué d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter d'administrer de manière concomitante des antagonistes du calcium tels que l'amlodipine aux patients chez qui un risque accru d'hyperthermie maligne est connu ou qui sont traités en raison d'une hyperthermie maligne.

Études in vitro

Transporteurs: des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. C'est pourquoi l'exposition systémique au valsartan peut augmenter lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 (rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (ritonavir).

On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.

Inhibiteurs enzymatiques

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX‑2):

L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX‑2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX‑2) et d'un ARA II peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène:

Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.

Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients souffrant de néphropathie diabétique.

Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications»).

Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of Rapamycin)

Les inhibiteurs de mTOR tels que, p.ex. le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Lors de l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.

Autres interactions

Effet d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz sur d'autres médicaments

Effets de l'amlodipine sur d'autres principes actifs

Les essais in vitro réalisés avec du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l'indométacine.

Atorvastatine: l'administration concomitante de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.

Simvastatine: l'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a conduit à une augmentation de l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.

Digoxine: les essais chez des sujets sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de la digoxine.

Éthanol (alcool): des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.

Warfarine: l'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifié significativement chez des sujets masculins sains lors d'une administration concomitante d'amlodipine.

Ciclosporine: des études pharmacocinétiques réalisées avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Tacrolimus: lors de l'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque accru de taux accrus de tacrolimus dans le sang. Pour éviter que le tacrolimus ne soit toxique, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus.

Effet d'autres médicaments sur Amlodipine Valsartan HCT Sandoz

Effets d'autres substances actives sur l'amlodipine

Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à l'augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4: il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4, les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.

Cimétidine: l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Amlodipine Valsartan HCT Sandoz) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La raison pourrait être un polymorphisme génétique de CYP3A4 qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée sur 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.

Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration concomitante d'antiacides contenant de l'aluminium/du magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).

En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et du troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives, l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes ayant pris accidentellement du valsartan.

Des études réalisées chez l'animal avec l'amlodipine ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).

L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombopénie chez le fœtus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à d'autres effets indésirables qui sont survenus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.

Comme tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.

Au cas où une grossesse est diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être immédiatement arrêtée.

Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faut prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.

Allaitement

On ignore si le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. Le valsartan a été excrété dans le lait maternel chez le rat. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. En conséquence, la prise d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz pendant l'allaitement est contre-indiquée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que tout traitement antihypertenseur peut occasionnellement provoquer des vertiges ou une fatigue.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz a été évaluée lors de l'administration de la dose maximale de 10 mg/320 mg/25 mg dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, menée chez 2271 patients dont 582 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide. Sous la triple association, aucun événement indésirable nouveau ou inattendu par rapport aux effets connus des principes actifs isolés n'a été rapporté. Lors d'un traitement à long terme, aucun autre risque que ceux déjà connus n'a été observé. Amlodipine Valsartan HCT Sandoz a été bien toléré, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'appartenance ethnique.

Fréquences

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypokaliémie

Occasionnels: anorexie, hypercalcémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hyponatrémie, prise de poids

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnie, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, céphalées

Occasionnels: troubles de la coordination, vertiges positionnels, vertiges à l'effort, dysgueusie, léthargie, paresthésies, neuropathie périphérique, neuropathie, somnolence, syncope

Affections oculaires

Occasionnels: troubles visuels

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges rotatoires

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension

Occasionnels: hypotension orthostatique, phlébite, thrombophlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux, dyspnée, irritations de la gorge

Affections gastro-intestinales

Fréquents: dyspepsie

Occasionnels: gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, odeur de l'haleine, diarrhée, bouche sèche, nausées, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash cutané, érythème

Rares: hyperhidrose, exanthème, prurit

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: dorsalgies, gonflement articulaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgies, douleurs des extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: pollakiurie

Occasionnels: augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale aiguë

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, oedèmes

Occasionnels: abasie, troubles de la marche, asthénie, gêne, malaise, douleur thoracique non cardiaque

Investigations

Occasionnels: augmentation de l'azote uréique sanguin (BUN), augmentation de l'uricémie.

Dans une étude clinique contrôlée d'une durée de 8 semaines, les modifications biologiques survenues sous Amlodipine Valsartan HCT Sandoz ont été minimes et conformes au mécanisme d'action pharmacologique des principes actifs isolés. Dans l'association triple, le valsartan diminue l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide.

Information supplémentaires sur les principes actifs isolés

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans l'étude réalisée avec Amlodipine Valsartan HCT Sandoz, mais sont survenus au cours du traitement par les principes actifs isolés.

Amlodipine

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Très rares: hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: hyperglycémie

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression, insomnie, sautes d'humeur (y compris peur)

Rares: confusion

Affections du système nerveux

Fréquents: envie de dormir, vertiges, céphalées

Occasionnels: tremblements, hypoesthésie, dysgueusies, syncope, hypoesthésies, paresthésies

Très rares: neuropathie périphérique, hypertension

Affections oculaires

Fréquents: déficiences visuelles (y compris diplopie)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphène

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations

Occasionnels: arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Très rares: infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquents: bouffées de chaleur

Occasionnels: hypotension

Très rares: vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée

Occasionnels: rhinite, toux

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modifications des habitudes d'aller à la selle (y compris diarrhée et constipation)

Occasionnels: vomissements, bouche sèche

Très rares: gastrite, hyperplasie gingivale, pancréatite

Affections hépatobiliaires

Très rares: augmentation des enzymes hépatiques, y compris bilirubine sérique élevée, hépatite, cholestase intrahépatique, ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: alopécie, exanthème, purpura, rash, décoloration cutanée, hyperhidrose, prurit, rash cutané, urticaire

Très rares: angioedème, érythème polymorphe, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, photosensibilité

Fréquence inconnue: syndrome de Debré-Lamy-Lamotte

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: gonflement des chevilles, crampes musculaires

Occasionnels: arthralgies, myalgies, dorsalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, fréquence de miction accrue

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: gynécomastie, impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: oedèmes

Fréquents: fatigue, asthénie

Occasionnels: douleurs, malaise, douleurs thoraciques

Investigations

Occasionnels: prise de poids, perte de poids

Valsartan

Infections et infestations

Fréquents: infections virales

Occasionnels: infections des voies aériennes supérieures, pharyngite, sinusite

Très rares: rhinite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: neutropénie

Très rares: thrombopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.

Affections du système immunitaire

Très rares: hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hyperkaliémie, taux de potassium dans le sang augmenté.

Affections psychiatriques

Occasionnels: diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges positionnels

Rares: sensation de vertiges

Affections cardiaques

Occasionnels: insuffisance cardiaque

Très rares: arythmies cardiaques

Affections vasculaires

Très rares: vascularite

Affections hépatobiliaires

Très rares: tests hépatiques anormaux, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: angioedème, rash, exanthème

Fréquence inconnue: dermite bulleuse

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: arthralgies

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, créatinine sanguine augmentée

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Très rares: complications fœtale.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide a été utilisé à large échelle pendant de nombreuses années et parfois à des doses plus élevées que celles contenues dans Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés avec les diurétiques thiazidiques utilisés en monothérapie, y compris l'hydrochlorothiazide:

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence indéterminée: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: thrombopénie, dans des cas isolés avec purpura.

Très rares: leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Très rares: vascularite nécrosante, réactions d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: (surtout en cas des doses plus élevées) hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang

Fréquents: hyponatrémie, diminution de l'appétit, hypomagnésémie

Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, dégradation de l'équilibre métabolique d'un diabète

Très rares: alcalose hypochlorémique

Affections psychiatriques

Rares: troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Rares: céphalées, vertiges, dépression

Affections oculaires

Rares: troubles visuels, surtout dans les premières semaines du traitement

Fréquence inconnue: effusion choroïdienne

Affections cardiaques

Rares: arythmies

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique qui peut être potentialisée par la prise d'alcool, des anesthésiques ou des sédatifs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: troubles respiratoires, y compris pneumopathie inflammatoire, oedème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées légères et vomissements

Rares: douleurs abdominales, constipation et diarrhée

Très rares: pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rares: cholestase ou ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: urticaire et autres formes d'éruption

Rares: réactions de photosensibilité

Très rares: réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané et syndrome de Debré-Lamy-Lamotte

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: impuissance

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l'expérience post-commercialisation. Ces effets ayant été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.

Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème polymorphe, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose actuellement d'aucune expérience en ce qui concerne les conséquences d'un surdosage avec Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Le symptôme prépondérant d'un surdosage avec du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage avec l'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et potentiellement prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.

Signes et symptômes

Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc dont l'issue est fatale a été décrite.

Lors d'un surdosage d'hydrochlorothiazide, des nausées, une envie de dormir une hypovolémie, des troubles électrolytiques associés à des arythmies et des spasmes musculaires peuvent survenir.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite des fonctions cardiaque et pulmonaire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la quantité d'urine.

Un vasoconstricteur peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la pression sanguine, à condition qu'il n'existe pas de contre-indication à son emploi. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut favoriser une inversion de l'inhibition des canaux calciques.

Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage de l'estomac. L'administration de charbon actif chez les sujets sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.

Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardiovasculaire et des mesures de stabilisation de celle-ci.

L'élimination du valsartan et de l'amlodipine par hémodialyse est improbable, l'hydrochlorothiazide est dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

C09DX01

Mécanisme d'action

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz associe trois principes actifs antihypertenseurs dont les mécanismes d'action se complètent pour contrôler la tension artérielle des patients hypertendus: l'amlodipine (un antagoniste du calcium), le valsartan (un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) et l'hydrochlorothiazide (un diurétique thiazidique). L'association de ces principes actifs a un effet antihypertenseur additionnel.

Amlodipine

L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.

L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas d'utilisation à long terme, d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.

Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients plus âgés.

L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du débit de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.

Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale et traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêtabloquants.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sino-auriculaire ni la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux et les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet indésirable sur ces paramètres électrocardiographiques.

Valsartan

Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique des récepteurs de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT₁ responsable des mécanismes connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT₁ par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT₂, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT₁. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT₁ et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20 000 environ) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂.

Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p < 0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients ayant reçu du valsartan, chez 19.0% des patients ayant reçu un diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par un inhibiteur de l'ECA (p < 0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.

Le valsartan diminue la tension artérielle des patients hypertendus sans toutefois influencer leur fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la baisse tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent l'administration. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagnée d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.

Hydrochlorothiazide ( HCT)

Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement dans le tubule contourné distal du cortex rénal. Un récepteur de forte affinité représentant le site de liaison primaire des thiazides y a été mis en évidence. Le mode d'action des thiazides repose sur l'inhibition du symport de Na⁺ et Cl^-, éventuellement par compétition pour le site de liaison au Cl^-, ce qui entraîne une inhibition de la réabsorption de Na⁺ et de Cl^- et une excrétion accrue de ces électrolytes. Le volume plasmatique est indirectement diminué, ce qui provoque une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium dans les urines, ainsi qu'une diminution du potassium sérique.

Pharmacodynamique

Aucune information disponible.

Efficacité clinique

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

Amlodipine Valsartan HCT Sandoz a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, chez des patients hypertendus. Au total, 2271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% étaient des Noirs.

Dans la 8^e semaine d'étude, la baisse moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique était de 39.7/24.7 mmHg avec Amlodipine Valsartan HCT Sandoz (n = 571), de 32.0/19.7 mmHg avec valsartan/HCT (n = 553), de 33.5/21.5 mmHg avec amlodipine/valsartan (n = 558) et de 31.5/19.5 mmHg avec HCT/amlodipine (n = 554). Le traitement par la triple association a été statistiquement supérieur à chacune des trois associations doubles, quant à la diminution de la pression artérielle diastolique et systolique. L'effet hypotenseur maximum est apparu au bout de 2 semaines sous la dose maximale d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz. Un contrôle de la tension artérielle (< 140/90 mmHg) a été obtenu chez une proportion significativement plus élevée de patients (71%) traités par Amlodipine Valsartan HCT Sandoz que par chacune des trois associations doubles (45–54%).

Des mesures ambulatoires de la pression artérielle chez 283 patients ont montré une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique pendant 24 heures cliniquement et statistiquement supérieure avec Amlodipine Valsartan HCT Sandoz par rapport aux associations valsartan/HCT, valsartan/amlodipine et HCT/amlodipine.

L'âge, le sexe et l'appartenance ethnique n'ont eu aucune influence significative sur la réponse thérapeutique obtenue avec Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Données à long terme

Cancer de la peau non mélanome

Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71 533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1 430 833 et 172 462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50 000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23–1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68–4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63 067 personnes de la population témoin ont été comparés entre eux en utilisant une stratégie de «Risk‑Set‑Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7–2.6) à 3.9 (3.0–4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté à 7.7 (5.7–10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100 000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100 000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de > 10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Pharmacocinétique

Absorption

Amlodipine

Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Valsartan

Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé (t_max = 3 h), la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23% ± 7%). Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.

La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) du valsartan d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (C_max) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la C_max ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.

Hydrochlorothiazide

Après administration orale, l'absorption de l'hydrochlorothiazide est rapide (t_max d'environ 2 h). Par rapport à une prise à jeun, la prise pendant les repas peut entraîner aussi bien une augmentation qu'une diminution de la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide. L'influence de la prise alimentaire est cependant faible et n'a guère de pertinence clinique. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide est de 70%.

Distribution

Amlodipine

Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Valsartan

La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres.

Hydrochlorothiazide

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine sérique, est de 40 à 70%. L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes et y atteint une concentration environ 3 fois plus élevée que dans le plasma.

Métabolisme

Amlodipine

L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) dans le foie en métabolites inactifs. Le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme.

Valsartan

Le valsartan n'est que très faiblement métabolisé.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé.

Élimination

Amlodipine

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. L'excrétion se fait essentiellement par voie rénale, 10% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme d'amlodipine inchangée et 60% sous forme de métabolites.

Valsartan

Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha < 1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h.

Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.

Hydrochlorothiazide

La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide reste inchangée en cas de prise répétée et son accumulation est minime lors d'une prise quotidienne unique. Plus de 95% de la dose absorbée sont éliminés dans les urines sous forme de principe actif inchangé. L'élimination est biphasique avec une demi-vie terminale de 6 à 15 heures. La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est effectuée par une filtration passive et par une sécrétion active dans le tubule.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

La vitesse et l'importance de l'absorption de l'amlodipine, du valsartan et de l'HCTZ présents dans Amlodipine Valsartan HCT Sandoz sont identiques à celles observées après l'administration des composants isolés.

Linéarité/non-linéarité

Le valsartan, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide présentent une pharmacocinétique linéaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids).

Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas de réduction de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde de précautions»).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par le DFG) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale.

En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'élimination urinaire diminuée. Chez les patients insuffisants rénaux légers à modérés, la demi-vie moyenne d'élimination est presque multipliée par deux, car la clairance rénale est nettement diminuée.

La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est aussi fortement diminuée par rapport à celle de patients ayant une fonction rénale normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min). La prudence est donc recommandée lors de l'administration d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).

L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.

Patients âgés

La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients jeunes et les patients âgés. Dans le cas des patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.

L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée.

La concentration d'hydrochlorothiazide à l'état d'équilibre est plus élevée et la clairance systémique est beaucoup plus lente chez les patients âgés que chez les patients jeunes.

Enfants et adolescents

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'enfant pour Amlodipine Valsartan HCT Sandoz.

Données précliniques

Les différentes études de sécurité précliniques, réalisées chez plusieurs espèces animales avec amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (Amlodipine Valsartan HCT Sandoz), n'ont pas montré d'indice suggérant que l'utilisation de doses thérapeutiques d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être exclue chez l'être humain. Des études de sécurité précliniques avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été réalisées chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines et le NOAEL (no observable adverse effect level, dose sans effet indésirable observé) déterminé a été de 0.5/8/1.25 mg/kg/jour. L'administration de doses plus élevées de cette association (≥2/32/5 mg/kg/jour) a entraîné une diminution attendue de la masse érythrocytaire (globules rouges, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urée sérique, de la créatinine sérique et du potassium sérique, une hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire rénal et des érosions focales dans la partie glandulaire de l'estomac des rats. Toutes ces modifications ont été réversibles après une phase de repos de 4 semaines et ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.

Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.

Amlodipine

Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales chez les souris étaient comparables à la dose maximale recommandée chez l'être humain, soit 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg, et chez les rats, les doses maximales étaient deux fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain.

Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité de rats traités par l'amlodipine (mâles 64 jours et femelles 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg).

Lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes concernées respectives de l'organogenèse, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.

Valsartan

Sur la base des études classiques visant à évaluer la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'être humain.

Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) correspondent environ à 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée chez les rats et les ouistitis. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.

Hydrochlorothiazide

Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de performance de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l'hydrochlorothiazide.

Mutagénicité

Valsartan

Dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.

Hydrochlorothiazide

Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.

Carcinogénicité

Valsartan

Lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages allant jusqu'à 160 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats, il ne ressort aucun indice de cancérogénicité.

Hydrochlorothiazide

D'après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d'un effet cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n'ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n'a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).

Toxicité sur la reproduction

Valsartan

Le valsartan n'a eu aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour.

Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan 600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg/jour au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'être humain de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.

Profils de toxicité des doubles associations valsartan/hydrochlorothiazide et valsartan/amlodipine

Les profils de toxicité des doubles associations valsartan/hydrochlorothiazide et valsartan/amlodipine ont été documentés dans des études précliniques de sécurité. Les résultats des études de toxicité ont été comparables à ceux observés lorsque les deux médicaments ont été administrés séparément. Aucune nouvelle toxicité n'est survenue.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15–25°C) et protégé de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66016 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.