Агомелатин-Мефа Фильмтабл 25 мг 98 шт.

Qu'est-ce que l'Agomelatin-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Agomelatin-Mepha qui contient le principe actif agomélatine appartient à un groupe de médicaments appelés antidépresseurs et il est utilisé dans le traitement de la dépression chez l'adulte.

La dépression est un trouble persistant de l'humeur qui perturbe la vie quotidienne. Les symptômes de la dépression varient d'une personne à l'autre, mais comprennent souvent une profonde tristesse, une impression de vide et/ou d'inutilité, une perte d'intérêt pour ses activités favorites, des troubles du sommeil, une impression de ralentissement, un sentiment d'anxiété, des variations de poids.

Sur prescription du médecin.

Quand Agomelatin-Mepha ne doit-il pas être utilisé?

Agomelatin-Mepha ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

• si vous êtes allergique (hypersensible) au principe actif agomélatine ou à l'un des excipients d'Agomelatin-Mepha,
• si votre foie ne fonctionne pas correctement (insuffisance hépatique),
• si vous prenez de la fluvoxamine (autre médicament utilisé dans le traitement de la dépression), ou de la ciprofloxacine (antibiotique).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Agomelatin-Mepha?

Agomelatin-Mepha peut ne pas vous convenir pour l'une des raisons suivantes:

• Si vous présentez une élévation des taux sanguins des enzymes du foie avant le traitement, votre médecin décidera si un traitement par Agomelatin-Mepha vous convient.
• Que devez-vous faire pour éviter des effets indésirables hépatiques graves:
• Votre médecin a dû vérifier que votre foie fonctionnait correctement avant de débuter le traitement et avant d'augmenter le dosage. Certains patients peuvent présenter une élévation des taux sanguins des enzymes du foie pendant le traitement par Agomelatin-Mepha. Par conséquent, votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin de vérifier le bon fonctionnement de votre foie en début de traitement, puis périodiquement pendant votre traitement. Un prélèvement de référence sera fait avant la première prise puis tous les 14 jours à 1 mois pendant les premiers 6 mois et après une augmentation du dosage. Sur la base de cette évaluation, votre médecin décidera si vous pouvez commencer ou continuer votre traitement par Agomelatin-Mepha.
• Soyez attentifs aux signes et aux symptômes de problèmes hépatiques.
• En cas de survenue de signes et symptômes évocateurs de problèmes hépatiques tels que coloration foncée inhabituelle de l'urine, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, fatigue inhabituelle (particulièrement associée aux autres symptômes listés ci-dessus), consultez en urgence votre médecin qui vous recommandera le cas échéant d'arrêter votre traitement par Agomelatin-Mepha.
• Si vous avez un trouble bipolaire (alternance de phase maniaque et dépressive), si vous avez déjà présenté ou si vous développez des symptômes maniaques (période caractérisée par une excitabilité et des émotions anormalement importantes) demandez l'avis de votre médecin avant de prendre ce médicament ou avant de poursuivre votre traitement (voir rubrique «Quels effets secondaires Agomelatin-Mepha peut-il provoquer?»).
• Si vous prenez un médicament connu pour altérer le foie, demandez conseil à votre médecin.
• Si vous êtes obèse ou en surpoids, demandez conseil à votre médecin.
• Si vous êtes diabétique, demandez conseil à votre médecin.
• Si vous souffrez de démence (par exemple symptômes tels que manque de concentration et troubles de la mémoire), votre médecin évaluera de façon individuelle si Agomelatin-Mepha est adéquat pour vous.
• Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin évaluera de façon individuelle si Agomelatin-Mepha est adéquat pour vous.

Enfants et adolescents

Agomelatin-Mepha n'est pas destiné à l'utilisation chez les enfants et les adolescents.

Patients âgés

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Agomelatin-Mepha ne sont pas documentées chez les patients âgés de 75 ans et plus. En conséquence, Agomelatin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients de cette tranche d'âge.

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression

Si vous souffrez de dépression, vous pouvez parfois avoir des idées d'auto-agression ou de suicide. Ces manifestations peuvent être majorées en début de traitement antidépresseur, car ce type de médicament n'agit pas tout de suite mais généralement après 2 semaines ou parfois plus.

Vous risquez davantage de présenter ce type de manifestations

• si vous avez déjà eu des idées suicidaires ou d'auto-agression dans le passé.
• si vous êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré un risque de comportement suicidaire accru chez les jeunes adultes de moins de 25 ans ainsi que chez les enfants et les adolescents présentant des affections psychiatriques et traités par antidépresseur.

Si vous avez des idées suicidaires ou d'auto-agression, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous directement à l'hôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un proche ou un parent, en lui expliquant que vous êtes déprimé et en lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler et de signaler à votre médecin traitant s'il pense que votre dépression s'aggrave, ou s'il s'inquiète d'un changement dans votre comportement.

Il est déconseillé de boire de l'alcool lorsque vous êtes traité par Agomelatin-Mepha.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. Des sensations vertigineuses et une somnolence peuvent entre autre survenir. Vous devez vous assurer ou vérifier auprès de votre médecin que vos réactions sont normales avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Il est important d'informer votre médecin si vous fumez ou si vous pensez changer vos habitudes de consommation de tabac.

Autres médicaments et Agomelatin-Mepha

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Vous ne devez pas prendre Agomelatin-Mepha en association avec certains médicaments (voir «Quand Agomelatin-Mepha ne doit-il pas être pris/utilisé?»): la fluvoxamine (autre médicament utilisé dans le traitement de la dépression), et la ciprofloxacine (un antibiotique), peuvent modifier la dose attendue d'Agomelatin-Mepha dans votre sang.

La prise concomitante d'Agomelatin-Mepha et d'autres médicaments tels que les bétabloquants contenant le principe actif propranolol ou les médicaments contenant des œstrogènes, certains antibiotiques de la famille des fluoroquinolones (enoxacine) doivent être utilisés avec précaution. Veuillez informer votre médecin si vous prenez de tels médicaments avant de prendre Agomelatin-Mepha.

Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a dit que vous êtes intolérant à certains sucres, demandez-lui son avis avant de prendre Agomelatin-Mepha.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• si vous êtes allergique ou
• si vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Agomelatin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous souhaitez l'être ou si vous tombez enceinte lorsque vous êtes traitée par Agomelatin-Mepha. L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous souhaitez allaiter. L'allaitement doit être arrêté si vous prenez Agomelatin-Mepha.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Comment utiliser Agomelatin-Mepha?

Respectez toujours la posologie prescrite par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose recommandée d'Agomelatin-Mepha est d'un comprimé pelliculé (25 mg) le soir à prendre avec un verre d'eau. Dans certains cas, votre médecin peut décider après 2 semaines de traitement de prescrire une dose plus élevée (50 mg), c'est-à-dire deux comprimés pelliculés en une seule prise le soir. Ceci étant également la dose maximale.

Agomelatin-Mepha peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Chez la plupart des patients déprimés, Agomelatin-Mepha commence à agir sur les symptômes de la dépression dans les deux premières semaines de traitement. Votre médecin peut continuer à vous prescrire Agomelatin-Mepha même si vous vous sentez mieux, afin de prévenir une nouvelle apparition de symptômes dépressifs. Le traitement peut durer plusieurs mois.

N'arrêtez pas votre médicament sans l'avis de votre médecin, même si vous vous sentez mieux.

Comment remplacer un traitement antidépresseur de type inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) par Agomelatin-Mepha?

Si votre médecin change votre traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par Agomelatin-Mepha, il vous conseillera sur la façon d'arrêter votre précédent traitement, dès l'initiation du traitement par Agomelatin-Mepha.

Vous pouvez ressentir des symptômes de sevrage liés à l'arrêt de votre précédent traitement pendant quelques semaines, même si les doses ont été diminuées de façon progressive.

Ces symptômes de sevrage peuvent être les suivants: des sensations vertigineuses, des sensations d'engourdissement, des troubles du sommeil, une agitation ou de l'anxiété, des maux de tête, des troubles de la perception (y compris des paresthésies (sensations désagréables par exemple de fourmillements, ou une sensation d'engourdissement, de douleur ou de brûlure)), de la transpiration, des nausées, des vomissements et des tremblements. Ces effets sont le plus souvent faibles à modérés et disparaissent généralement spontanément en quelques jours.

Parlez avec votre médecin de la meilleure façon d'arrêter votre précédent traitement antidépresseur quand vous commencez un traitement par Agomelatin-Mepha.

Surveillance de la fonction hépatique

Votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin de vérifier le bon fonctionnement de votre foie en début de traitement: un prélèvement de référence sera fait avant la première prise puis périodiquement tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement. Si votre médecin augmente la posologie à 50 mg, des examens sanguins doivent être à nouveau réalisés, puis tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après l'augmentation de la posologie.

Par la suite, ces examens seront répétés si votre médecin les juge nécessaires.

Vous ne devez pas prendre Agomelatin-Mepha si votre foie ne fonctionne pas correctement.

L'utilisation et la sécurité d'emploi d'Agomelatin-Mepha n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus d'Agomelatin-Mepha que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus d'Agomelatin-Mepha que vous n'auriez dû, ou si par exemple un enfant a pris ce médicament par accident, contactez immédiatement votre médecin.

L'expérience de surdosages avec Agomelatin-Mepha est limitée, mais les symptômes suivants ont été rapportés: douleurs dans la partie haute de l'estomac, somnolence, fatigue, agitation, anxiété, tension nerveuse, sensations vertigineuses, cyanose, malaise.

Si vous avez oublié de prendre Agomelatin-Mepha

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez simplement la dose suivante au moment habituel.

Le calendrier imprimé sur la plaquette thermoformée contenant les comprimés pelliculés doit vous aider à vous rappeler quand vous avez pris pour la dernière fois un comprimé pelliculé d'Agomelatin-Mepha.

Si vous arrêtez de prendre Agomelatin-Mepha

N'interrompez pas votre traitement avant d'avoir parlé à votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Agomelatin-Mepha peut-il provoquer?

La prise ou l'utilisation d'Agomelatin-Mepha peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Mal de tête.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Sensation vertigineuse, somnolence, difficulté à dormir (insomnie), envie de vomir (nausée), diarrhée, constipation, douleur abdominale, mal de dos, fatigue, anxiété, rêves anormaux, augmentation des taux sanguins des enzymes du foie (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Agomelatin-Mepha?»), vomissements, prise de poids.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Migraine, sensation anormale, p.ex. fourmillements ou sensation d'engourdissement ou de douleur de type de brûlure dans les doigts de la main et les orteils (paresthésie), vision trouble, syndrome des jambes sans repos (caractérisé par un besoin impérieux de bouger les jambes), bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), transpiration excessive (hyperhidrose), eczéma, prurit, urticaire, agitation, irritabilité, nervosité, comportement agressif, cauchemars, manie/hypomanie (voir également rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Agomelatin-Mepha?»), idées ou comportements suicidaires, confusion, perte de poids, douleur musculaire.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Éruption cutanée grave (rash érythémateux), œdème du visage (gonflement) et angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à respirer ou à avaler), maladie hépatique (hépatite), coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), insuffisance hépatique*, hallucinations, incapacité à rester immobile (en raison d'une agitation physique et mentale), incapacité à se vider complètement la vessie.

*Peu de cas ayant entraîné une transplantation hépatique ou une issue fatale ont été rapportés.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Agomelatin-Mepha?

Principes actifs

La substance active est l'agomélatine sous forme d'agomélatine-urée. Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'agomélatine.

Excipients

Lactose-monohydraté, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale, stéarate de magnésium, hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), macrogol 4000, dioxyde de titane (E171).

Numéro d'autorisation

67502 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Agomelatin-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Agomelatin-Mepha comprimés pelliculés (plaquettes calendaires): Boîtes de 28 et 98 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 3.1

Che cos'è Agomelatin-Mepha e quando si usa?

Agomelatin-Mepha, contenente il principio attivo agomelatina, appartiene a un gruppo di farmaci definiti come antidepressivi e viene impiegato per il trattamento delle patologie depressive negli adulti.

La depressione è un persistente disturbo dell'umore che interferisce con la vita di tutti i giorni. I sintomi della depressione variano da una persona all'altra, ma spesso includono una profonda tristezza, una sensazione di vuoto e/o mancanza di autostima, perdita di interesse nelle attività preferite, disturbi del sonno, una sensazione di rallentamento, sensazione di ansia, variazioni di peso.

Su prescrizione medica.

Quando non si può usare Agomelatin-Mepha?

Agomelatin-Mepha non deve essere usato nei seguenti casi:

• ipersensibilità (allergia) al principio attivo agomelatina o ad una delle sostanze ausiliarie di Agomelatin-Mepha,
• alterazioni della funzione epatica (quando il fegato non lavora adeguatamente),
• assunzione concomitante di fluvoxamina (un altro farmaco indicato per il trattamento delle patologie depressive) o di ciprofloxacina (un antibiotico).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Agomelatin-Mepha?

Può darsi che Agomelatin-Mepha non sia adatto a lei per qualche motivo per es.:

• Se presenta un aumento dei livelli degli enzimi del fegato prima del trattamento, il medico deciderà se Agomelatin-Mepha è adatto a lei.
• Cosa fare per evitare l'insorgenza di gravi effetti collaterali al fegato:
• il medico deve accertarsi che il suo fegato svolga le sue funzioni in maniera adeguata prima di iniziare il trattamento e prima di aumentare il dosaggio. Durante il trattamento con Agomelatin-Mepha alcuni pazienti possono avere un aumento dei livelli degli enzimi del fegato nel sangue. Il suo medico potrà prescriverle pertanto degli esami di laboratorio per verificare la corretta funzionalità del suo fegato: un prelievo di sangue prima della prima assunzione e altri in seguito a intervalli regolari. Durante i primi sei mesi e dopo l'aumento del dosaggio, il controllo sarà effettuato a intervalli da due settimane a un mese. Sulla base della valutazione di questi test, il medico deciderà se lei potrà iniziare la terapia con Agomelatin-Mepha o proseguirla.
• Stia attento ai segni e ai sintomi che possono indicare che il suo fegato non sta svolgendo le sue funzioni in maniera adeguata.
• Se sviluppa uno qualsiasi di questi segni e sintomi di problemi al fegato: anomala colorazione scura delle urine, feci di colore chiaro, ingiallimento della pelle/occhi, dolore al ventre in alto a destra, insolita stanchezza (soprattutto associata ad altri sintomi di cui sopra), consulti con urgenza un medico che potrà eventualmente consigliarle di interrompere il trattamento con Agomelatin-Mepha.
• Se soffre di disturbo bipolare (l'alternarsi di fasi maniacali e depressive).
• Se ha avuto in precedenza o se sopraggiungono sintomi maniacali (un periodo di eccitazione ed emozioni di intensità anomala), ne parli con il suo medico prima di iniziare a prendere il farmaco o prima di continuare con la sua assunzione (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Agomelatin-Mepha?»).
• Se sta assumendo farmaci che influiscono sulla funzionalità epatica. A questo proposito, chieda consiglio al suo medico.
• Se è obeso o in soprappeso, chieda consiglio al suo medico.
• Se è diabetico, consulti il suo medico.
• Se soffre di demenza (per esempio sintomi come mancanza di concentrazione e di facile mancanza di memoria), il suo medico giudicherà caso per caso se l'assunzione di Agomelatin-Mepha sia adatta per lei.
• Se ha problemi renali, il suo medico giudicherà caso per caso se l'assunzione di Agomelatin-Mepha sia adatta per lei.

Bambini e adolescenti

L'uso di Agomelatin-Mepha non è previsto nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza di Agomelatin-Mepha in pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni non sono state dimostrate. Pertanto, Agomelatin-Mepha non deve essere utilizzato in questa fascia d'età.

Pensieri di suicidio e peggioramento della depressione

Se è depresso può qualche volta avere pensieri di farsi del male o di uccidersi. Questi pensieri possono risultare aumentati quando per la prima volta comincia il trattamento con antidepressivi, poiché questi medicinali richiedono un periodo di tempo per essere efficaci, solitamente circa due settimane ma qualche volta anche tempi più lunghi.

La comparsa di pensieri di questo tipo può essere più probabile,

• se ha avuto in passato pensieri di uccidersi o farsi del male,
• se è un giovane adulto. Dati da studi clinici hanno mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario nei giovani adulti (di età inferiore ai 25 anni) come anche nei bambini e negli adolescenti con disturbi psichiatrici che sono stati trattati con un antidepressivo.

In qualsiasi momento lei abbia pensieri di farsi del male o di uccidersi, contatti il medico o si rechi immediatamente in ospedale.

Può esserle utile raccontare a un parente o a una persona a lei vicina che lei è depresso e chiedere loro di leggere questo foglietto illustrativo. Potrebbe chiedere loro di riferire a lei e anche al suo medico curante se essi ritengono che la sua depressione stia peggiorando o se sono preoccupati per cambiamenti nel suo comportamento.

Non è consigliabile bere alcool mentre è in trattamento con Agomelatin-Mepha.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi e macchine. Potrebbero verificarsi, tra l'altro, sensazione di vertigine o sonnolenza. Si consiglia di accertarsi o di chiarire con il suo medico, se la sua capacità di reazione è normale, prima di mettersi al volante di un veicolo o prima di utilizzare attrezzi o macchine.

È importante informare il suo medico se fuma o se cambia le sue abitudini in riferimento al fumo.

Assunzione di Agomelatin-Mepha insieme ad altri farmaci

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso assuma altri farmaci, se ha assunto da poco altri farmaci o se ha intenzione di assumere altri farmaci.

Non deve prendere Agomelatin-Mepha insieme a determinati farmaci (vedi anche «Quando non si può usare Agomelatin-Mepha?»): la fluvoxamina (un altro farmaco utilizzato nel trattamento della depressione) e la ciprofloxacina (un antibiotico) possono modificare la prevista concentrazione di Agomelatin-Mepha nel sangue.

Occorre prudenza anche in caso di assunzione/impiego concomitante di Agomelatin-Mepha con altri farmaci, come per es. i betabloccanti contenenti il principio attivo propranololo o i farmaci contenenti estrogeni, determinati antibiotici della famiglia dei fluorochinoloni (enoxacina) e pertanto dovrà informare il suo medico se assume/impiega preparati di questo tipo, prima di assumere Agomelatin-Mepha.

Questo farmaco contiene lattosio. Se le fosse noto di essere affetto da una intolleranza ad alcuni zuccheri, la preghiamo di assumere Agomelatin-Mepha soltanto dopo aver consultato il suo medico.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume/applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Agomelatin-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Consulti il suo medico nel caso fosse incinta o se pianificasse una gravidanza o se si verificasse una gravidanza durante l'assunzione di Agomelatin-Mepha. Non è raccomandato l'uso durante la gravidanza.

Dica al suo medico se sta allattando o intende allattare, poiché l'allattamento dovrà essere interrotto se prende Agomelatin-Mepha.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Come usare Agomelatin-Mepha?

Prenda sempre Agomelatin-Mepha seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

La posologia abituale di Agomelatin-Mepha è di una compressa rivestita con film (25 mg) al giorno, alla sera con un bicchiere d'acqua. In determinati casi, dopo un trattamento di due settimane, il medico può decidere di prescrivere una dose maggiore (50 mg), vale a dire due compresse rivestite con film alla sera, che corrispondono anche alla massima dose giornaliera.

Agomelatin-Mepha può essere assunto con o senza cibo.

Nella maggior parte dei soggetti depressi, Agomelatin-Mepha inizia ad agire sui sintomi della depressione entro due settimane dall'inizio del trattamento. Il suo medico può continuare a prescriverle Agomelatin-Mepha quando si sente meglio per evitare che ricompaiano i sintomi della depressione. La terapia può durare diversi mesi.

Non interrompa l'assunzione del farmaco senza il parere del suo medico, anche se si sente meglio.

Come passare da un medicinale antidepressivo (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) / inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)) a Agomelatin-Mepha?

Se il suo medico cambia la sua precedente terapia antidepressiva con un SSRI o SNRI e le prescrive Agomelatin-Mepha, le consiglierà come interrompere il trattamento precedente quando inizia la terapia con Agomelatin-Mepha.

Anche se la dose del precedente medicinale antidepressivo è ridotta gradualmente, può provare per alcune settimane sintomi da sospensione legati all'interruzione del precedente medicinale.

I sintomi da sospensione comprendono: vertigini, stordimento, disturbi del sonno, irrequietezza o ansia, mal di testa, disturbi sensitivi (comprese parestesie (percezioni anomale, p. es. formicolio o sensazione di bruciore dolente)), sudorazione, nausea, vomito e tremore. Questi sintomi di solito sono di intensità scarsa o moderata e generalmente scompaiono spontaneamente entro pochi giorni.

Quando inizia Agomelatin-Mepha, deve discutere con il medico il modo migliore per interrompere la sua precedente terapia antidepressiva.

Sorveglianza della funzionalità epatica

Il suo medico potrà prescriverle degli esami di laboratorio per verificare la corretta funzionalità del suo fegato: un prelievo di sangue prima della prima assunzione e ad intervalli da bisettimanali a mensili durante i primi sei mesi dopo l'inizio del trattamento. Se il suo medico aumenta il dosaggio fino a 50 mg, i test di laboratorio devono essere eseguiti al momento dell'inizio del nuovo dosaggio e poi periodicamente durante il trattamento, duranti i primi sei mesi dall'aumento del dosaggio a intervalli di due settimane fino a un mese. In seguito i test saranno effettuati se il suo medico lo riterrà necessario.

Se il suo fegato non funziona correttamente, non deve utilizzare Agomelatin-Mepha.

L'impiego e la sicurezza di Agomelatin-Mepha nei bambini e negli adolescenti con età inferiore ai 18 anni non sono stati finora esaminati.

Se ha assunto una dose di Agomelatin-Mepha maggiore di quanto dovrebbe

Se ha preso un quantitativo di Agomelatin-Mepha maggiore di quello prescritto, o se ad esempio un bambino ha assunto il farmaco per sbaglio, contatti il medico immediatamente.

L'esperienza di sovradosaggio con Agomelatin-Mepha è limitata, ma i sintomi riportati includono dolore nella parte alta dell'addome, sonnolenza, affaticamento, agitazione, ansia, tensione, vertigini, cianosi (colorazione bluastra della pelle) o malessere.

Se dimentica di prendere Agomelatin-Mepha

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Prenda la dose successiva alla solita ora.

Il calendario impresso sul blister delle compresse rivestite con film le funge d'aiuto per ricordarsi quando ha preso l'ultima volta una compressa rivestita con film di Agomelatin-Mepha.

Nel caso volesse interrompere l'assunzione di Agomelatin-Mepha

Prima di interrompere l'assunzione del farmaco, occorre discuterne con il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Agomelatin-Mepha?

In seguito all'assunzione di Agomelatin-Mepha possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Mal di testa.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Capogiri, sonnolenza, difficoltà a dormire (insonnia), nausea, diarrea, stitichezza, dolore nella parte alta dell'addome, dolore alla schiena, stanchezza, ansia, sogni anomali, aumento dei livelli degli enzimi epatici nel sangue (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Agomelatin-Mepha?»), vomito, aumento del peso corporeo.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Emicrania, sensazioni anomale, per es. formicolio, insensibilità o sensazione di dolore bruciante nelle dita delle mani e dei piedi (parestesia), visione offuscata, sindrome delle gambe senza riposo (un disturbo caratterizzato da un bisogno incontrollato di muovere le gambe), tintinnio nelle orecchie, sudorazione eccessiva (iperidrosi), eczema, prurito, orticaria, agitazione, irritabilità, irrequietezza, comportamento aggressivo, incubi, mania/ipomania, (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Agomelatin-Mepha?»), stato confusionale, diminuzione del peso corporeo, dolore muscolare.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Gravi eruzioni cutanee (eruzione cutanea eritematosa), edemi (gonfiori) del viso e angioedema (rigonfiamento del viso, delle labbra e della lingua e/o del collo, che possono causare difficoltà di respirazione o problemi a inghiottire), patologie epatiche (epatite), colorazione gialla della pelle o della parte bianca degli occhi (ittero), insufficienza epatica*, allucinazioni, incapacità di restare immobile (a causa di agitazione fisica e mentale), incapacità di svuotare completamente la vescica.

* sono stati riportati alcuni casi conclusisi con trapianto di fegato o con esito fatale.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Conservare nella confezione originale al riparo dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Agomelatin-Mepha?

Principi attivi

Il principio attivo è agomelatina come agomelatina urea. Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di agomelatina.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, calcio fosfato dibasico diidrato, carbossimetilamido sodico (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, ossido di ferro giallo (E172), macrogol 4000, titanio diossido (E171).

Numero dell'omologazione

67502 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Agomelatin-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Agomelatin-Mepha compresse rivestite con film (confezione calendario): confezioni da 28 e da 98 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 3.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Agomelatin (als Agomelatin-Harnstoff).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 55,76 mg, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) corresp. Natrium 0.44 mg, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Tablettenfilm: Lactose-Monohydrat 1,80 mg, Hypromellose, gelbes Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Titandioxid (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette Agomelatin-Mepha enthält 25 mg Agomelatin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und anschliessende Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich abends einzunehmen ist. Sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Filmtabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.

Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.

Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.

Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

Patienten mit einer Depression sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.

Agomelatin-Mepha Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Absetzen der Behandlung:

Bei einem Absetzen der Behandlung ist kein Ausschleichen der Dosis erforderlich.

Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin:

Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen zur Behandlung von Episoden einer Major Depression ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt im Anwendungsgebiet von Episoden einer Major Depression keinen relevanten Nutzen von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.

Ältere Patienten

Bei älteren depressiven Patienten (<75 Jahre) wurde die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Agomelatin sollte deshalb nicht bei Patienten dieser Altersgruppe angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Dosisanpassung hinsichtlich des Alters ist (bei Patienten <75 Jahre) nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Agomelatin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet. Jedoch ist die klinische Datenlage über die Anwendung von Agomelatin bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz begrenzt. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung von Agomelatin-Mepha bei diesen Patienten geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Agomelatin-Mepha ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Notwendigkeit der Kontrolle der Leberfunktion:

Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Agomelatin behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.

Vor Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten und alle Patienten sollen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, vor allem Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können.

Vor Beginn der Behandlung:

Agomelatin-Mepha soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST >3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Agomelatin-Mepha bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).

Während der Behandlung

Agomelatin-Mepha ist sofort abzusetzen, wenn:

• Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
• Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.

Nach dem Absetzen von Agomelatin-Mepha sollten Leberfunktionstests so lange wiederholt werden, bis die Transaminasenwerte wieder den Normbereich erreicht haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Agomelatin-Mepha soll für die Behandlung der Depression bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin sollte deshalb bei Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz

Agomelatin-Mepha sollte nicht zur Behandlung von depressiven Episoden bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin bei diesen Patienten nicht belegt wurden.

Bipolare Störung / Manie / Hypomanie

Die Anwendung von Agomelatin wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Agomelatin-Mepha darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.

Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn bei einem Patienten manische Symptome auftreten.

Suizid / Suizidgedanken

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten, sollte zu Beginn der Therapie die kleinste Packungsgrösse verschrieben werden.

Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»)

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert (Fluvoxamin, Ciprofloxacin). Bei gleichzeitiger Anwendung von Agomelatin-Mepha mit mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) ist Vorsicht geboten, da dies zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition führen könnte.

Lactose-Intoleranz

Agomelatin-Mepha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Agomelatin:

Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.

Fluvoxamin, ein starker CYP1A2- und moderater CYP2C9-Inhibitor, hemmt deutlich den Metabolismus von Agomelatin. Dies führt zu einem 60-fachen (12- bis 412-fachen) Anstieg der Agomelatin-Exposition. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin-Mepha und starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kontraindiziert.

Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.

Wirkung von Agomelatin auf andere Arzneimittel

In vivo induziert Agomelatin CYP450-Isoenzyme nicht. Agomelatin hemmt in vivo weder CYP1A2 noch in vitro andere Cytochrom P450-Isoenzyme. Daher hat Agomelatin keinen Einfluss auf die Exposition anderer Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden.

Andere Arzneimittel

Phase 1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Agomelatin- verordnet werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.

Alkohol

Die gleichzeitige Einnahme von Agomelatin-Mepha und Alkohol ist nicht ratsam.

Rauchen

Rauchen geht mit einer Steigerung der Aktivität von CYP1A2 einher, was zu einer Verminderung der Agomelatin-Plasmakonzentration führen kann. Darauf ist bei Rauchern zu achten, vor allem bei starken Rauchern (>15 Zigaretten/Tag) und insbesondere auch bei Änderung der Rauchgewohnheiten.

Elektrokonvulsionstherapie (EKT)

Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin in die Muttermilch beim Menschen übergeht. Agomelatin und seine Metaboliten gehen in die Milch laktierender Ratten über. Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf das gestillte Kind wurden nicht festgestellt. Wenn eine Behandlung mit Agomelatin als notwendig angesehen wird, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Da Schwindelgefühl und Schläfrigkeit häufige Nebenwirkungen darstellen, sollen Patienten auf ihre möglicherweise eingeschränkte Fahrtüchtigkeit resp. Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mässig und traten während der ersten beiden Behandlungswochen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel. Diese Nebenwirkungen waren meistens vorübergehend und führten im Allgemeinen nicht zum Abbruch der Behandlung.

Die nachfolgende Liste repräsentiert die unerwünschten Wirkungen, welche in Placebo-kontrollierten und aktiv-kontrollierten Studien beobachtet wurden.

Diese unerwünschten Wirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt:

sehr häufig (≥1/10);

häufig (≥1/100 bis <1/10);

gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100);

selten (≥1/10'000 bis <1/1'000);

sehr selten (<1/10'000);

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, ungewöhnliche Träume*.

Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie*(diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).

Selten: Halluzinationen*.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Migräne, Parästhesie, Restless leg Syndrom*.

Selten: Akathisie*.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen*.

Leber und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte AST- und/oder ALT-Werte (in klinischen Studien wurden Erhöhungen >3-fach höher als der obere Normbereich bei 1.4% der Patienten unter Agomelatin 25 mg/Tag und 2.5% unter Agomelatin 50 mg/Tag vs. 0.6% unter Placebo beobachtet).

Gelegentlich: erhöhte γ-GT* (Gammaglutamyltransferase) (>3-fach höher als der obere Normbereich).

Selten: Hepatitis, erhöhte alkalische Phosphatase* (>3-fach höher als der obere Normbereich), Leberinsuffizienz* ⁽¹⁾, Ikterus*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Ekzem, Pruritus*, Urtikaria*.

Selten: erythematöser Ausschlag, Gesichtsödem und Angioödem*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Myalgie*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Harnretention*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme*.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme*.

* Nach der Markeinführung aufgetretene unerwünschte Wirkungen, für welche die Häufigkeit anhand der Daten der klinischen Studien berechnet wurde.

⁽¹⁾ Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung wurden wenige Ausnahmefälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.

Behandlung

Für Agomelatin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine Überdosierung sollte symptomatisch und unter laufender Überwachung behandelt werden. Eine weitere Überwachung in einer spezialisierten Einrichtung wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06AX22

Wirkungsmechanismus

Agomelatin ist ein melatonerger (MT₁- und MT₂-Rezeptoren) Agonist und 5-HT_2C-Antagonist. Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine Affinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin-Rezeptoren aufweist.

Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen.

Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.

Pharmakodynamik

Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mild stress) sowie auch in Modellen zu Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.

Beim Menschen hat Agomelatin Einfluss auf die Phasenverschiebung; es induziert eine Phasenvorverlagerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und des Beginns der Melatoninsekretion.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin zur Behandlung von depressiven Episoden (Major Depression) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche mit Agomelatin behandelt wurden.

Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.

Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline HAM-D17 ≥25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.

Die Responderraten waren unter Agomelatin im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher.

Überlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/SNRI (Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten gezeigt. Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer Endpunkt anhand des HAM-D17 Score bewertet.

In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin bzw. 47% für Placebo.

Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den «Slow Wave Sleep» ohne den REM (Rapid Eye Movement)-Schlafanteil oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.

Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.

In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels der Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)-Checkliste bei Patienten in der Remission induzierte Agomelatin nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.

Agomelatin hat kein Missbrauchspotential, wie in Studien an gesunden Probanden mit Hilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch der Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49-Punkte-Liste festgestellt wurde.

Die Wirksamkeit von Agomelatin (25 bis 50 mg) bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde in einer spezifischen 8-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, mit einem statistischen signifikanten Unterschied auf den primären Endpunkt HAM-D-Gesamt score (p=0.013) und auf die Responder Rate (Unterschied zum Placebo von 21%, p=0.004). Bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) konnte keine Verbesserung beobachtet werden. Die Verträglichkeit bei älteren Patienten ist vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen.

Eine spezifische kontrollierte Sicherheitsstudie über 3 Wochen wurde bei Patienten mit Episoden einer Major Depression, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin (einem SNRI) verbesserte, durchgeführt. Studienziel war es, unterschiedliche Absetzstrategien bei Umstellung von diesen Antidepressiva auf Agomelatin zu untersuchen: abruptes Absetzen, schrittweises Absetzen über 1 Woche und schrittweises Absetzen über 2 Wochen.

Sowohl nach abruptem als auch bei ausschleichendem Absetzen der vorangegangenen Therapie traten Absetzsymptome auf. Diese Absetzsymptome können mit einem fehlenden frühen Ansprechen auf Agomelatin verwechselt werden.

Der Prozentsatz an Patienten mit zumindest einem Absetzsymptom eine Woche nach Behandlungsende mit SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im Vergleich zur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel (abruptes Absetzen): 56,1%, 62,6% bzw. 79,8%.

Pharmakokinetik

Absorption

Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (<5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Im therapeutischen Dosisbereich nimmt die systemische Agomelatin-Exposition proportional zur Dosis zu. Bei höherer Dosierung kommt es zu einer Sättigung des First-Pass-Effekts.

Die Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate werden durch Nahrungsaufnahme (normale oder auch stark fetthaltige Speisen) kaum verändert. Die Variabilität nimmt bei stark fetthaltigen Speisen zu.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.

Metabolismus

Nach oraler Einnahme wird Agomelatin schnell - hauptsächlich durch CYP1A2 in der Leber - metabolisiert. Die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls beteiligt, haben jedoch nur einen geringen Anteil am Metabolismus.

Die Hauptmetaboliten, hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin, sind nicht aktiv und werden rasch konjugiert und im Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend (zu 80%) über den Urin in Form von Metaboliten. Die Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin ist vernachlässigbar.

Die Kinetik ist nach wiederholter Einnahme unverändert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere C_max um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.

Ethnische Gruppen

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Agomelatin vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotenzial von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Verabreichung hoher Dosen sedierende Effekte beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation wurde bei Nagern und Affen keine Hepatotoxizität beobachtet.

Genotoxizität

Eine Reihe von in vitro- und in vivo-Standarduntersuchungen zur Genotoxizität ergab, dass Agomelatin kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.

Kanzerogenität

In Karzinogenitätsstudien induzierte Agomelatin in einer Dosierung, die mindestens 110-mal höher war als die therapeutische Dosis, eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Die Lebertumore stehen höchstwahrscheinlich in Zusammenhang mit einer für Nager spezifischen Enzyminduktion. Die Häufigkeit von gutartigen Mammafibroadenomen bei Ratten nahm bei hohen Expositionen (60-fach höher als die therapeutische Dosis) zu, blieb jedoch im Rahmen der Kontrollen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keinerlei Effekte von Agomelatin auf die Fertilität, die embryofetale Entwicklung sowie auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Agomelatin geht in die Plazenta und die Föten trächtiger Ratten über.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67502 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2021.

Interne Versionsnummer: 3.1

Composizione

Principi attivi

Agomelatina (come agomelatina urea).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 55,76 mg, calcio fosfato dibasico diidrato, carbossimetilamido sodico (tipo A) corrisp. a 0,44 mg di sodio, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: lattosio monoidrato 1,80 mg, ipromellosa, ossido di ferro giallo (E172), macrogol 4000, titanio diossido (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film di Agomelatin-Mepha contiene 25 mg di agomelatina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento degli episodi depressivi negli adulti in base a ICD-10 (rispettivamente depressione maggiore in base a DSM-IV), seguito da una terapia di mantenimento di 6 - 12 mesi nei pazienti nei quali la sintomatologia depressiva ha reagito in modo positivo all'agomelatina nella fase acuta del trattamento.

Posologia/Impiego

La posologia raccomandata è di 25 mg, una volta al giorno, alla sera.

In assenza di miglioramento dei sintomi dopo due settimane di trattamento, e tenendo presenti i possibili rischi, la dose deve essere aumentata a 50 mg al giorno, (due compresse rivestite con film da 25 mg), in una unica somministrazione, alla sera. Questa dose è anche la dose massima possibile.

La decisione di aumentare la dose va presa tenendo conto di un più alto rischio di aumento delle transaminasi. L'aumento della dose a 50 mg va deciso in funzione del rapporto rischio/beneficio per ciascun paziente, controllando strettamente la funzione epatica.

Dosi giornaliere oltre i 50 mg non sono state studiate e non devono essere usate.

Il trattamento non deve essere adottato per i pazienti le cui transaminasi risultano superiori a 3 volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In tutti i pazienti deve essere controllata la funzione epatica: si effettua un prelievo di riferimento prima della prima somministrazione, e si prosegue con controlli che vanno da ogni 14 giorni a ogni mese, nei primi 6 mesi dopo l'inizio del trattamento e in seguito in caso di indicazione clinica (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento deve essere interrotto quando le transaminasi risultano superiori a 3 volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Quando si aumenta il dosaggio, bisogna nuovamente controllare la funzione epatica con la stessa frequenza adottata all'inizio del trattamento.

I pazienti affetti da depressione devono essere trattati per un periodo sufficiente, di almeno 6 mesi, per essere sicuri che i sintomi siano scomparsi.

Le compresse rivestite con film di Agomelatin-Mepha possono essere assunte durante i pasti o fuori dai pasti.

Interruzione del trattamento

L'interruzione del trattamento non richiede una riduzione progressiva del dosaggio.

Passaggio da un trattamento antidepressivo con SSRI/SNRI ad agomelatina

Quando si interrompe il trattamento antidepressivo a base di SSRI/SNRI, i pazienti possono presentare sintomi da sospensione. Per evitare questi sintomi, occorre consultare le informazioni professionali degli SSRI/SNRI, per conoscere le modalità di interruzione del trattamento. Il trattamento con agomelatina può avere subito inizio, diminuendo progressivamente la posologia degli SSRI/SNRI (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Agomelatin-Mepha nel trattamento degli episodi di depressione maggiore non sono state ancora stabilite nei bambini dai 2 anni in su né negli adolescenti. Non sono disponibili dati al riguardo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso di Agomelatin-Mepha per il trattamento degli episodi di depressione maggiore non trova indicazione per i bambini da 0 a 2 anni.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza dell'agomelatina (da 25 a 50 mg/giorno) sono state dimostrate nei pazienti depressi di età inferiore ai 75 anni. Non vi sono effetti documentati nei pazienti di età ≥75 anni (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Di conseguenza, agomelatina non deve essere usato da pazienti di questa fascia d'età (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Non occorre nessun aggiustamento del dosaggio in relazione all'età (nei pazienti di < 75 anni) (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Non sono state osservate modificazioni significative dei parametri farmacocinetici dell'agomelatina nei pazienti affetti da insufficienza renale grave. Pertanto, sono disponibili solo limitati dati clinici sull'uso di agomelatina nei pazienti con episodi di depressione maggiore affetti da insufficienza renale grave o moderata. Per questo motivo, Agomelatin-Mepha deve essere prescritto con precauzione in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Agomelatin-Mepha è controindicato nei pazienti affetti da insufficienza epatica (cfr. rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
• Insufficienza epatica (cirrosi epatica oppure una epatopatia evolutiva) o valori delle transaminasi oltre tre volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Associazione con inibitori potenti del CYP1A2 (p. es.: fluvoxamina, ciprofloxacina) (cfr. rubrica «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Necessità di monitoraggio della funzione epatica

Nei pazienti trattati con agomelatina sono stati riportati, dopo la sua commercializzazione, disfunzione epatica, compresa l'insufficienza epatica (pochi casi con esito fatale o con necessità di trapianto epatico sono stati eccezionalmente riportati in pazienti con fattori di rischio epatico), aumenti degli enzimi epatici che superavano 10 volte il limite superiore dei valori normali, casi di epatite e di ittero (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi casi si sono verificati durante i primi mesi di trattamento. Le lesioni epatiche sono principalmente di natura epatocellulare.

Prima di istituire il trattamento, occorre prendere delle precauzioni. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per tutta la durata del trattamento, e soprattutto i pazienti che presentano fattori di rischio di danno epatico o che ricevono un trattamento concomitante che espone al rischio di danno epatico.

Prima di iniziare il trattamento

Agomelatin-Mepha deve essere prescritto soltanto dopo un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici nei pazienti che presentano fattori di rischio di danno epatico (obesità/eccesso di peso/steatosi epatica non alcolica, diabete, disturbi causati dall'uso di alcool e/o consumo eccessivo d'alcool o assunzione di medicamenti che espongono al rischio di danno epatico). Prima di iniziare il trattamento, in tutti i pazienti occorre effettuare una valutazione iniziale delle transaminasi. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con valori AST e/o ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Controindicazioni»). Agomelatin-Mepha deve essere prescritto con cautela ai pazienti che prima del trattamento presentano transaminasi elevate (superiori al limite superiore della norma e meno di 3 volte il limite superiore della norma). In questo caso, devono essere effettuate delle analisi nelle prime tre settimane di trattamento, oltre agli altri intervalli di controllo raccomandati (cfr. in seguito).

Durante il trattamento

La somministrazione di Agomelatin-Mepha deve essere interrotta immediatamente se:

• il paziente presenta segni o sintomi che suggeriscono un danno epatico (tra cui urine scure, feci scolorite, colorazione gialla della cute e/o degli occhi, dolore alla parte superiore destra dell'addome, comparsa di spossatezza prolungata e inspiegabile);
• l'aumento delle transaminasi supera di tre volte il limite superiore della norma

Dopo l'interruzione del trattamento, il controllo della funzione epatica deve essere ripetuto fino a che i livelli di transaminasi sieriche rientrino nella norma.

Nei bambini e negli adolescenti

Agomelatin-Mepha non deve essere usato per il trattamento della depressione nei pazienti di meno di 18 anni, in quanto la sicurezza e l'efficacia di agomelatina non sono state stabilite in questa fascia d'età. Durante gli studi clinici condotti su bambini e adolescenti, trattati con altri antidepressivi, sono stati osservati, con maggiore frequenza che con placebo, comportamenti mirati al suicidio (tentativi di suicidio e ideazioni suicidarie) e ostili (in particolare comportamento aggressivo, oppositivo e ira).

Pazienti anziani

L'effetto di agomelatina non è stato documentato nei pazienti di ≥75 anni, pertanto, questo medicamento non deve essere usato in questa fascia d'età (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani affetti da demenza

Agomelatin-Mepha non deve essere usato per il trattamento di episodi di depressione maggiore nei pazienti anziani affetti da demenza, poiché la sicurezza e l'efficacia di agomelatina in questi pazienti non sono state stabilite.

Disturbo bipolare/mania/ipomania

L'uso di agomelatina nei pazienti affetti da depressione bipolare, cioè nei pazienti che hanno presentato mania/ipomania in passato, non è stato sistematicamente studiato. Agomelatin-Mepha deve essere usato con la massima prudenza nei pazienti con anamnesi di disturbo bipolare, mania o ipomania (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Esiste la possibilità che un episodio depressivo rappresenti il primo segno di un disturbo bipolare. Generalmente si ritiene che il trattamento di un tale episodio con un antidepressivo in monoterapia possa aumentare la probabilità di episodi misti/maniacali nei pazienti con rischio di disturbo bipolare.

Il trattamento deve essere interrotto se compaiono sintomi maniacali.

Suicidio/ideazione suicidaria

La depressione si associa a un aumento del rischio di ideazioni suicidarie, di autoaggressione e di suicidio (comportamento di tipo suicidario). Questo rischio persiste fino a quando non si ottiene una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi entro le prime settimane di terapia, i pazienti devono essere strettamente sorvegliati fino a che non si manifesti questo miglioramento. Generalmente, l'esperienza clinica insegna che il rischio di suicidio può aumentare all'inizio del trattamento.

I pazienti con precedenti di comportamento suicidario o che esprimono ideazioni suicidarie significative prima di iniziare il trattamento, presentano un rischio più alto di possibile comparsa di ideazioni suicidarie o comportamenti suicidari, e pertanto devono essere strettamente sorvegliati durante il trattamento. Una metanalisi di studi clinici controllati con placebo sull'uso di antidepressivi negli adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi, rispetto a quelli che ricevevano un placebo.

Il trattamento deve essere accompagnato da una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli a rischio, e particolarmente all'inizio del trattamento e in caso di cambiamento del dosaggio. I pazienti (e i loro familiari) devono essere avvertiti della necessità di sorvegliare l'eventuale comparsa di un aggravamento clinico, la comparsa di ideazioni suicidarie e di qualsiasi cambiamento anomalo comportamentale. Alla comparsa di questi sintomi, dovranno immediatamente consultare il medico.

Per mantenere basso il rischio di sovradosaggio intenzionale, all'inizio del trattamento deve essere prescritta la confezione più piccola.

Associazione con inibitori del CYP1A2 (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»)

L'associazione con inibitori potenti del CYP1A2 è controindicata (fluvoxamina, ciprofloxacina). Agomelatin-Mepha deve essere prescritto con precauzione in caso di associazione con inibitori moderati del CYP1A2 (p. es.: propranololo, enoxacina); ne può conseguire un aumento dell'esposizione plasmatica all'agomelatina.

Intolleranza al lattosio

Agomelatin-Mepha contiene lattosio. I pazienti con la rara intolleranza ereditaria al galattosio, il deficit totale di lattasi (Lapp) o il malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo farmaco.

Sodio

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su agomelatina

Agomelatina viene metabolizzata prevalentemente dai citocromi P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e CYP2C9/19 (10%). I medicamenti che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell'agomelatina.

Fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2 e inibitore moderato del CYP2C9, esercita un'importante inibizione del metabolismo dell'agomelatina, con un aumento di 60 volte dell'esposizione plasmatica ad agomelatina (tra 12 e 412).

Pertanto, l'uso concomitante di Agomelatin-Mepha con inibitori potenti del CYP1A2 (p. es.: fluvoxamina, ciprofloxacina) è controindicato.

L'associazione di agomelatina con estrogeni (inibitori moderati del CYP1A2) aumenta di più volte l'esposizione plasmatica ad agomelatina. Anche se non è stato segnalato nessun problema specifico di sicurezza nelle 800 pazienti trattate in associazione con estrogeni, in attesa di ulteriori dati (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») l'agomelatina deve essere prescritta con precauzione in caso di associazione con altri inibitori moderati del CYP1A2 (p. es.: propranololo, enoxacina).

La rifampicina, un induttore dei tre citocromi coinvolti nel metabolismo di agomelatina, può ridurre la biodisponibilità di agomelatina.

Effetto di agomelatina su altri medicamenti

In vivo, agomelatina non svolge un effetto induttore sugli isoenzimi del CYP450. Agomelatina non inibisce il CYP1A2 in vivo, né gli altri enzimi del CYP450 in vitro. Pertanto, agomelatina non modificherà l'esposizione a medicamenti metabolizzati dal CYP450.

Altri medicamenti

Negli studi clinici di fase I non è stato evidenziato nessun segno di interazione farmacocinetica o farmacodinamica con i medicamenti che possono essere prescritti insieme ad agomelatina nella popolazione target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.

Alcool

Durante il trattamento con Agomelatin-Mepha l'assunzione di alcool è sconsigliata.

Tabagismo

Il tabagismo si accompagna a un aumento dell'attività del CYP1A2, che può causare una diminuzione della concentrazione plasmatica di agomelatina. Occorre tenerne conto nei fumatori, in particolar modo nei grandi fumatori (> 15 sigarette al giorno) e anche in caso di cambiamento delle abitudini nel consumo di tabacco.

Terapia elettroconvulsivante (ECT)

Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di agomelatina con la terapia elettroconvulsivante (ECT). Gli studi sugli animali non hanno evidenziato caratteristiche proconvulsivanti (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sull'uso di agomelatina nelle donne in gravidanza non sono disponibili dati o ne sono disponibili solo in misura limitata (meno di 300 gravidanze). Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti sulla gestazione, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. rubrica «Dati preclinici»). L'uso durante la gravidanza non è raccomandato.

Allattamento

Non è conosciuto se agomelatina passi nel latte materno. Agomelatina o i suoi metaboliti, nel ratto passano nel latte materno. Non sono stati stabiliti gli eventuali effetti di agomelatina sul lattante. Se il trattamento con agomelatina si rende necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Gli studi sulla riproduzione condotti sul ratto e sul coniglio non hanno evidenziato nessun effetto di agomelatina sulla fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effetuati studi in merito.

Poiché sensazioni di vertigine e sonnolenza sono frequenti effetti indesiderati, i pazienti devono essere avvertiti della loro possibile compromissione sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Generalmente, gli effetti indesiderati sono di intensità lieve o moderata e si sono presentati durante le prime due settimane di trattamento. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea, nausea e sensazioni di vertigine. Questi effetti indesiderati sono stati, di solito, transitori e non hanno richiesto generalmente l'interruzione del trattamento.

L'elenco riportato in basso rappresenta gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici controllati con placebo e con controlli attivi.

Gli effetti indesiderati sono elencati in basso in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10);

comune (≥1/100, < 1/10);

non comune (≥1/1'000, < 1/100);

raro (≥1/10'000, < 1/1'000);

molto raro (< 1/10'000);

frequenza non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili). Le frequenze non sono state corrette per tenere conto di un effetto placebo.

Disturbi psichiatrici:

Comune: ansia, sogni abnormi*.

Non comune: ideazioni o comportamenti suicidari (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), agitazione e sintomi correlati* (quali irritabilità e nervosismo), aggressività*, incubi*, confusione, mania/ipomania* (questi sintomi possono anche essere attribuiti alla malattia di base (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: allucinazioni*

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: cefalea.

Comune: sensazione di vertigine, sonnolenza, insonnia.

Con comune: emicrania, parestesia, sindrome delle gambe senza riposo*.

Raro: acatisia*.

Patologie dell'occhio:

Non comune: visione sfocata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Non comune: acufeni*.

Patologie gastrointestinali:

Comune: nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale, vomito*.

Patologie epatobiliari:

Comune: aumento di AST e/o ALT (durante gli studi clinici sono stati osservati aumenti di ALT/AST superiori a 3 volte il limite superiore dei valori normali nell'1,4% dei pazienti con agomelatina 25 mg/die e nel 2,5% dei pazienti con agomelatina 50 mg/die rispetto allo 0,6% dei pazienti che ricevevano placebo).

Non comune: aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) (>3 volte il limite superiore dei valori normali).

Raro: epatite, aumento della fosfatasi alcalina* (>3 volte il limite superiore dei valori normali), insufficienza epatica* ⁽¹⁾, ittero*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: iperidrosi, eczema, prurito*, orticaria*.

Raro: rash eritematoso, edema del viso e angioedema*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: dolore alla schiena.

Non comune: dolore muscolare*.

Patologie renali e urinarie:

Raro: ritenzione urinaria*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: spossatezza.

Esami diagnostici:

Comune: aumento di peso*.

Non comune: perdita di peso*.

* Effetti indesiderati riferiti dopo la commercializzazione e per i quali la frequenza viene stimata sulla base dei dati degli studi clinici.

⁽¹⁾ Sono stati riportati eccezionalmente pochi casi con esito fatale o che abbiano richiesto un trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio epatico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I dati relativi al sovradosaggio di agomelatina sono limitati. I segni e sintomi di sovradosaggio sono stati limitati e comprendevano la comparsa di epigastralgia, sonnolenza, spossatezza, agitazione, ansia, tensione, sensazione di vertigine, cianosi o malessere generale. Una persona che aveva ingerito 2450 mg di agomelatina si è ristabilita spontaneamente senza anomalie cardiovascolari né biologiche.

Trattamento

Non è conosciuto alcun antidoto specifico per agomelatina. In caso di sovradosaggio occorre intraprendere un trattamento sintomatico e una sorveglianza di routine. È raccomandato un controllo medico in ambiente specialistico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06AX22

Meccanismo d'azione

Agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT₁ e MT₂) e un antagonista dei recettori 5HT_2c. Gli studi sui legami con i recettori evidenziano che agomelatina non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine, né alcuna affinità per i recettori α, β adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e con i recettori delle benzodiazepine.

Nei modelli animali, agomelatina risincronizza i ritmi circadiani.

Agomelatina aumenta il rilascio di noradrenalina e di dopamina specificamente nella corteccia frontale e non svolge alcun effetto sulle concentrazioni extracellulari di serotonina.

Farmacodinamica

Agomelatina ha mostrato un effetto di tipo antidepressivo nei modelli animali di depressione (test di rassegnazione acquisita, test del nuoto forzato, test di stress cronico moderato) nonché nei modelli di stress e ansia.

Nell'uomo, agomelatina presenta un'influenza sulla sincronizzazione di ritmi circadiani per anticipo di fase: essa induce un anticipo di fase del sonno, della fase di abbassamento della temperatura corporea e della secrezione di melatonina.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di agomelatina negli episodi depressivi (depressione maggiore) sono state studiate in un programma di studi clinici comprendente 7.900 pazienti trattati con agomelatina.

In dieci studi controllati con placebo è stata valutata l'efficacia di agomelatina a breve termine, in adulti affetti da episodi di depressione maggiore, a dose fissa e/o con aumento della dose. Al termine del trattamento (della durata di 6 o 8 settimane) l'efficacia di agomelatina alla dose di 25-50 mg è stata dimostrata, in modo significativo in sei su dieci studi a breve termine, condotti in doppio cieco e controllati con placebo. L'obiettivo primario è stata l'evoluzione del punteggio HAM-D iniziale a 17 punti (HAM-D17). Agomelatina non si è differenziata dal placebo in due studi nei quali i controlli attivi erano la paroxetina o la fluoxetina, che risultavano superiori al placebo. In due altri studi non è stato possibile trarre delle conclusioni poiché i controlli attivi, la paroxetina o la fluoxetina, non si differenziavano dal placebo. Pertanto, in questi studi, il protocollo non consentiva di aumentare la dose iniziale di agomelatina, di paroxetina e di fluoxetina, anche se la risposta era insufficiente.

Un'efficacia è stata anche osservata nel sottogruppo dei pazienti con depressione più grave (punteggio HAM-D iniziale ≥25) negli studi positivi controllati con placebo.

I tassi di risposta con agomelatina hanno evidenziato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo.

La superiorità (2 studi) o la non inferiorità (4 prove) è stata dimostrata in sei delle sette prove di efficacia condotte in popolazioni eterogenee di pazienti adulti depressi versus i SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). L'efficacia antidepressiva è stata valutata con il punteggio HAM-D17 come endpoint primario o secondario.

Il mantenimento dell'efficacia antidepressiva è stato dimostrato in uno di due studi di prevenzione delle recidive. I pazienti che rispondevano a 8/10 settimane di trattamento «in aperto» con agomelatina alla posologia di 25-50 mg una volta al giorno, sono stati randomizzati in un gruppo che riceveva agomelatina 25-50 mg una volta al giorno e in un gruppo placebo, per una durata supplementare di 6 mesi. Il trattamento con agomelatina (25-50 mg una volta al giorno) ha mostrato una superiorità statisticamente significativa (p=0,0001) rispetto al placebo, sull'outcome primario, la prevenzione delle recidive, valutato in base al ritardo di comparsa di una recidiva. L'incidenza di recidive durante il periodo di follow-up di 6 mesi in doppio cieco è stata del 22% per agomelatina e del 47% per il placebo.

Nei pazienti depressi, il trattamento con agomelatina 25 mg ha determinato un aumento del sonno lento profondo senza modificare né la quantità né il tempo di insorgenza del sonno paradosso (REM: Rapid Eye Movement). agomelatina 25 mg ha anche indotto un anticipo dell'inizio del sonno e un aumento della frequenza cardiaca minima.

Un'analisi globale degli studi con uso della scala ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) ha dimostrato che agomelatina non era associato a disturbi della funzione sessuale.

In uno studio mirato a valutare i sintomi di sospensione in base alla scala DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) nei pazienti affetti da depressione e in remissione, agomelatina non ha determinato la sindrome da sospensione dopo interruzione repentina del trattamento.

Agomelatina non presenta un potenziale di dipendenza, come è stato valutato con una scala visuale analogica specifica o tramite il questionario ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) in volontari sani.

L'efficacia di agomelatina (da 25 a 50 mg) nei pazienti anziani (≥65 anni) è stata dimostrata in uno studio specifico, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, con una differenza statisticamente significativa per il criterio principale del punteggio totale del HAM-D (p=0.013) e per il tasso di risposta (differenza rispetto al placebo del 21%, p=0.004). Nei pazienti molto anziani (≥75 anni) non è stata osservata nessuna differenza. La tollerabilità di agomelatina nei pazienti anziani è paragonabile a quella osservata negli adulti più giovani.

In pazienti con un episodio di depressione maggiore e con un miglioramento insufficiente in corso di trattamento con paroxetina (un SSRI) o venlafaxina (un SNRI) è stato condotto uno studio specifico sulla sicurezza, controllato, della durata di 3 settimane. Lo scopo dello studio era quello di esaminare le varie strategie di interruzione del trattamento quando questi antidepressivi venivano sostituiti con agomelatina: arresto repentino, diminuzione progressiva nel corso di una settimana e riduzione progressiva in due settimane. I sintomi da sospensione insorgevano dopo l'interruzione del trattamento precedente, sia che l'interruzione del precedente trattamento fosse repentino o graduale. Questi sintomi da sospensione possono essere confusi con una mancanza dell'effetto precoce di agomelatina.

La percentuale di pazienti che presentavano almeno un sintomo da sospensione una settimana dopo l'interruzione del trattamento con SSRI o SNRI, era inferiore nei pazienti nei quali la posologia era stata ridotta su un periodo prolungato (riduzione progressiva in due settimane del precedente trattamento con SSRI o SNRI), rispetto ai pazienti la cui posologia era stata ridotta su un periodo più breve (riduzione progressiva in una settimana del precedente trattamento con SNRI o SSRI) e anche rispetto ai pazienti con un cambiamento improvviso del principio attivo (arresto repentino), rispettivamente del 56,1%, 62,6% e 79,8%.

Farmacocinetica

Assorbimento

Agomelatina viene assorbita rapidamente e bene (≥80%) dopo somministrazione per via orale. La biodisponibilità assoluta è bassa (<5% alla dose terapeutica orale), con ampia variabilità interindividuale. La biodisponibilità è maggiore nelle donne rispetto agli uomini. La biodisponibilità aumenta con l'assunzione di contraccettivi orali e si riduce con il fumo. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto entro 1-2 ore.

Con le dosi terapeutiche, l'esposizione sistemica ad agomelatina aumenta proporzionalmente con la dose. Con le dosi più alte si può osservare una saturazione dell'effetto di primo passaggio epatico.

L'assunzione di cibo (un pasto standard o un pasto ricco di grassi) modifica appena la biodisponibilità e il tasso di assorbimento. La variabilità dell'esposizione è aumentata con un'alimentazione ricca di grassi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 35 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% a qualsiasi concentrazione e non viene modificato con l'età e in caso di insufficienza renale, ma la frazione libera è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, agomelatina viene rapidamente metabolizzata principalmente dal CYP1A2 epatico e in minima parte dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19.

I metaboliti principali (agomelatina idrossilata e demetilata) non sono attivi e sono rapidamente coniugati ed eliminati con le urine.

Eliminazione

L'eliminazione è rapida. L'emivita media plasmatica è compresa tra 1 e 2 ore. La clearance è alta (circa 1100 ml/min) ed è essenzialmente metabolica.

L'escrezione avviene principalmente per via urinaria (80%) e sotto forma di metaboliti. L'escrezione urinaria sotto forma invariata è trascurabile.

La cinetica non è modificata dopo somministrazione ripetuta.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio specifico condotto su pazienti cirrotici con insufficienza epatica cronica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B), l'esposizione plasmatica ad agomelatina 25 mg è risultata fortemente aumentata (di 70 e 140 volte, rispettivamente) rispetto a quella di volontari abbinati (per età, peso e abitudine al fumo) senza compromissione epatica (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

Non sono state osservate alterazioni significative dei parametri farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale grave (n=8, somministrazione unica di 25 mg), ma occorre prudenza in caso di somministrazione nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave poiché su questi pazienti sono disponibili solo dati clinici limitati (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

In uno studio farmacocinetico nei pazienti anziani (≥65 anni), è stato dimostrato che ad una dose di 25 mg i valori della AUC mediana e della C_max mediana erano rispettivamente circa 4 volte e 13 volte più alti nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai pazienti di età <75 anni. Il numero totale di pazienti che hanno ricevuto 50 mg di agomelatina è troppo basso per trarre conclusioni in merito. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Gruppi etnici

Non sono disponibili dati sull'influenza dell'etnia sulla farmacocinetica di agomelatina.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli studi di sicurezza farmacologica non hanno mostrato effetti dell'agomelatina su correnti hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sui potenziali d'azione delle cellule di Purkinje di cane. Agomelatina non ha mostrato proprietà proconvulsivanti in caso di somministrazione intraperitoneale di dosi fino a 128 mg/kg in topi e ratti.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In topi, ratti e scimmie sono stati osservati effetti sedativi dopo somministrazione singola e ripetuta di dosi elevate. Negli studi di tossicità con dosi ripetute in roditori e scimmie non è stata osservata epatotossicità.

Genotossicità

I test standard di genotossicità realizzati in vitro e in vivo non hanno rivelato nessun potenziale mutagenico o clastogenico dell'agomelatina.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità agomelatina ha indotto un aumento dell'incidenza di tumori epatici nel ratto e nel topo, a dosi almeno 110 volte più alte rispetto alla dose terapeutica. I tumori epatici sono molto probabilmente collegati a un'induzione enzimatica specifica dei roditori. La frequenza di fibroadenomi mammari benigni osservati nel ratto è aumentata ad alti dosaggi (60 volte la dose terapeutica), ma è rimasta nel range dei valori di controllo.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato nessun effetto dell'agomelatina sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale e sullo sviluppo pre- e postnatale.

Agomelatina passa nella placenta e nei feti di ratti femmina gravide.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale al riparo dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67502 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Febbraio 2021.

Numero interno della versione: 3.1

Composition

Principes actifs

Agomélatine (sous forme d'agomélatine-urée).

Excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté 55,76 mg, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A) correspondant à 0.44 mg de sodium, silice colloïdale, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé: lactose monohydraté 1,80 mg, hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), macrogol 4000, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé pelliculé d'Agomelatin-Mepha contient 25 mg d'agomélatine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour, le soir.

En l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés pelliculés de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.

La décision d'augmenter la dose doit être appréciée en tenant compte d'un risque plus élevé d'augmentation des transaminases. L'augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de la fonction hépatique.

Des doses quotidiennes supérieures à 50 mg n'ont pas été étudiées et ne doivent pas être utilisées.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients: pratiquer un prélèvement de référence avant la première prise puis des contrôles tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement doit être arrêté si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). En cas d'augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement.

Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin de s'assurer de la disparition des symptômes.

Les comprimés pelliculés d'Agomelatin-Mepha peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Arrêt du traitement:

L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.

Relais d'un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par agomélatine:

Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l'arrêt d'un traitement antidépresseur par ISRS ou IRSN. Afin d'éviter ces symptômes, l'information professionnelle de l'ISRS/IRSN en cours doit être consultée pour connaître les modalités d'arrêt de traitement. Le traitement par agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en diminuant progressivement la posologie de l'ISRS/IRSN (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Populations particulières

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Agomelatin-Mepha n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation d'Agomelatin-Mepha n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Patients âgés

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (<75 ans). Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés de 75 ans et plus (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge (chez les patients <75 ans) n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques de l'agomélatine n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'agomélatine chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés et présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, Agomelatin-Mepha doit être prescrit avec précaution dans cette population.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Agomelatin-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine): voir rubrique «Interactions».

Mises en garde et précautions

Nécessité du suivi de la fonction hépatique

Des cas d'atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (peu de cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des cas d'hépatite et d'ictère ont été rapportés chez des patients traités par l'agomélatine depuis sa commercialisation (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas est survenue au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire.

Des précautions doivent être prises avant l'instauration du traitement. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive tout au long de leur traitement, et plus particulièrement ceux présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique ou recevant un traitement concomitant exposant à un risque d'atteinte hépatique.

Avant de commencer le traitement

Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Agomelatin-Mepha ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALT et/ou les AST sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique «Contre-indications»). Agomelatin-Mepha doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).

Pendant le traitement

Agomelatin-Mepha doit être arrêté immédiatement si:

• Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, apparition d'une fatigue prolongée inexpliquée).
• L'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.

Après l'arrêt du traitement par Agomelatin-Mepha, le contrôle de la fonction hépatique devra être répété jusqu'à un retour aux valeurs normales des transaminases.

Chez l'enfant et l'adolescent

Agomelatin-Mepha ne doit pas être utilisé dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.

Patients âgés

L'effet de l'agomélatine chez les patients âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Chez le sujet âgé atteint de démence

Agomelatin-Mepha ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies chez ces patients.

Trouble bipolaire / Manie / Hypomanie

L'utilisation de l'agomélatine chez les patients avec une dépression bipolaire c'est à dire chez les patients présentant une manie/hypomanie dans le passé n'a pas été systématiquement étudiée. Agomelatin-Mepha doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant un trouble bipolaire, une manie ou une hypomanie dans leur anamnèse (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est possible qu'un épisode dépressif soit un premier signe d'un trouble bipolaire. Généralement on part du principe que le traitement d'un tel épisode par un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients avec un risque de trouble bipolaire.

Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes maniaques.

Suicide / idées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter au début d'un traitement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à risque devra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition de comportement ou d'idées suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Pour maintenir faible le risque d'un surdosage intentionnel, le conditionnement le plus petit devrait être prescrit au début du traitement.

Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»)

L'association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée (fluvoxamine, ciprofloxacine). Agomelatin-Mepha doit être prescrit avec précaution en cas d'association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine); il peut en résulter une augmentation de l'exposition plasmatique à l'agomélatine.

Intolérance au lactose

Agomelatin-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet d'autres médicaments sur l'agomélatine:

L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité de l'agomélatine.

La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412).

Par conséquent, l'utilisation concomitante d'Agomelatin-Mepha et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.

L'association de l'agomélatine avec les œstrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des œstrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans le métabolisme de l'agomélatine, peut diminuer la biodisponibilité de l'agomélatine.

Effet de l'agomélatine sur d'autres médicaments:

In vivo, l'agomélatine n'a pas d'effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L'agomélatine n'inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition des médicaments métabolisés par les CYP450.

Autres médicaments:

Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec l'agomélatine dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I: benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool:

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par Agomelatin-Mepha.

Tabagisme:

Le tabagisme est accompagné d'une augmentation de l'activité des CYP1A2 ce qui peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique en agomélatine. Cela doit être pris en compte chez les fumeurs, particulièrement chez les gros fumeurs (>15 cigarettes/jour) et en particulier aussi lors des changements d'habitudes de consommation de tabac.

Electroconvulsivothérapie (ECT):

Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique «Données précliniques»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Allaitement

On ne sait pas si l'agomélatine passe dans le lait maternel chez l'homme. L'agomélatine ou ses métabolites passent dans le lait chez la rate. Des effets éventuels de l'agomélatine sur le nourrisson allaité n'ont pas été établis. Si un traitement par l'agomélatine s'avère nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.

Fertilité

Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Les sensations vertigineuses et la somnolence étant des effets indésirables fréquents, les patients doivent être mis en garde que leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité:

Les effets indésirables sont généralement d'intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des deux premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nausées et des sensations vertigineuses.

Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du traitement.

La liste ci-dessous représente les effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo et versus comparateurs actifs.

Ces effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la convention suivante:

très fréquent (≥1/10);

fréquent (≥1/100, <1/10);

occasionnel (≥1/1'000, <1/100);

rare (≥1/10'000, <1/1'000);

très rare (<1/10'000);

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences n'ont pas été corrigées pour tenir compte d'un effet placebo.

Affections psychiatriques:

Fréquent: anxiété, rêves anormaux*.

Occasionnel: idées ou comportements suicidaires (voir «Mises en garde et précautions»), agitation et symptômes apparentés* (tels qu'irritabilité et nervosité), agressivité*, cauchemars*, confusion, manie/hypomanie* (ces symptômes peuvent également résulter de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»)).

Rare: Hallucinations*.

Affections du système nerveux:

Très fréquent: céphalée.

Fréquent: sensation vertigineuse, somnolence, insomnie.

Occasionnel: migraine, paresthésie, syndrome des jambes sans repos*.

Rare: Akathisie*.

Affections oculaires:

Occasionnel: vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

Occasionnel: Acouphènes*.

Affections gastro-intestinales:

Fréquent: nausée, diarrhée, constipation, douleur abdominale, vomissements*.

Affections hépatobiliaires:

Fréquent: ALT et/ou AST augmentées (dans les études cliniques, des augmentations >3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALT et/ou les AST ont été observées chez 1.4% des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2.5% avec agomélatine 50 mg/jour versus 0.6% avec placebo).

Occasionnel: gamma-glutamyltransférases (GGT) augmentées* (>3 fois la limite supérieure des valeurs normales).

Rare: hépatite, phosphatases alcalines augmentées* (>3 fois la limite supérieur des valeurs normales), insuffisance hépatique*⁽¹⁾, ictère*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Occasionnel: hyperhidrose, eczéma, prurit*, urticaire*.

Rare: rash érythémateux, œdème de la face et angio-œdème*.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquent: douleur dorsale.

Occasionnel: myalgie*.

Affections du rein et des voies urinaires:

Rare: rétention urinaire*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: fatigue.

Investigations:

Fréquent: prise de poids*.

Occasionnel: perte de poids*.

* Effets indésirables rapportés après la commercialisation et pour lesquels la fréquence est estimée à partir des données des essais cliniques.

⁽¹⁾ Peu de cas ayant entrainé une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques ont été exceptionnellement rapportés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les données concernant le surdosage avec l'agomélatine sont limitées. Les signes et symptômes de surdosage ont été limités et comprenaient la survenue d'épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d'agitation, d'anxiété, de tension, de sensations vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d'agomélatine, s'est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.

Traitement

Aucun antidote spécifique à l'agomélatine n'est connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis en place. Un suivi médical dans un milieu spécialisé est recommandé.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06AX22

Mécanisme d'action

L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT₁ et MT₂) et un antagoniste des récepteurs 5HT_2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.

L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux.

L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.

Pharmacodynamique

L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles de stress et d'anxiété.

Chez l'homme, l'agomélatine a une influence sur la synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase: il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine dans les épisodes dépressifs (dépression majeure) ont été étudiées dans un programme d'étude clinique incluant 7900 patients traités par l'agomélatine.

Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de l'agomélatine à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.

Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥25) dans les études positives contrôlées versus placebo.

Les taux de réponse avec l'agomélatine ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.

La supériorité (2 études) ou la non-infériorité (4 essais) a été démontrée dans six des sept essais d'efficacité dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés versus SSRI/SNRI (sertraline, escitalopram, fluoxétine, venlafaxine ou duloxétine). L'efficacité antidépressive a été évaluée avec le score d'HAM-D17 comme critère principal ou secondaire.

Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une des deux études de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement «en ouvert» par de l'agomélatine à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par l'agomélatine (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire: prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous agomélatine et 47% sous placebo.

Chez les patients déprimés, le traitement par l'agomélatine 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM: Rapid Eye Movement). L'agomélatine 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.

Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que l'agomélatine n'était pas associée à des troubles de la fonction sexuelle.

Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, l'agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.

L'agomélatine n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.

L'efficacité de l'agomélatine (25 à 50 mg) chez des patients âgés (≥65 ans) a été démontrée dans une étude spécifique contrôlée versus placebo d'une durée de 8 semaines, avec une différence statistiquement significative sur le critère principal du score total de HAM-D (p=0.013) et sur le taux de répondeurs (différence versus placebo de 21%, p=0.004). Chez les patients très âgés (≥75 ans) aucune amélioration n'a pu être observée. La tolérance de l'agomélatine chez les patients âgés est comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.

Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines.

Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.

Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage une semaine après l'arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, était plus faible chez les patients dont la posologie avait été diminuée sur une période longue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement par ISRS ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuée sur une période plus courte (diminution progressive sur une semaine du précédent traitement par ISRS ou IRSN) ainsi qu'aux patients avec un changement brutal de principe actif (arrêt brutal), soit respectivement: 56,1%, 62,6% et 79,8%.

Pharmacocinétique

Absorption

L'agomélatine est rapidement et bien (≥80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (<5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.

Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique à l'agomélatine augmente proportionnellement à la dose. Aux doses plus élevées, une saturation de l'effet de premier passage hépatique est observée.

La prise alimentaire (repas standard ou riche en graisses) modifie à peine la biodisponibilité et le taux d'absorption. La variabilité de l'exposition est augmentée avec une alimentation riche en graisses.

Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Métabolisme

Après administration orale, l'agomélatine est rapidement métabolisée principalement par le CYP1A2 hépatique et pour une faible part par les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19.

Les principaux métabolites (agomélatine hydroxylée et déméthylée) ne sont pas actifs et sont rapidement conjugués et éliminés dans les urines.

Élimination

L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1100 ml/min) et essentiellement métabolique.

L'excrétion se fait principalement par voie urinaire (80%) et sous forme de métabolites. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est négligeable.

La cinétique n'est pas modifiée après administration répétée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l'agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥65 ans), les ASC et C_max moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Groupes ethniques

Il n'y a pas de données disponibles évaluant l'influence de la race sur la pharmacocinétique de l'agomélatine.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.

Toxicité en cas d'administration répétée

Chez la souris, le rat et le singe, des effets sédatifs ont été observés après administration unique et répétée à doses élevées.

Aucune hépatotoxicité n'a été observée chez les rongeurs ou le singe dans les études de toxicité à doses répétées.

Génotoxicité

Les tests standards de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène ni clastogène de l'agomélatine.

Carcinogénicité

Dans les études de cancérogénèse, l'agomélatine a induit une augmentation de l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat et la souris à des doses au moins 110 fois supérieures à la dose thérapeutique. Les tumeurs hépatiques sont très probablement liées à une induction enzymatique spécifique aux rongeurs. La fréquence des fibro-adénomes mammaires bénins observés chez le rat a été augmentée aux expositions élevées (60 fois la dose thérapeutique) mais est restée dans l'ordre de grandeur de celle des témoins.

Toxicité sur la reproduction

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryo-foetal et le développement pré et post-natal.

L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fœtus de rates gravides.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67502 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2021.

Numéro de version interne: 3.1