Флуконазол Сандоз раствор для инфузий 200 мг / 100 мл флакон 100 мл

состав

Активные ингредиенты

Флуконазол.

Вспомогательные материалы

Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia qs ad solutionem на 1 мл.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Инфузионный раствор 2 мг / 1 мл.

Показания / возможные применения

Кандидоз слизистых оболочек. К ним относятся заражение ротоглоточного тракта и пищевода, а также кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (раздражение у людей с зубными рядами).

Можно лечить пациентов без сопутствующих заболеваний, а также пациентов со сниженным иммунитетом.

Острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Дерматомикозы, включая микоз стопы, микоз тела, дерматоз, кожные инфекции Candida и разноцветный лишай.

Использование при микозах ногтей клинически не доказано.

Кандидемия.

Криптококковый менингит и профилактика рецидивов криптококкового менингита у больных СПИДом. У некоторых пациентов с криптококковым менингитом флуконазол действует медленнее, чем амфотерицин B или комбинация амфотерицина B и флуцитозина. Однако показатели излечения существенно не различаются.

Флуконазол Сандоз в/в также можно использовать при других криптококковых инфекциях (например, легочных, кожных).

Пациенты без сопутствующих заболеваний, пациенты со СПИДом, пациенты с трансплантатами органов и другие пациенты с ослабленным иммунитетом также могут лечиться флуконазолом.

Флуконазол Сандоз в/в не следует применять для лечения дерматомикоза у детей и подростков.

Дозировка / применение

Суточную дозу флуконазола следует определять в зависимости от типа и тяжести грибковой инфекции. В большинстве случаев вагинальный кандидоз поддается лечению разовой дозой. Лечение тех инфекций, которые требуют нескольких доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические параметры или лабораторные тесты не покажут, что активная грибковая инфекция не исчезла. Слишком короткий курс лечения может привести к рецидивам активной инфекции. Больным СПИДом с криптококковым менингитом или рецидивирующим кандидозом поверхностных слизистых оболочек обычно требуется длительная терапия для предотвращения рецидивов.

взрослые люди

1. Кандидоз ротоглотки: 50–100 мг один раз в сутки в течение 7–14 дней.
   В случае тяжелого иммунодефицита лечение можно продолжать в течение более длительного периода времени.
2. Атрофический кандидоз полости рта у носителей зубных протезов: 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
   При этом необходимо проводить антисептическую обработку зубов.
3. Рекомендуемая доза флуконазола при кандидозе пищевода составляет: от 200 до 400 мг в первый день, затем от 100 до 200 мг один раз в день в течение 14–30 дней (до тех пор, пока кандидоз пищевода не перейдет в стадию ремиссии). У пациентов с тяжелыми нарушениями иммунной функции продолжительность лечения может быть увеличена.
4. Вагинальный кандидоз: 150 мг однократно.
5. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с нейтропенией, вызванной химио- или лучевой терапией: 200-400 мг один раз в сутки.
   Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после достижения количества нейтрофилов> 1000 / мм³.
6. Профилактика кандидоза ротоглотки у химиотерапевтических пациентов без тяжелой нейтропении: 400 мг 1 раз в неделю.
7. Дерматомикозы (например, tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) и кандидоз кожи: 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день в течение 2–4 недель.
   Tinea pedis может потребовать до 6 недель терапии.
8. Разноцветный лишай: 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель или 50 мг 1 раз в день в течение 2–4 недель.
   Некоторым пациентам достаточно однократной дозы 300–400 мг. В других случаях может потребоваться третья доза 300 мг при еженедельном режиме.
9. Кандидемия: 400 мг в первый день, затем по 200 мг один раз в день в последующие дни. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа. Если ответ неадекватный, дозу можно увеличить до 400 мг один раз в сутки.
10. Криптококковый менингит: 400 мг в первый день, затем 200–400 мг один раз в день в последующие дни, в зависимости от реакции пациента. Продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Обычно это 6–8 недель.
11. Профилактика рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом: после первичного лечения можно продолжить применение флуконазола в дозе 200 мг один раз в сутки в качестве супрессивной терапии. Пока нет опыта в отношении необходимой продолжительности терапии, рекомендуется неограниченное лечение, но не менее 12 месяцев.

Формы выпуска

Флуконазол выпускается как для перорального (капсулы и порошок для суспензии, других производителей), так и для внутривенного введения (раствор для инфузий). Форма приема зависит от клинического состояния пациента.

Флуконазол Сандоз в/в выпускается в виде 0,9% раствора NaCl. Инфузионный раствор можно вводить со скоростью до 10 мл / мин. может быть применено.

Поскольку биодоступность при пероральном введении сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, переключение с внутривенного на пероральное введение (или наоборот) возможно без корректировки дозы.

Особые инструкции по дозировке

Детский возраст от 4 недель и подростки (см. «Фармакокинетика», раздел «Кинетика у особых групп пациентов»).

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность терапии зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол назначают один раз в день.

Дозировка для детей и подростков зависит от их массы тела (см. Ниже). Не следует превышать максимальную дозу 400 мг в день (что соответствует максимальной дозе для взрослых).

Рекомендуемая доза флуконазола при кандидозных инфекциях слизистых оболочек составляет 2–3 мг / кг один раз в сутки. Начальная доза 4–6 мг / кг может быть введена в первый день для более быстрого достижения стабильной концентрации.

Для лечения кандидемии и криптококковых инфекций рекомендуемая доза составляет 6–12 мг / кг один раз в сутки, в зависимости от тяжести заболевания.

У пациентов с ослабленным иммунитетом, которые находятся в группе повышенного риска из-за нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, рекомендуемая доза для профилактики кандидоза составляет 3-12 мг / кг один раз в день, в зависимости от тяжести и ожидаемой продолжительности нейтропении.

Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после достижения количества нейтрофилов> 1000 / мм 3 .

Новорожденные до 4 недель

Новорожденные медленно выводят флуконазол из организма. В первые 2 недели жизни следует использовать ту же дозу мг / кг массы тела, что и у детей старшего возраста, но только каждые 72 часа. В течение 3-й и 4-й недель жизни такую ​​же дозу следует вводить каждые 48 часов.

Пожилые пациенты

Если почечная функция не нарушена, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Флуконазол в основном выводится с мочой в неизмененном виде. Для разовой дозы корректировки дозировки не требуется.

В случае многократного приема флуконазола пациенты с нарушением функции почек должны получить начальную дозу от 50 до 400 мг. Затем следует скорректировать суточную дозу (в зависимости от показания) следующим образом.

Если известны только значения креатинина в сыворотке (C cr ), клиренс креатинина (Cl) можно оценить по следующей формуле:

Женщины: 0,85 × указанное выше значение

Фармакокинетические данные у детей с почечной недостаточностью отсутствуют. Поэтому рекомендации по дозировке для этой популяции не могут быть сделаны.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к флуконазолу или одному из вспомогательных веществ флуконазола Сандоз в / в и к другим соединениям азола.
• Одновременное лечение препаратами, которые метаболизируются через изофермент цитохрома P450 CYP3A4 и могут удлинять интервал QT, такими как хинидин, эритромицин или сертиндол (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Предупреждения и меры предосторожности

QT продолжительность

Тщательное исследование QT для флуконазола недоступно. Однако некоторые азолы были связаны с удлинением интервала QT на ЭКГ, а случаи удлинения QTc и torsades de pointes очень редко сообщались в постмаркетинговом опыте приема флуконазола.

Поэтому флуконазол следует применять с осторожностью при наличии потенциально проаритмических факторов риска. Эти факторы риска включают врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатии (особенно при сердечной недостаточности), ранее существовавшие симптоматические аритмии, синусовую брадикардию и электролитные нарушения (такие как, в частности, гипокалиемия). Риск также увеличивается при одновременном применении других препаратов, удлиняющих интервал QTc. Это, в частности, относится к субстратам CYP3A4 с потенциалом удлинения интервала QT и к антиаритмическим средствам, таким как амиодарон.

Следовательно, одновременное лечение такими препаратами может быть противопоказано (см. Также «Взаимодействие» и «Противопоказания»).

Перед началом и во время лечения флуконазолом необходимо контролировать электролитный баланс и при необходимости корректировать такие нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Гепатотоксичность

При применении флуконазола наблюдались редкие случаи тяжелой гепатотоксичности, в том числе со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с тяжелым основным заболеванием. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом, не может быть установлено очевидной связи с общей суточной дозой, продолжительностью лечения, полом или возрастом пациента. В целом гепатотоксичность флуконазола была обратимой после прекращения лечения.

Во время лечения флуконазолом следует регулярно проводить функциональные пробы печени.

Пациенты, у которых во время лечения флуконазолом развиваются отклонения в тестах функции печени, должны находиться под наблюдением на предмет развития более тяжелого поражения печени. Прием флуконазола следует прекратить, если развиваются клинические признаки заболевания печени, которое может быть связано с приемом флуконазола. Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.

Кожные реакции

В редких случаях у пациентов во время лечения флуконазолом развивались серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, AGEP (острый генерализованный экзантематозный пустулез или синдром DRESS, включая синдром DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами)). три или более из следующих симптомов: кожная реакция (например, сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка и лимфаденопатия, а также одно или несколько системных осложнений, таких как гепатит, миокардит, нефрит, перикардит, интерстициальная пневмония или васкулит. может возникнуть задержка в несколько недель.

Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которая может быть связана с флуконазолом, лечение следует прекратить. Если у пациентов с инвазивными / системными грибковыми инфекциями появляется сыпь, за ними следует внимательно наблюдать и отменить флуконазол, если появляются буллезные поражения, многоформная эритема или дополнительные системные симптомы, такие как лихорадка или лимфаденопатия.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций.

Применение у женщин детородного возраста

Сообщалось о врожденных аномалиях у детей, матери которых подвергались воздействию флуконазола во время беременности (особенно в первом триместре) (см. «Беременность / кормление грудью»). Сообщалось также о самопроизвольных абортах. Поэтому женщинам детородного возраста следует использовать надежный метод контрацепции во время терапии и примерно в течение 1 недели (т.е. от 5 до 6 периодов полувыведения) после последней дозы.

Эндокринные эффекты

Сообщалось о надпочечниковой недостаточности при применении азольных противогрибковых средств (включая флуконазол). В большинстве случаев это было обратимо. В частности, в этом отношении следует контролировать пациентов с уже существующими факторами риска недостаточности надпочечников и пациентов, получающих системную терапию глюкокортикоидами.

Нарушение функции почек

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью (см. Также «Особые указания по дозировке»).

Взаимодействия (см. Также «Взаимодействия»)

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4 и ингибитором изофермента CYP2C19. Назначение флуконазола пациентам, одновременно принимающим вещества, метаболизирующиеся с помощью CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, может привести к повышению уровня этих веществ в сыворотке крови. Если эти вещества имеют узкий терапевтический индекс, следует тщательно наблюдать за пациентами.

Гиперчувствительность

Анафилаксия описывается редко.

Флакон на 50 мл с флуконазолом 100 мг содержит по 7,5 ммоль Na + и Cl - , флакон 100 мл с флуконазолом 200 мг содержит по 15 ммоль Na + и Cl - , флакон на 200 мл с флуконазолом 400 мг содержит 30 ммоль каждый. Na + и Cl - . Поскольку парентеральная форма флуконазола Сандоз IV содержит физиологический раствор, следует учитывать гидратацию у пациентов с ограничением натрия или жидкости.

Взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику флуконазола

Индукторы ферментов

Одновременный прием флуконазола с рифампицином снижает AUC флуконазола (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) на 25% и снижает период полувыведения флуконазола на 20%. Если одновременно используется рифампицин, может потребоваться увеличение дозы флуконазола.

Влияние других индукторов ферментов не исследовалось. Однако можно предположить, что совместное лечение с другими сильными индукторами CYP3A4 (такими как карбамазепин, фенитоин, митотан, энзалутамид или препараты зверобоя) приводит к сопоставимым изменениям. Следует отметить, что индукция фермента может продолжаться не менее 4 недель после прекращения приема соответствующего индуктора.

Гидрохлоротиазид

Одновременный прием гидрохлоротиазида (многократные дозы) и флуконазола увеличивал концентрацию флуконазола в плазме на 40%. У здоровых людей коррекции дозы не требуется. Однако это увеличение экспозиции флуконазола следует учитывать у пациентов с почечной недостаточностью.

Влияние флуконазола на фармакокинетику других препаратов

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 CYP2C9 и CYP3A4 и ингибитором CYP2C19. Одновременный прием флуконазола с лекарственными препаратами, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, может привести к повышению уровня этих веществ в сыворотке крови. Соответственно, может увеличиваться риск нежелательных эффектов. Полученные последствия зависят от соответствующего активного ингредиента и его терапевтического диапазона. Поэтому за пациентами, принимающими такие сопутствующие препараты, следует тщательно наблюдать. Следует отметить, что ингибирующие ферменты эффекты флуконазола сохраняются после отмены.

Из-за большого количества задействованных активных ингредиентов невозможно здесь перечислить всех потенциальных партнеров по взаимодействию. Если одновременно используются другие препараты, всегда следует обращаться к информации об их продуктах, чтобы узнать об их метаболических путях и любых корректировках доз (или других мерах), которые могут потребоваться. В частности, это относится к пациентам, принимающим несколько сопутствующих лекарств, а также к пациентам с одновременным нарушением функции печени или почек.

Субстраты CYP3A4, которые могут увеличивать продолжительность интервала QT, представляют риск желудочковых тахиаритмий, в том числе torsades de pointes, при одновременном применении с ингибиторами ферментов, такими как флуконазол. Следовательно, одновременный прием флуконазола с такими лекарственными средствами может быть противопоказан (см. Также «Противопоказания»).

Следует также отметить, что в случае лекарств, в которых активный ингредиент применяется в качестве пролекарства и превращается в активный ингредиент со значительным участием CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, одновременное использование ингибитора фермента, такого как флуконазол, приводит к клинически значимое снижение концентраций активного ингредиента в плазме и, таким образом, может привести к снижению эффективности. Это касается, например, лозартана. В случае одновременного приема препаратов с флуконазолом необходимо тщательно контролировать артериальное давление у этих пациентов. Другой пример - клопидогрель.

Несколько примеров (в алфавитном порядке) приведены ниже для трех затронутых ферментов CYP450:

Субстраты CYP3A4: альфентанил, бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам), бортезомиб, бозентан, блокаторы кальциевых каналов, карбамазепин, циклоспорин, циклофосфамид, алкалоиды спорыньи, эритромицин, этинилэстрадиды, некоторые, HCl (см. фентокортико (см. некоторые ниже), ниже ингибиторы -CoA-редуктазы (например, аторвастатин, симвастатин; см. ниже), метадон, олапариб, ингибиторы протеаз (такие как атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир, типранавир), рифабутин, тиролимус, тиролимус.

Субстраты CYP2C9: пероральные антикоагулянты, бозентан, целекоксиб, циклофосфамид, флувастатин (см. Ниже), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, например диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, напроксен), фенилоксикам.

Субстраты CYP2C19: циталопрам, индометацин, фенобарбитал, ингибиторы протонной помпы, тофацитиниб, вальпроевая кислота, вориконазол (см. Ниже).

Вориконазол: два исследования взаимодействия с вориконазолом (субстрат CYP2C9 и CYP2C19) показали значительное увеличение воздействия вориконазола при одновременном применении флуконазола, независимо от дозы двух партнеров по взаимодействию. Поэтому одновременный прием двух азольных противогрибковых препаратов не рекомендуется.

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы: если флуконазол вводится одновременно с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) или CYP2C9 (например, флувастатин), увеличивается риск миопатии или рабдомиолиза. Поэтому, если одновременное применение считается необходимым, следует контролировать уровни креатининкиназы (КК) и наблюдать за пациентами на предмет возможных симптомов миопатии или рабдомиолиза (мышечная боль или болезненность, слабость). При значительном повышении концентрации КК или подозрении на миопатию или рабдомиолиз лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы необходимо прекратить.

Глюкокортикоиды: после отмены флуконазола повышенная активность CYP3A4 может привести к ускоренному метаболизму преднизона и других глюкокортикоидов, возможно, с последствиями надпочечниковой недостаточности. Поэтому пациентов, длительно принимающих флуконазол и глюкокортикоиды, следует тщательно контролировать на предмет возможных признаков надпочечниковой недостаточности после отмены флуконазола. Здесь следует отметить, что ингибирование ферментов постепенно уменьшается.

Оральные контрацептивы. Были проведены два фармакокинетических исследования комбинированных оральных контрацептивов (0,03 мг этинилэстрадиола + 0,15 мг левоноргестрела) и многократных доз флуконазола. Когда флуконазол вводили 50 мг в день, уровни гормонов не изменились в какой-либо степени. После приема 200 мг флуконазола в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличились на 40% и 24% соответственно. Поэтому маловероятно, что это повлияет на эффективность противозачаточных средств.

Исследования противозачаточных средств с другими прогестиновыми компонентами не проводились.

Другие фармакокинетические взаимодействия:

Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол может повышать уровни в плазме одновременно вводимого амитриптилина или нортриптилина, что может усиливать их нежелательные эффекты. Следует рассмотреть возможность определения концентрации амитриптилина / нортриптилина в плазме в начале комбинированной терапии и примерно через 1 неделю. Дозу амитриптилина / нортриптилина, возможно, придется скорректировать.

Теофиллин

В исследовании взаимодействия ежедневный прием 200 мг флуконазола в течение 14 дней привел к снижению средней скорости элиминации из плазмы теофиллина субстрата CYP1A2 на 18%. Пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или иным образом подверженные повышенному риску отравления теофиллином, должны находиться под наблюдением на предмет признаков интоксикации теофиллином во время терапии флуконазолом. При появлении признаков токсичности лечение следует соответственно скорректировать.

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты

Исследование взаимодействия на здоровых добровольцах показало увеличение протромбинового времени на 12% при одновременном применении флуконазола и варфарина. Исследования с аценокумаролом или фенпрокумоном отсутствуют. После получения разрешения на продажу у пациентов, получавших одновременно флуконазол и варфарин, было описано увеличение протромбинового времени с явлениями кровотечения (носовое кровотечение, гематурия, мелена, желудочно-кишечные кровотечения). Если пациенты, получающие антикоагулянтную терапию антагонистами витамина К, одновременно получают флуконазол, следует тщательно контролировать МНО и при необходимости корректировать дозу антикоагулянтов.

Амфотерицин B

In vitro был обнаружен антагонизм между амфотерицином B и производными азола. Механизм действия имидазолов основан на угнетении синтеза эргостерина в клеточной мембране грибов. Амфотерицин B связывается со стероидами в клеточной мембране и изменяет их проницаемость. Аналогичный эффект может иметь место с липосомальным амфотерицином B. Клиническое значение этого антагонизма пока не известно.

В экспериментах на животных одновременное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным мышам с ослабленным иммунитетом и иммунокомпетентным мышам показало следующие результаты: антагонизм двух активных ингредиентов при системной инфекции A. fumigatus; отсутствие взаимодействия с внутричерепной инфекцией Cryptococcus neoformans; небольшая добавка, противогрибковый эффект при системном заражении C. albicans. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Беременность / период лактации

беременность

Следует избегать использования флуконазола во время беременности, за исключением случаев серьезных или потенциально опасных для жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для плода. Перед началом терапии следует исключить беременность (для женщин детородного возраста см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях у детей, матери которых получали высокие дозы флуконазола (400–800 мг / день) в течение трех и более месяцев во время беременности (особенно в первом триместре). Это характерный редкий образец пороков развития, который включает следующие аномалии: брахицефалия, расщелина неба и другие пороки развития лица, аномальное развитие крыши черепа, длинных костей, тонких ребер, искривление бедренной кости и артрогрипоз, а также врожденные пороки сердца. Нельзя исключать связь между применением флуконазола и этими побочными эффектами.

Также были сообщения о самопроизвольных абортах и ​​врожденных аномалиях (особенно сердечно-сосудистой системы) у детей, матери которых лечили флуконазолом всего 150 мг однократно или многократно в первом триместре.

В исследованиях на животных побочные эффекты для плода также наблюдались при дозах, токсичных для матери (см. «Доклинические данные»).

Кормление грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко. Концентрации флуконазола, аналогичные концентрации в плазме, были обнаружены в грудном молоке (см. «Фармакокинетика»). Расчетная суточная доза флуконазола младенцем с грудным молоком (исходя из потребления грудного молока 150 мл / кг / день) составляет примерно 40% от рекомендуемой неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) и 13% от рекомендуемой дозы для слизистые оболочки младенцев - кандидоз.

Не рекомендуется кормление грудью при применении флуконазола, особенно в высоких дозах.

Однако после однократного приема 150 мг флуконазола грудное вскармливание можно продолжить. Однако рекомендуется сцеживать и отказываться от молока в течение первых 48 часов после приема внутрь.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния флуконазола на способность управлять автомобилем не проводились. Однако флуконазол может вызывать нежелательные эффекты, такие как головокружение и, в редких случаях, судороги, которые могут ухудшить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

нежелательные эффекты

Следующие нежелательные эффекты наблюдались со следующей частотой во время лечения флуконазолом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100). , редко (≥1 / 10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), не известно (в основном на основании спонтанных отчетов по надзору за рынком, точная частота не может быть надежно оценена).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия, ангионевротический отек.

Нарушения обмена веществ и питания

Редко: гипокалиемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Психиатрическое заболевание

Нечасто: бессонница, сонливость.

Расстройства нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, дисгевзия, судороги.

Редко: тремор.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто: головокружение.

Сердечное заболевание

Редко: удлинение интервала QT, пуанты с торсами.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: сухость во рту, метеоризм, диспепсия.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение АЛТ и / или АСТ, повышение щелочной фосфатазы.

Нечасто: гипербилирубинемия, желтуха, холестаз.

Редко: гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, печеночная недостаточность (иногда со смертельным исходом).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Нечасто: кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая фиксированную лекарственную сыпь).

Редко: алопеция, отек лица, эксфолиативный дерматит, тяжелые кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром AGEP и DRESS; см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Нечасто: миалгия.

Общие болезни

Нечасто: быстрая утомляемость, недомогание, астения, повышение температуры тела.

У некоторых пациентов, особенно тех, кто страдает тяжелыми основными заболеваниями, такими как СПИД или злокачественные новообразования, наблюдались аномальные показатели почек и печени, а также гематологические нарушения, такие как эозинофилия и анемия (см. «Предупреждения и меры предосторожности») во время лечения флуконазолом и сопоставимые препараты, но его клиническая значимость и связь с лечением флуконазолом неясны.

Педиатрия

В клинических исследованиях профиль и частота побочных реакций (включая лабораторные изменения) у детей были аналогичны таковым у взрослых.

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Были сообщения о случаях галлюцинаций и / или параноидального поведения после передозировки флуконазола (с дозами до 8 200 мг).

Специфического противоядия нет. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение (с поддерживающими мерами и, при необходимости, промыванием желудка).

Флуконазол в основном выводится с мочой; форсированный объемный диурез, вероятно, увеличит экскрецию. Трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме примерно на 50%.

Свойства / эффекты

Код УВД: J02AC01

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является специфическим ингибитором синтеза стеролов у грибов. Флуконазол оказывает специфическое действие на цитохром P-450-зависимые ферменты грибов.

На животной модели эффективность против следующих грибковых инфекций может быть показана как после внутривенного, так и после перорального введения:

• Инфекции Candida sp. , включая системный кандидоз у животных с ослабленным иммунитетом,
• Заражение Cryptococcus neoformans , включая внутричерепные инфекции
• Инфекции, вызванные Microsporum sp. ,
• Инфекции, вызванные Trichophyton sp.,
• Инфекции Blastomyces dermatitidis,
• Инфекции , вызванные Coccidioides immitis , включая внутричерепные инфекции и
• Инфекции Histoplasma capsulatum у здоровых животных и животных с ослабленным иммунитетом.

Описаны суперинфекции с видами Candida, отличными от Candida albicans. Эти виды Candida (например, Candida krusei) часто не чувствительны к флуконазолу. В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Фармакокинетика

поглощение

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении. Флуконазол хорошо всасывается после приема внутрь; Уровень в плазме и системная биодоступность составляют более 90% концентраций в плазме, достигаемых после внутривенного введения.

Концентрации в плазме через 15 минут после 30-минутной инфузии 50 мг и 100 мг составляют 0,94 мг / л и 2,1 мг / л соответственно. При дозировке один раз в день 90% равновесной концентрации в плазме достигается через 4–5 дней . Если доза увеличивается вдвое в первый день лечения, 90% равновесной концентрации в плазме достигается на второй день .

Концентрации в плазме пропорциональны дозе. Пиковые концентрации в плазме после однократного перорального приема 100 мг и 400 мг флуконазола составляют 1,9 мг / л и 6,7 мг / л.

При пероральном приеме в течение 6-10 дней максимальная концентрация в плазме крови в 2,5 раза выше, чем у разовой дозы.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание внутрь. В состоянии натощак максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 0,5-1,5 часа после приема лекарства.

распределение

Объем распределения близок к общему количеству воды в организме (0,8 л / кг). Связывание с белками плазмы низкое (12%).

Концентрации в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме. У пациентов с менингеальной грибковой инфекцией уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют 80% от уровня в плазме. Если мозговые оболочки не воспалены, концентрация в спинномозговой жидкости составляет 60% от концентрации в плазме.

В роговом слое, эпидермисе и потовых железах кожи достигаются высокие концентрации флуконазола, превышающие уровень сыворотки. Флуконазол накапливается в роговом слое. При однократной суточной дозе 50 мг в течение 12 дней концентрации флуконазола в роговом слое составляли 73,3 мкг / г через 12 дней и все еще составляли 5,8 мкг / г через семь дней после прекращения лечения. При дозе 150 мг один раз в неделю в течение 2 недель максимальная концентрация в роговом слое составила 23,4 мкг / г на 7 день и 7,1 мкг / г через 7 дней после второй дозы.

Флуконазол проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. В исследовании с n = 10 испытуемыми флуконазол был обнаружен в грудном молоке после приема однократной дозы 150 мг в течение 48 часов. Средняя концентрация в грудном молоке соответствовала примерно 98% от концентрации в материнской плазме.

метаболизм

Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

устранение

Период полувыведения из плазмы составляет примерно 30 часов. Флуконазол в основном выводится почками; 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Длительный период полувыведения из плазмы позволяет однократное введение однократной дозы при вагинальном кандидозе и однократной или однократной еженедельной дозы для лечения других показаний.

Флуконазол оказывает специфическое действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450. Флуконазол не влиял на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Кинетика особых групп пациентов

Дети и подростки

Системный клиренс у детей примерно в два раза выше, чем у взрослых. Соответственно, период полувыведения у детей примерно на 20 часов короче, чем у взрослых (около 30 часов). При введении один раз в день у детей стабильное состояние достигается примерно через 4–5 дней, а у взрослых - только через 6 дней.

Объем распределения у детей выше, чем у взрослых: 950 мл / кг у детей со средним возрастом 6 месяцев и 880 мл / кг у детей со средним возрастом 10 лет.

Фармакокинетические данные у детей и подростков

* Определено в последний день.

Стабильное состояние было достигнуто примерно через 4–5 дней у детей и через 6 дней у взрослых при дозировке один раз в день.

Недоношенные дети (гестационный возраст примерно 28 недель)

Недоношенным детям вводили флуконазол в дозе 6 мг / кг массы тела внутривенно каждые три дня. Внутривенное лечение проводилось максимум 5 дней, пока недоношенные дети находились в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения в первый день составил 74 часа (44–185 часов). Со временем она уменьшалась и составляла в среднем 53 часа (30–131 час) на 7-й день и 47 часов (27–68 часов) на 13-й день.

AUC (площадь под кривой) составляла 271 мкг ∙ ч / мл (173–385) в первый день. Сначала он прибавил в весе и на 7-й день в среднем составил 490 мкг ∙ ч / мл (292–734). Затем она снизилась и на 13-й день составила в среднем 360 мкг · ч / мл (167–566).

Объем распределения составлял 1183 мл / кг (1070–1470 мл / кг) в первый день, увеличивался со временем и составлял 1184 мл / кг (510–2130 мл / кг) на 7-й день и около того. 13-й день 1328 мл / кг (1040-1680 мл / кг).

Пожилые пациенты

Фармакокинетика однократной пероральной дозы флуконазола 50 мг изучалась у 22 пациентов в возрасте ≥65 лет. 10 из этих пациентов одновременно получали диуретики. Максимальная концентрация в плазме была увеличена в 1,4 раза по сравнению с данными из популяций молодых людей и была достигнута через 1,2 часа после приема внутрь. Средняя AUC была увеличена в 2,2 раза по сравнению с более молодыми людьми , а период полувыведения увеличился в 2,1 раза. расширенный. Кроме того, расчетный почечный клиренс и процент неизмененного вещества в моче были ниже у пожилых людей, чем у более молодых. В целом клиренс креатинина также снижался у пожилых людей (в среднем до 74 мл / мин). Эти данные свидетельствуют о том, что изменение фармакокинетики флуконазола у пожилых по сравнению с более молодыми пациентами связано с нарушением функции почек.

Дисфункция почек

На фармакокинетику флуконазола сильно влияет нарушение функции почек. Период полувыведения противоположен клиренсу креатинина. Почечная недостаточность может потребовать снижения дозы флуконазола Сандоз внутривенно (см. «Особые указания по дозировке: Пациенты с нарушением функции почек»).
Гемодиализ: 3-часовой гемодиализ снизит концентрацию в плазме примерно на 50%.

Доклинические данные

Канцерогенность

Долгосрочные исследования на мышах и крысах, получавших флуконазол в суточных пероральных дозах 2,5 мг / кг, 5 мг / кг или 10 мг / кг (примерно в 2–7 раз больше рекомендуемой дозы для человека) в течение 24 месяцев, не показали каких-либо подтверждений канцерогенного действия. потенциал флуконазола.

У самцов крыс, получавших флуконазол в дозе 5 и 10 мг / кг / день, наблюдалась повышенная частота гепатоцеллюлярных аденом.

Мутагенность

Тесты на мутагенность были отрицательными в четырех штаммах S. Typhimurium и в системе лимфомы мышей L5178Y с флуконазолом, с метаболической активностью и без нее.

Цитогенетические исследования in vivo (клетки костного мозга мышей после перорального введения флуконазола) и исследования in vitro (человеческие лимфоциты в флуконазоле 1000 мкг / мл) не показали хромосомных мутаций.

Плодородие

На плодовитость самцов и самок крыс не влияло ежедневное введение 5 мг, 10 мг или 20 мг флуконазола перорально или 5 мг, 25 мг или 75 мг флуконазола / кг внутривенно, хотя беременность наступала при пероральных дозах 20 мг / кг. был немного удлинен.

Репродуктивная токсичность

В исследованиях эмбриотоксичности на крысах дозы 5 или 10 мг / кг не влияли на плод. При дозах 25 мг / кг и 50 мг / кг или более анатомические аномалии (избыточное ребро, расширение лоханки почек) и замедленное окостенение наблюдались чаще. Аномалии плода, такие как волнистые ребра, волчья пасть и нарушение черепно-лицевой оссификации, были обычным явлением у крыс, получавших дозы от 80 мг / кг (примерно в 20-60 раз больше рекомендуемой дозы для человека) и 320 мг / кг. Кроме того, повысилась смертность. Эти эффекты связаны с ингибированием синтеза эстрогена у крыс и, возможно, являются следствием известных эффектов снижения эстрогена на беременность, органогенез и роды.

У беременных кроликов при всех дозах флуконазола наблюдалось нарушение набора веса. Аборты происходили при дозах выше 20 мг / кг.

В перинатальном исследовании на крысах, получавших флуконазол в дозе 5 мг, 20 мг и 40 мг внутривенно / кг, у некоторых животных было обнаружено менее 20 мг / кг (примерно в 5-15 раз рекомендуемая доза для человека) и ниже 40 мг / кг, вызывающая дистоцию и пролонгирование процесса труда, но не ниже 5 мг / кг.

В этих дозах тяжелый родовой процесс сопровождался небольшим увеличением мертворождений и уменьшением количества выживших новорожденных.

Влияние на процесс родов у крыс можно объяснить видоспецифическим антиэстрогенным эффектом высоких доз флуконазола. Эти гормональные эффекты не наблюдались у женщин, получавших флуконазол.

Прочие примечания

Несовместимости

Хотя никаких конкретных сведений о несовместимости не известно, смешивание с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

долговечность

Инфузионный раствор не содержит консервантов. По микробиологическим причинам готовый к употреблению препарат следует использовать сразу после открытия.

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (15–25 ° C) в недоступном для детей месте в холодильнике. Не замораживать.

Совместимости

Хотя дальнейшее разведение не требуется, флуконазол Сандоз IV совместим со следующими инфузионными растворами:

а) декстроза 20%.

б) Раствор Рингера.

в) Хлорид калия в декстрозе.

г) бикарбонат натрия 4,2%.

д) физиологический солевой раствор.

Флуконазол Сандоз в/в можно вводить через ту же инфузионную линию, что и указанные выше растворы. Хотя никаких конкретных сведений о несовместимости не известно, смешивание с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

(Информацию о совместимости раствора Флуконазола Сандоз в / в для инфузий см. Также в разделе «Другая информация, несовместимости»).

Номер разрешения

57679 (Swissmedic)

Владелец торговой лицензии

Сандоз Фармасьютикалз АГ Риш; Роткройц.