состав

Действующее вещество: натрий вальпроат.

Вспомогательные вещества: динатрия эдетат, водя для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для инъекций: в 3 мл (1 ампула) 300 мг вальпроата натрия.

Показания к применению / Применение

Орфирил в первую очередь и предпочтительно указывается в качестве монотерапии при генерализованных формах первичной эпилепсии: мелкое отсутствие / отсутствие, массивный двусторонний миоклонус, сильное поражение с или без миоклонуса, светочувствительная эпилепсия.

Орфирил отдельно или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами также эффективен при следующих показаниях:

- Вторичные генерализованные эпилепсии, особенно при синдроме Веста и Леннокса-Гасто.

- Партикулярные эпилепсии с простыми или сложными симптомами (психосенсорные и психомоторные формы).

- Эпилепсии со вторичным генерализацией.

- Смешанные формы (обобщенные и частичные).

Раствор Орфирила для инъекций может также использоваться в определенных схемах терапии для взрослых:

- Как средство второго ряда в генерализованном судорожном приступе (грандиозный статус), если при начальном лечении бензодиазепинами (терапия первой линии) не удалось достичь судорожной активности.

- Как препарат первой линии в статусе генерализованных неконвульсивных судорог (статус отсутствия) в качестве альтернативы потенциальному лечению бензодиазепинами.

- Как устройство второй линии в статусе судорожных и не судорожных единичных и сложнофокальных припадков, когда первоначальный припадок с бензодиазепинами (терапия первой линии) не завершил судорожную активность.

Дозировка / Применение

Молодые женщины, женщины детородного возраста и беременные женщины

Лечение вальпроатом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт ухода за пациентами с эпилепсией. Молодые женщины и женщины с детородным потенциалом не должны лечиться вальпроатом. Исключением является отсутствие эффекта от всех лекарств или непереносимость всех лекарств. Вальпроат следует назначать и вводить в соответствии с программой профилактики беременности для вальпроата (см. Главу «Противопоказания», «Предупреждения и меры предосторожности» и «Нежелательные эффекты»). Баланс пользы-риска лечения вальпроатом следует тщательно пересматривать на каждом контроле во время регулярного лечения.

В исключительных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом терапии для беременных, страдающих эпилепсией, вальпроат предпочтительно следует назначать в качестве монотерапии в самой низкой эффективной дозе и предпочтительно в качестве препарата с замедленным высвобождением, чтобы избежать пиковых концентраций в плазме. Суточную дозу препаратов с пролонгированным высвобождением следует разделить как минимум на два уровня дохода (см. Беременность / кормление грудью).

препараты эстрогена

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты эстрогена, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Врач, назначающий лечение, должен контролировать клиническую реакцию (контроль судорог и контроль настроения) в начале терапии или, если необходимо, прекратить прием добавок эстрогена. Следует рассмотреть мониторинг уровня вальпроата в крови (см. Главу «Взаимодействие»).

Обычная дозировка

Суточная доза определяется возрастом и весом пациента; Однако индивидуально очень разные чувствительность к вальпроат должны быть приняты во внимание.

Оптимальная доза определяется достигнутым клиническим ответом; В дополнение к клиническому мониторингу, измерение уровня в плазме может быть выполнено, если судороги не контролируются удовлетворительно или если есть подозрение на побочную реакцию.

Первичная монотерапия

Среднесуточная доза оказалась:

25 мг / кг у новорожденных и у детей,

20-25 мг / кг у подростков,

20 мг / кг у взрослых и

15-20 мг / кг у пожилых людей.

Орфирил отбирается, если это возможно, начиная с ежедневных доз 10-15 мг / кг, которые постепенно увеличиваются каждые 2-3 дня, так что оптимальная доза достигается в течение примерно одной недели. Фаза наблюдения может использоваться, если в монотерапии достигаются следующие дозы: 15 мг / кг / день у пожилых людей и 20 мг / кг / день у взрослых и подростков и у детей соответственно. Ребенок 25 мг / кг / сутки. Если клиническая эффективность оказывается удовлетворительной, достигнутая дозировка сохраняется.

Суточные дозы свыше 25 мг / кг для пожилых пациентов, более 30 мг / кг для взрослых и подростков, свыше 35 мг / кг для детей и младенцев редко необходимы, особенно для монотерапии.

Если с этими дозами нельзя контролировать судороги, увеличение дозы может быть продолжено; Для суточных доз выше 50 мг / кг предпочтительно вводить 3 дозы в день, и требуется усиленный клинический и биологический контроль (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Лечение раствором Орфирила для инъекций

Раствор орфирила для инъекций применяют у пациентов, у которых пероральная терапия вальпроатом Na временно невозможна.

Для ранее прекращенных пероральных пациентов Орфирил та же доза будет дана непрерывной или повторной инфузией (например: пациент, хорошо приспособленный к 25 мг / кг ежедневно, получит инфузию Орфирила 1 мг / кг / час).

У пациентов, которых никогда не лечили Орфирилом, терапия идет медленно, то есть в начале медленно (3-5 минут) внутривенно вводят дозу, которая зависит от массы тела между 400-800 мг (максимум 5-10 мг / кг). ). Непрерывная или повторная инфузия будет продолжать лечить до максимальной дозы 40 мг / кг в день.

Парентеральную терапию следует продолжать только до тех пор, пока состояние пациента не позволит перейти к пероральной терапии Орфирилом.

Дозировка при разных формах эпилептического статуса

Начальный болюс 15-20 мг / кг массы тела в течение 5-10 минут. После первоначальной дозы происходит постоянная инфузия 1-2 мг / кг массы тела / час. Дальнейшая коррекция дозы основана на уровне и клинической эффективности. Если пациент принимает ламотриджин или фелбамат, поддерживающая доза не должна превышать 1 мг / кг массы тела / час. Продолжительность инфузии должна составлять не менее 24 часов.

Комбинация Орфирила с другими противоэпилептическими препаратами

В сочетании с другими противоэпилептическими препаратами вальпроат натрия крепируется так же, как и при первичной монотерапии.

Средняя дневная доза также обычно находится на том же уровне, что и монотерапия. В некоторых случаях, однако, может быть необходимо увеличить его на 5-10 мг / кг по сравнению с монотерапией.

Само собой разумеется, что взаимодействия с другими противоэпилептическими препаратами, которые используются одновременно, также должны быть приняты во внимание (см. Главу «Взаимодействия»).

Замена противоэпилептической предварительной обработки Орфирилом

Постепенный переход от лечения другими противоэпилептическими препаратами к монотерапии Орфирилом такой же, как и в начале первичной монотерапии Орфирилом. Доза некоторых других противоэпилептических препаратов, особенно барбитуратов, снижается с самого начала, после чего следует постепенное сужение, которое должно быть завершено через 2–8 недель.

Особые инструкции по дозировке

Раствор Орфирила для инъекций можно медленно вводить внутривенно или вводить в дополнение к 0,9% физиологическому раствору или 5% раствору декстрозы.

Для введения раствора Орфирила для инъекций рекомендуется использовать фильтр с размером пор не более 5 мкм, чтобы избежать возможности инфильтрации частиц размером более 5 мкм (например: Sterifix ® Filterhalm , 5 мкм, Sterifix ® 0,2 мкм, инъекционная фильтрация, Sterifix ® Инфузионный фильтр 0,2 мкм, инфузионный фильтр Intrapur ® Plus 0,2 мкм, удерживающий эндотоксин).

Противопоказания

Орфирил противопоказан в следующих случаях:

• Орфирил противопоказан беременным женщинам. Существует исключение, если альтернативная терапия не рассматривается и после того, как пациент был подробно проинформирован о рисках (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности» и «Беременность / кормление грудью»).

• Орфирил противопоказан молодым женщинам и женщинам с детородным потенциалом. Исключение применяется, если выполнены все условия Программы профилактики беременности (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности» и «Беременность / кормление грудью»).

• Острый гепатит.

• хронический гепатит.

• Тяжелый гепатит, особенно лекарственного характера, в личной или семейной истории.

• Известная гиперчувствительность к вальпроату натрия или любому другому ингредиенту в медицине.

• Печеночная порфирия.

• Пациенты с известным митохондриальным заболеванием, вызванным мутациями в основном гене, кодирующем гамма-митохондриальную фермент-полимеразу (POLG) (например, синдром Alpers-Huttenlocher), а также дети в возрасте до двух лет, которые подозреваются на наличие POLG. сопутствующее заболевание (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

• Пациенты с известными нарушениями цикла мочевины (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Предупреждения и меры предосторожности

Врожденные аномалии [пороки развития] и расстройства нервной системы после внутриутробного воздействия Орфирила (см. Беременность / кормление грудью и побочные реакции)

В зависимости от клинических данных, вальпроат увеличивает риск врожденных пороков развития (у детей, подвергшихся воздействию вальпроата матки, частота составляет 10,73%).

Кроме того, дети, подвергающиеся воздействию вальпроата в утробе матери, имеют более высокий риск развития расстройств нервной системы (частота может составлять от 30 до 40%).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя вальпроат натрия вызывает иммунологические проявления только в исключительных случаях, при назначении пациентам с системной красной волчанкой следует соблюдать баланс пользы и риска.

Нарушения функции печени

Рекомендуется выполнить клинико-химический контроль функции печени до начала лечения (см. Главу «Неблагоприятные эффекты / дисфункция печени и желчи / гепатопатия: заметные симптомы и доказательства») с последующим периодическим мониторингом в течение 6 месяцев, особенно у пациентов с высоким риском (см. главу «Побочные эффекты / дисфункции печени и желчи / гепатопатия: условия появления»). Особенно в начале лечения, изолированное временное увеличение трансаминаз часто наблюдается без каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется более детальное клинико-химическое обследование (в частности, протромбиновое время), возможно, повторное обследование дозировки и повторение контролей в зависимости от хода параметров.

панкреатит

В очень редких случаях сообщается о тяжелом панкреатите, иногда со смертельным исходом. Для маленьких детей риск особенно высок. Риск уменьшается с возрастом. Серьезные эпилептические припадки, неврологический дефицит или комбинированная терапия противосудорожными средствами могут быть фактором риска. Печеночная недостаточность в сочетании с острым панкреатитом увеличивает риск летального исхода.

Необходима быстрая медицинская проверка у пациентов с острой болью в животе. В случае панкреатита введение вальпроата должно быть прекращено.

Дети и подростки

Детям младше 3 лет рекомендуется использовать Орфирил только в монотерапии, после взвешивания взаимосвязи между терапевтической пользой и риском развития гепатопатии или панкреатита у пациентов этой возрастной группы.

В качестве меры предосторожности следует избегать сопутствующих производных салициловой кислоты у всех пациентов из-за риска гепатотоксичности.

Ограниченная функция почек

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенную концентрацию свободной вальпроевой кислоты в сыворотке и соответственно снижать дозу.

Гематологическое обследование

Гематологическое исследование (анализы крови, включая тромбоциты, время кровотечения и баланс коагуляции) рекомендуется в начале лечения и до операции, а также при гематомах или самопроизвольных кровотечениях (см. «Побочные эффекты: расстройства крови и лимфатической системы»).

Нарушение цикла мочевины

В случае подозрения на дефицит фермента, влияющий на цикл мочевины, метаболическое исследование должно проводиться до начала лечения, так как вальпроат несет риск гипераммонемии (см. «Противопоказания»).

Пациент должен быть проинформирован о риске увеличения веса в начале лечения и должны быть приняты соответствующие меры для снижения ожирения (см. «Побочные эффекты / Метаболизм и нарушения питания»).

Недостаток карнитина пальмитоилтрансферазы типа II

Пациенты, страдающие от дефицита картин-пальмитоилтрансферазы II (CPTII), должны осознавать высокий риск

Рабдомиолис должен быть информирован при приеме Орфирила.

препараты эстрогена

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты эстрогена, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Врач, назначающий лечение, должен контролировать клиническую реакцию (контроль судорог и контроль настроения) в начале терапии или, если необходимо, прекратить прием добавок эстрогена. Следует рассмотреть мониторинг уровня вальпроата в крови (см. Главу «Взаимодействие»).

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальные мысли и поведение были зарегистрированы у пациентов, получающих антиэпилептическое лечение по различным показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого явления неизвестен.

В результате следует следить за признаками суицидальных мыслей и поведения и рассматривать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход) следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если у них появляются мысли о самоубийстве или поведение.

Влияние длительного лечения на метаболизм кости

Пациенты, которые принимали вальпроевую кислоту в течение длительного времени, имели случаи снижения плотности костей, что может указывать на остеопению или остеопороз и даже может привести к патологическим переломам. Однако механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм кости неизвестен (см. «Побочные эффекты»).

карбапенемы

Одновременный прием карбапенема и орфирила не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с известным митохондриальным заболеванием или подозрением на митохондриальное заболевание

Вальпроат может индуцировать или усиливать клинические признаки основного митохондриального заболевания, вызванного мутациями в митохондриальной ДНК или ядерным геном, кодирующим гамма-митохондриальный фермент-полимеразу (POLG). Например, пациенты с врожденными нейрометаболическими нарушениями, вызванными мутациями в гене митохондриальной фермент-полимеразной гамма (POLG) (например, синдром Альперс-Хуттенлохера), сообщают о более высокой частоте случаев острой печеночной недостаточности и связанных с печенью смертей, вызванных вальпроатом. , Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с семейным стрессом в анамнезе или симптомами, свидетельствующими о заболевании, связанном с POLG, включая неразрешенную энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (очаговая, myoclonic), эпилептический статус при предъявлении, задержка развития, психомоторная регрессия, аксональная сенсомоторная невропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Изучение мутаций ПОЛГ должно проводиться в соответствии с современной клинической практикой для диагностической оценки таких заболеваний (см. Главу «Противопоказания»).

Обострение судорог

Как и в случае других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться обратимое ухудшение частоты и степени выраженности их судорог (включая эпилептический статус), или могут возникать новые формы судорог при лечении вальпроатом. Пациентам следует проинформировать, что в случае обострения спазмов немедленно обратитесь к врачу (см. Главу «Побочные эффекты»).

алкоголь

Во время лечения Орфирилом следует избегать употребления алкоголя.

взаимодействия

Влияние вальпроата на другие лекарства

Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть взяты из соответствующих схем.

Следующие взаимодействия имеют особое значение:

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Орфирил может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, МАОИ, антидепрессанты и бензодиазепины, требующие клинического мониторинга и возможной корректировки дозы.

литий

Орфирил не влияет на уровень лития в сыворотке.

фенобарбитал

Из-за ингибирования метаболизма печени Орфирил повышает концентрацию фенобарбитала в плазме, что приводит к седации, особенно у детей. Поэтому клинический мониторинг рекомендуется в течение первых 15 дней комбинированной терапии. Когда происходит седативный эффект, дозу фенобарбитала необходимо быстро уменьшить и, при необходимости, определить уровень фенобарбитала в плазме.

примидон

Орфирил повышает уровень примидона в плазме, что усиливает побочные эффекты (седативный эффект). После длительного использования это взаимодействие прекращается. Клинический мониторинг и возможная корректировка дозы примидона рекомендуются особенно в начале комбинированной терапии.

фенитоин

Орфирил снижает общий уровень фенитоина в плазме. Прежде всего, увеличивается несвязанная фракция фенитоина, так что могут возникнуть симптомы передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его сайтов связывания с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм).

Клинический мониторинг рекомендуется. При определении концентрации фенитоина в плазме, прежде всего, необходимо учитывать несвязанную часть.

карбамазепин

Сообщалось о клинической токсичности комбинации вальпроата натрия / вальпроевой кислоты и карбамазепина, поскольку вальпроат натрия / вальпроевой кислоты может усиливать токсичность карбамазепина. Таким образом, клинический мониторинг рекомендуется особенно в начале комбинированного лечения, доза может потребоваться скорректировать.

ламотриджин

Орфирил замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полураспада примерно в два раза. Это взаимодействие может усилить токсическое действие ламотриджина, особенно в отношении сильных высыпаний. Сообщалось о некоторых серьезных кожных реакциях, которые возникали в первые шесть недель комбинированной терапии и проходили в конце лечения или, в некоторых случаях, только после соответствующего лечения. Таким образом, клинический мониторинг рекомендуется; дозы ламотриджина может потребоваться уменьшить.

зидовудин

Вальпроат натрия / вальпроевая кислота могут увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, увеличивая риск его токсичности.

фелбамат

Орфирил может снизить средний клиренс фелбамата до 16%.

оланзапин

Вальпроевая кислота может снизить плазменную концентрацию оланзапина.

руфинамид

Вальпроевая кислота может увеличить концентрацию руфинамида в плазме. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Следует проявлять осторожность у детей, так как этот эффект более выражен в этой группе населения.

кветиапин

Комбинация натрия вальпроат / вальпроевая кислота и кветиапин может увеличить риск нейтропении / лейкопении.

пропофол

Вальпроевая кислота может вызвать повышение уровня пропофола в плазме. При одновременном назначении с вальпроатом следует учитывать снижение дозы пропофола.

Нимодипин :

Комбинация нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличить плазменную концентрацию нимодипина на 50%.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

• Противоэпилептические лекарственные средства. Индуцирующие ферменты противоэпилептические лекарственные средства (а именно фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин) снижают концентрации вальпроата в сыворотке. В сочетании, лечение должно быть скорректировано в зависимости от клинического ответа и концентрации в крови.

Комбинация фелбамата и вальпроевой кислоты может снизить клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, что приводит к дозозависимому увеличению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке. Требуется мониторинг уровня в плазме.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты может быть увеличена при одновременном назначении с фенитоином или фенобарбиталом. Следовательно, пациенты, получающие эти два препарата, должны активно контролироваться на наличие признаков и симптомов гипераммонемии.

• мефлохин: мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты, а также оказывает судорожный эффект; Таким образом, сочетание связано с риском эпилептических припадков.

• Вещества с высоким содержанием белка. Совместное применение орфирила и веществ с высоким содержанием белка (ацетилсалициловая кислота) может увеличить концентрацию свободной сыворотки вальпроевой кислоты.

• Циметидин или эритромицин. Совместное применение циметидина или эритромицина может повысить уровень вальпроевой кислоты в сыворотке (снижение ее метаболизма в печени).

• Карбапенемы. Карбапенемы (например, панипенем, меропенем, имипенем) при одновременном назначении вызывают снижение уровня вальпроевой кислоты в крови на 60-100% в течение двух дней, иногда сопровождаясь судорогами.

Ожидается, что из-за быстрого начала и резкого снижения концентрации VAlproic, последствия возможного взаимодействия между вальпроевой кислотой и карбапенемином будут неконтролируемыми у пациентов, состояние здоровья которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты. Поэтому следует избегать одновременного приема карбапенема пациентам, стабилизированным вальпроевой кислотой (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Если лечение этими антибиотиками неизбежно, следует повысить контроль уровня вальпроевой кислоты в плазме.

• Рифампицин: Рифампицин может снизить концентрацию вальпроевой кислоты в крови и отсутствие терапевтического эффекта. Совместное управление рифампицином может потребовать коррекции дозы вальпроата.

• Ингибиторы протеазы. Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир и ритонавир, при совместном приеме увеличивают плазменную концентрацию вальпроата.

• Холестирамин: холестирамин может уменьшать плазменную концентрацию вальпроата при совместном приеме.

• Препараты эстрогена: Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, так как активное вещество не оказывает стимулирующего действия на ферменты. Однако эстрогены и препараты эстрогена индуцировали активность фермента UGT in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 вносят 40% в биотрансформацию вальпроевой кислоты. Фармакокинетические исследования и опубликованная литература, а также постмаркетинговые исследования показали, что добавки эстрогена, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и, возможно, к снижению эффективности вальпроата (см. Главу «Дозировка / Применение», «Предупреждения и меры предосторожности» и «Беременность / лактация»).

Другие взаимодействия

Потенциально гепатотоксичные лекарства и алкоголь могут увеличить печеночную токсичность вальпроевой кислоты (см. «Предупреждения и меры по предварительному смешиванию»).

Из-за обычно недостаточной индукции фермента вальпроевая кислота не снижает общую концентрацию эстрогенов и прогестинов в плазме у женщин, получающих гормональные контрацептивы. По той же причине он не снижает общий уровень антагонистов витамина К в плазме.

В отличие от этого, Орфирил может вызывать увеличение свободных фракций варфарина в плазме, поскольку конкурентно вытеснил варфарин из его связывания альбумина. Поэтому лечение антагонистами витамина К требует особенно тщательного мониторинга уровня протромбина.

Совместное введение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и / или гипераммонемией. Пациенты, получающие эти два лекарства, должны тщательно контролироваться на наличие симптомов и симптомов энцефалопатии, связанной с гипераммонемией.

Беременность / Грудное вскармливание

Тератогенность и эффекты развития

Риск воздействия вальпроата во время беременности

Вальпроат связан с ненормальной беременностью как при монотерапии, так и при политерапии, которая включает другие противоэпилептические препараты. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия вальпроатом приводит к более высокому тератогенному риску, чем монотерапия одним вальпроатом.

Эксперименты на животных показывают тератогенный эффект на мышах, крысах и кроликах.

Врожденные аномалии

Данные метаанализа показывают частоту врожденных пороков развития в 10,73% (95% ДИ: 8,16-13,29) у детей, страдающих эпилепсией, которые подвергались монотерапии вальпроатом во время беременности. Риск значительных врожденных дефектов выше, чем для всего населения, для которого риск составляет от 2 до 3%. Это дозозависимый риск. Однако пороговая доза не может быть идентифицирована, ниже которой нет риска.

Имеющиеся данные показывают увеличение числа мелких или серьезных пороков развития. Наиболее распространенные типы пороков развития включают аномалии нервной трубки, деформации лица, расщелины губы и / или расщелины неба, краниальный стеноз, деформации сердца, почек и мочеполовой системы, пороки развития конечностей (включая двустороннюю аплазию радиуса) и множественные аномалии с участием различных систем Организм вовлечен.

Нарушение развития после внутриутробного воздействия Орфирилом (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Побочные эффекты»).

Данные показывают, что воздействие вальпроата в утробе матери может оказать значительное неблагоприятное воздействие на умственное и физическое развитие детей, подвергшихся воздействию. Риск, по-видимому, зависит от дозы, однако на основании имеющихся данных не было обнаружено, что порог данных был меньше риска. Точная стадия беременности, подверженная риску этих эффектов, является неопределенной, и нельзя исключать, что риск может сохраняться на протяжении всей беременности.

Исследования детей дошкольного возраста, подвергающихся воздействию вальпроата в утробе матери, показывают, что у 30-40% из них были задержки на ранних этапах развития, такие как задержка в овладении языком и / или обучении ходьбе, ограниченные интеллектуальные и языковые способности (говорение и понимание ) Проблемы с памятью.

В исследовании детей в возрасте 6 лет, которые подвергались воздействию вальпроата внутриутробно , показатель IQ в среднем был на 7-10 баллов ниже, чем у детей, получавших другие противоэпилептические препараты в утробе матери .

Данные о долгосрочных эффектах ограничены.

Имеющиеся данные показывают, что дети, подвергавшиеся воздействию вальпроата в утробе матери, подвергались повышенному риску расстройств аутистического спектра (абсолютный риск 4,42% против 1,53%) и неонатального аутизма (абсолютный риск 2 , 5% против 0,48%) по сравнению с общей численностью населения.

Ограниченные данные указывают на то, что дети, подвергшиеся воздействию вальпроата в утробе матери, подвергаются повышенному риску развития симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

препараты эстрогена

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты эстрогена, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Врач, назначающий лечение, должен контролировать клиническую реакцию (контроль судорог и контроль настроения) в начале терапии или, если необходимо, прекратить прием добавок эстрогена. Следует рассмотреть мониторинг уровня вальпроата в крови (см. Главу «Взаимодействие»).

В случае планируемой беременности

В случае указанной эпилепсии у женщин, планирующих забеременеть, специалист по уходу за эпилепсией должен пересмотреть лечение вальпроатом и рассмотреть все альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение до зачатия, до прекращения контрацепции (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Если лечение не может быть изменено, пациент должен получить дополнительную консультацию относительно риска вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы помочь им принять обоснованные решения по планированию семьи.

Беременные женщины

Вальпроат противопоказан при беременности. Орфирил следует применять у беременных женщин только в исключительных случаях для лечения эпилепсии и только в случае крайней необходимости, если альтернативная терапия невозможна и после того, как пациент подробно информирован о рисках (см. Главу «Противопоказания») и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, она должна немедленно обратиться к специалисту, чтобы рассмотреть альтернативные варианты лечения. Во время беременности тонико-клонические судороги и эпилептический статус с гипоксией у матери могут иметь серьезные и даже фатальные последствия для матери и для будущего ребенка.

Если, несмотря на известные риски, связанные с использованием вальпроата во время беременности, и тщательное рассмотрение альтернативных методов лечения, вальпроат по-прежнему необходимо назначать в исключительной ситуации для контроля эпилепсии у беременной женщины, лучше всего принимать самую низкую эффективную дозу и распределите суточную дозу в несколько меньших доз в течение дня. Использование препарата с замедленным высвобождением может быть предпочтительным по сравнению с другими препаратами, чтобы избежать пиковых уровней в плазме (см. «Дозировка / Применение»).

Все пациенты, которые подвергались воздействию вальпроата во время беременности, а также их партнеры, должны быть направлены к тератологу или тератологу, чтобы он / она мог управлять беременностью с помощью этого лекарства оценивать и консультировать в этом отношении. Для отслеживания возможных аномалий нервной трубки или других пороков развития необходимо инициировать специальный пренатальный мониторинг. Прием фолиевой кислоты до беременности может снизить риск нарушений нервной трубки, связанных с каждой беременностью. Однако имеющиеся данные не предоставляют доказательств профилактического эффекта фолиевой кислоты против пороков развития, связанных с вальпроатом.

Риски у новорожденного

В некоторых исключительных случаях у новорожденных, получавших вальпроат / вальпроевую кислоту во время беременности, отмечался материнский геморрагический синдром. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением других факторов свертывания. Также были сообщения о случайных смертельных случаях афибриногенемии. Однако этот синдром следует отличать от синдрома, связанного с уменьшением витамин К-зависимых факторов, который вызывается фенобарбиталом и индукторами ферментов.

Следовательно, у новорожденного должны проводиться анализ количества тромбоцитов, определение уровня фибриногена в плазме и коагуляция с определением факторов свертывания.

У новорожденных, чьи матери принимали препараты, содержащие вальпроевую кислоту, в течение последнего триместра беременности, наблюдались симптомы абстиненции (в частности беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, гиперкинез, нарушения тонуса, тремор, судороги и нарушения питания).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери лечились вальпроатом в третьем триместре беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери лечились вальпроатом во время беременности.

фертильность

Сообщалось о случаях аменореи, поликистозных яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимающих вальпроат (см. Главу «Побочные эффекты»). Введение вальпроата также может влиять на фертильность у мужчин (см. Раздел «Побочные эффекты»). Сообщения о случаях указывают на то, что нарушения фертильности обратимы после прекращения лечения.

лактация

Превращение вальпроевой кислоты в грудное молоко составляет 1-10% от уровня материнской сыворотки.

Препарат может оказывать фармакологическое воздействие на ребенка. Отлучение от груди рекомендуется.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Орфирил может повлиять на способность управлять автомобилем и использовать инструменты или механизмы из-за возможных побочных эффектов.

Пациент также должен знать о риске сонливости, особенно при назначении противосудорожных препаратов в политерапии или в сочетании с бензодиазепинами (см. «Взаимодействие»).

Неблагоприятные эффекты

Побочные реакции перечислены в порядке частоты, разделены на следующие категории: очень распространенные (≥1 / 10), общие (≥1 / 100, <1/10), необычные (≥1 / 1'000, <1 / 100), редко (≥1 / 10'000, <1 / 1'000), очень редкие (<1 / 10'000) и единичные случаи (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Заболевания крови и лимфатической системы

Общие: анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: апластическая анемия, включая эритробластопению, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

В литературе сообщалось о нарушении коагуляции при терапии вальпроатом натрия в соответствии с болезнью Виллебранда I типа. Поэтому гематологическое исследование (анализ крови с тромбоцитами, время кровотечения и баланс коагуляции с определением фактора VIII) рекомендуется до начала лечения и до хирургического вмешательства, а также в случае гематомы или спонтанного кровотечения.

Врожденные, семейные и генетические заболевания

Врожденные пороки развития, нарушения развития нервной системы (см. Главу «Беременность / лактация» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Расстройства уха и лабиринта

Общее: глухота (иногда необратимая).

Отдельные случаи: шум в ушах.

Эндокринные расстройства

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), гиперандрогенизм (гирсутизм, вирилизм, угри, андогенетическая алопеция и / или повышение уровня андрогенов).

Редко: гипотиреоз.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

панкреатит

Нечасто : панкреатит, иногда со смертельным исходом (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности»).

Всем пациентам, испытывающим острую боль в животе при введении вальпроата натрия / вальпроевой кислоты, рекомендуется незамедлительно пройти медицинское обследование (измерение ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие исследования).

Тошнота / Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота.

Распространенные: рвота, заболевания десен (преимущественно гиперплазия десен), стоматит. Боль в верхней части живота, диарея, которая обычно проходит через несколько дней без перерыва в лечении. Благодаря сильной дозировке и потреблению в начале приема пищи частота этих побочных эффектов может быть резко снижена. В этих случаях назначается симптоматическое лечение.

Общие расстройства и условия администрации сайта

Нечасто: безвредный периферический отек, переохлаждение.

Заболевания печени и желчного пузыря

hepatopathies

Условия проявления: Случаи серьезного повреждения печени, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получающих, среди прочего, Орфирил.

Этот риск больше всего влияет на младенцев и детей младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно тех, которые связаны с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и / или метаболическим или дегенеративным заболеванием генетического происхождения. В течение 3 лет частота заболеваемости постепенно уменьшается с возрастом (Dreifuss FE, Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).

В большинстве зарегистрированных случаев повреждение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями, и, как правило, при одновременном применении других противоэпилептических препаратов.

Заметные симптомы и доказательства: ранняя диагностика основана главным образом на клинической картине. В частности, особенно у пациентов с высоким риском, следует учитывать два типа проявлений, которые могут предшествовать желтухе (см. Главу «Условия появления»):

• С одной стороны, общие неспецифические симптомы, которые обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, депрессия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой или болью в животе,

• с другой стороны, рецидив эпилептических припадков.

Рекомендуется информировать пациента или, если ребенок является членом семьи, чтобы немедленно проконсультироваться с врачом при возникновении этого состояния. Это или они будут выполнять немедленный клинико-химический контроль функции печени в дополнение к клиническому обследованию.

Среди классических анализов наиболее полезными являются те, которые отражают синтез белка и, в частности, стандартизированное значение INR. Подтверждение аномально низкого МНО, особенно если оно сопровождается другими биологическими аномалиями (значительное снижение фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина, повышение уровня трансаминазы - см. Также: «Предупреждения и меры предосторожности»), должно привести к прекращению лечения Орфирилом ,

исследования

Редко: уменьшение количества факторов свертывания, отклонения в тестах свертывания (например, продление времени протромбина, частичного времени тромбопластина, времени тромбина или INR).

Введение Orfiril может привести к уменьшению количества тромбоцитов по 10000 до 30000 / мм 3 свинца. Это в основном зависит от дозы и преходящих. Поэтому рекомендуется до начала лечения Орфирилом и 3 респ. Тромбоциты должны учитываться через 6 месяцев после и до каждой операции, особенно если доза превышает 30 мг / кг / день.

Редкий: дефицит биотина / биотинидазы.

Нарушения обмена веществ и питания

Распространенный: увеличение веса (в 5-10% случаев), особенно у подростков и молодых женщин.

Прибавка в весе может усиливать клинические симптомы синдрома поликистозных яичников и должна тщательно контролироваться.

Общее: гипонатриемия.

Редкие: гипераммонемия, ожирение.

Сообщалось о случаях изолированной и умеренной гипераммонемии, при которой обычные функциональные пробы печени значительно не изменялись. Если клинические симптомы не появляются одновременно, они не заставляют вас прекратить лечение. Если, с другой стороны, гипераммонемия сопровождается неврологическими симптомами, требуются дополнительные обследования (см. Также «Предупреждения и меры предосторожности»).

Заболевания опорно-двигательного аппарата и системных заболеваний

Нечасто: снижение плотности костей, остеопения, остеопороз, патологические переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту. Однако механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм кости неизвестен (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности»).

Редкие: системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Редкий: миелодиспластический синдром.

Заболевания нервной системы

Очень часто: тремор.

Распространенные: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, расстройства памяти, головная боль, нистагм, головокружение, сонливость (сонливость возникает через несколько минут после внутривенного введения и обычно проходит самопроизвольно через несколько минут).

Нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия, обратимая болезнь Паркинсона, атаксия, парестезия, обострение судорог (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности»).

Редкие: обратимая деменция с церебральной атрофией, когнитивные расстройства.

В начале исследования были отмечены случаи гиперактивности и раздражительности, особенно у ребенка.

Центральные эффекты головокружения (обычно легко обратимые) иногда наблюдались у пациентов, у которых валпроат натрия сочетался с другими противоэпилептическими препаратами, особенно с фенобарбиталом, без ползучести.

Ступор и летаргия, иногда переходная кома / энцефалопатия; они были либо изолированными, либо были связаны с рецидивом судорог, которые были связаны с прекращением лечения или снижением дозы. Такие случаи обычно возникали при политерапии (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного увеличения дозы вальпроата натрия.

глазные болезни

Частота неизвестна: диплопия.

Беременность, роды и перинатальные заболевания

Нарушение когнитивного развития после внутриутробного воздействия вальпроата (см. Беременность / кормление грудью и предупреждения и меры предосторожности).

Психические расстройства

Общие: спутанность сознания, агрессия, беспокойство, расстройства с дефицитом внимания.

Нечасто: галлюцинации.

Редко: ненормальное поведение, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению.

Эти побочные эффекты наблюдаются преимущественно в педиатрической популяции.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Общие: недержание мочи.

Нечасто : почечная недостаточность.

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит, энурез, синдром Фанкони, хотя физиопатологический механизм еще не ясен.

Заболевания репродуктивных органов и молочной железы

Общие: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Нечасто: плевральный выпот.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Распространенные: гиперчувствительность, преходящая и / или дозозависимая алопеция, изменения в ногтях и ногтевом ложу.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь.

Редкие: синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, лекарственная гиперчувствительность или DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), нарушения роста волос (ненормальная текстура, изменение цвета волос, ненормальный рост волос).

сосудистое заболевание

Общее: кровоизлияние.

Нечасто: васкулит.

передозировка

Клиническая картина массивной острой интоксикации обычно проявляется в более или менее глубокой коме со снижением мышечного напряжения, гипорефлексией, миозом и сокращением вегетативного дыхания, метаболического ацидоза, гипотонии и коллапса / циркуляторного шока.

Массивная передозировка привела к смерти; Тем не менее, прогноз на интоксикации, как правило, хороший.

Тем не менее, симптомы могут варьироваться, и сообщалось, что высокие уровни в плазме вызывают эпилептические припадки.

Сообщалось о случаях внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Содержание натрия в Орфириле может вызвать гипернатриемию при передозировке.

Следующие меры должны быть приняты в стационарном лечении: мониторинг сердца / дыхания.

В нескольких единичных случаях налоксон успешно применялся.

При массивной передозировке гемодиализ и гемоперфузия оказались успешными.

Свойства / Действие

Код ATC: N03AG01

Механизм действия и фармакодинамика

Фармакологические эксперименты на животных при различных типах экспериментально произведенной эпилепсии (генерализованная и очаговая формы) показали во всех формах противосудорожное действие вальпроата натрия.

То же самое верно для людей, у которых противоэпилептический эффект также может быть обнаружен при различных формах эпилепсии. Орфирил может оказывать влияние на ГАМКергическую активность, которая предотвращает или, по крайней мере, ограничивает распространение выделений.

Хотя рандомизированных двойных слепых исследований не проводилось, опубликованные исследования показывают, что вальпроат натрия был эффективен при лечении эпилептического статуса у пациентов, которые не ответили на традиционную терапию бензодиазепином и фенитоином.

В некоторых исследованиях было продемонстрировано стимулирующее влияние вальпроата натрия на репликацию ВИЧ-1 in vitro . Однако этот эффект невелик и не воспроизводится в течение всего эксперимента. Клинические последствия этих наблюдений у пациентов с ВИЧ-1 неизвестны. Когда вальпроат натрия вводят пациентам, инфицированным ВИЧ-1, эти данные должны быть включены в оценку измеренной вирусной нагрузки.

Фармакокинетика

поглощение

При парентеральном введении биодоступность плазмы орфирила составляет 100%.

В плазме Орфирил присутствует в форме вальпроевой кислоты.

распределение

Объем распределения вальпроевой кислоты существенно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью с быстрым обменом.

Связывание с белками плазмы вальпроевой кислоты, которое происходит по существу с альбумином, является насыщаемым и, таким образом, зависит от дозы. При общем уровне в плазме от 40 до 100 мг / л 6-15% вальпроевой кислоты обычно присутствует в свободной форме.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости почти такой же, как и у свободной фракции в плазме (около 10%).

Вальпроевая кислота является диализуемой, но диализная фракция очень ограничена из-за альбумина, связывающего вещество (около 10%).

Вальпроевая кислота проходит через плацентарный барьер. Если кормящие женщины принимают Орфирил, вальпроевая кислота попадает в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке).

В начале длительного лечения (перорального приема) орфирилом приблизительно от 3 до 4, в некоторых случаях больше, требуется дней для достижения так называемой "стабильной" концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке; с помощью формы для инъекций она может быть достигнута в течение нескольких минут и получена путем внутривенного введения.

Терапевтически эффективные уровни в плазме чаще всего составляют от 40 до 100 мг / л (278-694 мкмоль / л) вальпроевой кислоты. Общие уровни вальпроевой кислоты в плазме, постоянно превышающие 150 мг / л (1040 мкмоль / л), оправдывают снижение суточной дозы.

метаболизм

Деградация Орфирила происходит главным образом в печени: основными путями метаболизма являются конъюгация глюкуроновой кислоты и β-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет собственную деградацию или другие вещества, такие как прогестины эстрогена. Это свойство указывает на отсутствие эффекта индукции на ферменты системы цитохрома P450.

выведение

При длительном лечении период полураспада в плазме вальпроевой кислоты в плазме у взрослого человека в среднем составляет 10,6 часа (но может варьироваться от 5 до 20 часов), что позволяет принимать только две дозы в сутки. У полностью развитого новорожденного период полувыведения составляет от 20 до 30 часов. Однако в процессе развития от малыша к ребенку он все быстрее приближается к ценностям взрослого.

Выведение вальпроевой кислоты происходит по существу через почки, при этом небольшая часть остается неизменной, большая часть которой находится в форме метаболитов в моче.

Кинетика особых групп пациентов

Почечная недостаточность приводит к снижению связывания альбумина. Поэтому необходимо учитывать последующее увеличение доли свободной плазмы вальпроевой кислоты и соответственно уменьшить дозу.

У пожилых пациентов изменения фармакокинетических параметров не наблюдались, но они едва ли значительны; поэтому клинический ответ пациента имеет решающее значение для дозировки (контроль судорог).

Доклинические данные

Эксперименты на животных показывают тератогенный эффект на мышах, крысах и кроликах.

Мутагенность. Исследования генотоксичности, индуцирующие мутации генов и хромосомные аномалии, не выявили каких-либо генотоксических эффектов вальпроата ни in vitro (тест Эймса и тест репарации ДНК), ни in vivo .

Канцерогенность: введение вальпроата крысам и мышам показало небольшое статистически значимое увеличение опухолевых поражений. В зависимости от вида, пола и используемых солей вальпроата наблюдались различные типы опухолей, а также пораженные органы и ткани.

Поскольку эти результаты не воспроизводимы и из-за химической структуры препарата и отсутствия генотоксичности, вальпроат натрия считается неканцерогенным.

Фертильность. Исследования хронической токсичности у крыс и собак в высоких дозах показали снижение сперматогенеза и атрофии яичек. Однако никаких эффектов не наблюдалось в исследованиях фертильности на крысах. Эмбриотоксические и тератогенные эффекты наблюдались у всех исследованных видов (крыса, мышь, кролик и обезьяна).

Другие заметки

Несовместимость

Подготовка к инъекции: данные отсутствуют.

Влияние диагностических методов

Орфирил выводится с мочой частично в форме кетоновых тел. Это может привести к ложноположительным реакциям в исключительных случаях при тестах на кетонурию.

Долговечность

Не используйте после даты, отмеченной «Используется до» на упаковке.

При добавлении в инфузионные растворы их необходимо использовать в течение 24 часов (хранение при 2-8 ° С); остальное должно быть отклонено.

Специальные инструкции по хранению

Хранить при комнатной температуре (15 - 25 ° C). Не замерзай. Откажитесь от неиспользованных остатков.

Инструкция по применению

Препарат одноразового применения можно медленно вводить внутривенно или вводить в качестве дополнения к 0,9% растворам NaCl, 5% декстрозы или NaCl декстрозы.

Регистрационный номер

54331 (Swissmedic)

Владелец торговой лицензии

Дезитин Фарма ГмбХ 4410 Лиесталь.