Ревацио раствор для инъекций во флаконе 10 мг / 12,5 мл 1 флакон

Состав

Активные ингредиенты

Силденафил ут силденафил цитрас.

Вспомогательные материалы

Таблетка с пленочным покрытием

Cellulosum microcristallinum, calcii Hydrogenophosphas anhydricus, carmellosum natricum conexum (соотв. 0,6 мг натрия), стеара магния, гипромеллоз, titanii dioxidum, lactosum monohydricum 0,7 мг, глицерин триацетас.

Содержание натрия: 0,6 мг в таблетке, покрытой пленочной оболочкой.

Раствор для инъекций

Glucosum, aqua ad iniectabilia.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Таблетка с пленочным покрытием

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг силденафила (в виде цитрата силденафила). Белая круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с надписью «PFIZER» на одной стороне и «RVT 20» на другой.

Раствор для инъекций

Для внутривенного применения.

1 флакон на 12,5 мл содержит 10 мг силденафила (в виде цитрата силденафила) (концентрация 0,8 мг / мл). Прозрачный бесцветный стерильный раствор.

Показания / возможные применения

Лечение легочной артериальной гипертензии (первичная легочная гипертензия, а также ЛАГ, связанная с заболеванием соединительной ткани) функциональных классов II и III ВОЗ для улучшения физической работоспособности.

Дозировка / применение

Раствор для инъекций используется для продолжения терапии у пациентов, которые временно не могут принимать таблетки с пленочным покрытием, но в остальном клинически и гемодинамически стабильны.

Раствор для инъекций следует вводить в виде болюсной внутривенной инъекции.

Обычная дозировка

Использование у взрослых

Рекомендуемая пероральная доза составляет 20 мг 3 раза в день. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать с интервалом примерно от 6 до 8 часов во время еды или без нее.

Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10 мг (12,5 мл раствора для инъекций) трижды в день в виде болюсной инъекции.

Считается, что внутривенная доза 10 мг сравнима с дозой 20 мг, вводимой перорально, с точки зрения воздействия силденафила и его N-десметиловых метаболитов и фармакологических эффектов.

Особые инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку клиренс силденафила снижается у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной (то есть степени А и В по шкале Чайлд-Пью), следует соблюдать осторожность при его применении. Нет опыта лечения ЛАГ силденафилом при тяжелой печеночной недостаточности (например, класс C по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Поскольку клиренс силденафила снижен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, его следует применять с осторожностью. Нет опыта лечения ЛАГ силденафилом при тяжелой почечной недостаточности (т.е. клиренс креатинина <30 мл / мин).

Пожилые пациенты

Поскольку клиренс силденафила снижается у пожилых людей, следует соблюдать осторожность при его применении.

Дети и подростки

Из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности Ревацио не следует применять детям и подросткам до 18 лет (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Совместное лечение с ингибиторами CYP3A4

Противопоказано применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, вориконазола, ритонавира) вместе с силденафилом (см. «Взаимодействие» и «Противопоказания»).

Совместное применение силденафила с умеренными ингибиторами CYP3A4 эритромицином или саквинавиром увеличивало системное воздействие силденафила. Поэтому совместное применение силденафила с этими веществами следует проводить с осторожностью (см. «Взаимодействие»).

Следует рассмотреть возможность снижения дозы до 20 мг два раза в день (10 мг для внутривенной инъекции) при одновременном назначении пациентам, уже получающим ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир. При одновременном применении с более сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) рекомендуется снижение дозы до 20 мг один раз в сутки (10 мг для внутривенной инъекции).

Совместное лечение с индукторами CYP3A4

Если одновременно вводятся индукторы CYP3A4, может потребоваться корректировка дозы силденафила (см. «Взаимодействие»).

Совместное лечение с другими препаратами для лечения ЛАГ

Эффективность и безопасность силденафила при одновременном применении с другими препаратами для лечения ЛАГ (например, амбризентаном, илопростом, другими ингибиторами ФДЭ5) не изучалась в контролируемых клинических исследованиях. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств.

Совместное лечение с альфа-адреноблокаторами

Чтобы свести к минимуму вероятность ортостатической гипотензии, пациенты, принимающие альфа-адреноблокаторы, должны быть стабилизированы перед началом лечения силденафилом (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Противопоказания

В соответствии с его известным фармакологическим действием на метаболический путь монооксида азота / цГМФ (см. «Свойства / эффекты»), было показано, что силденафил усиливает эффект снижения артериального давления нитратов. Следовательно, назначение пациентам, принимающим доноры оксида азота (например, молзидомин, другие коронарные вазодилататоры с нитросоединениями или нитратами в любой форме), категорически противопоказано (см. «Взаимодействие»). Пациенты также должны быть четко проинформированы о том, что они не должны использовать незаконно распространяемые нитраты, так называемые «попперс» (амилнитрит) или другие нитраты во время терапии Ревацио.

Одновременное применение силденафила со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано из-за аддитивного гипотонического эффекта.

Ревацио противопоказан в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром; см. «Взаимодействие»).

Безопасность силденафила не изучалась в следующих группах пациентов, поэтому его применение в этих группах противопоказано: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (например, класс C по шкале Чайлд-Пью), пациентам с недавним инсультом или сердечным приступом и у пациентов с выраженной артериальной гипотензией (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.

Ревацио противопоказан при известной гиперчувствительности к активному ингредиенту или одному из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Сосудорасширяющие средства могут значительно ухудшить сердечно-сосудистый статус пациентов с окклюзионной болезнью легочных вен. Таким образом, введение Ревацио пациентам с легочной веноокклюзионной болезнью не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных.

Нет клинических данных о внутривенном введении силденафила клинически или гемодинамически нестабильным пациентам. Поэтому использование у таких пациентов не рекомендуется.

Поскольку безопасность силденафила не исследовалась в следующих группах пациентов, применение силденафила у этих пациентов не рекомендуется: Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или опасные для жизни аритмии (при сердечно-сосудистых эффектах силденафил см. «Свойства / эффекты»), а также с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, такими как пигментный ретинит (меньшая часть этих пациентов имеет генетическое нарушение фосфодиэстераз сетчатки).

Нитраты

Ревацио потенцирует гипотензивный эффект нитратов (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Пациентам с острыми сердечно-сосудистыми событиями не следует лечить нитратами во время приема или приема силденафила, поскольку может возникнуть тяжелая, опасная для жизни артериальная гипотензия. Лечащий врач должен проинформировать пациента об этом (см. «Взаимодействие»).

Сосудорасширяющий эффект

Силденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, которые приводят к временному незначительному снижению артериального давления (см. «Свойства / эффекты»). Поэтому перед назначением силденафила врачи должны тщательно взвесить, может ли этот сосудорасширяющий эффект влиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, например, на пациентов с гипотонией в состоянии покоя (артериальное давление <90/50 мм рт. Ст.), Дегидратацией, тяжелой обструкцией кровотока левого желудочка (например, стенозом аорты) , гипертрофическая обструктивная) кардиомиопатия) или вегетативная дисфункция.

Взаимодействие со стимуляторами гуанилатциклазы

Стимуляторы гуанилатциклазы (такие как риоцигуат), как и ингибиторы ФДЭ5, вызывают изменения внутриклеточного цГМФ. Несмотря на разные механизмы действия, оба класса веществ обладают сосудорасширяющим действием. Если уровень цГМФ повышается при сочетании двух активных компонентов, следует ожидать аддитивного воздействия на системное артериальное давление с повышенным риском симптоматической гипотензии (см. Также «Взаимодействие»). Поэтому Ревацио нельзя использовать вместе со стимуляторами гуанилатциклазы.

Альфа-блокаторы

Одновременный прием силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у некоторых чувствительных пациентов (см. «Взаимодействие»). Чтобы свести к минимуму вероятность ортостатической гипотензии, пациенты, получающие терапию альфа-адреноблокаторами, должны быть гемодинамически стабильны до начала лечения силденафилом. Врач должен объяснить пациенту, что делать, если у него наблюдаются симптомы ортостатической гипотензии.

Сердечно-сосудистые риски

При наблюдении за рынком силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых событиях, таких как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, цереброваскулярное кровотечение, преходящая гипотензия и гипертензия и ишемическая атака. Большинство (но не все) пораженных пациентов имели факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщается, что многие события произошли во время или вскоре после полового акта, некоторые - вскоре после приема силденафила, но при этом пациент не стал сексуально активным. Другие события не происходили в течение нескольких часов или дней после приема силденафила и сексуальной активности. Невозможно судить

Влияние на зрение

В случае внезапной потери зрения на один или оба глаза пациента следует проинструктировать немедленно прекратить прием всех ингибиторов ФДЭ5, включая Ревацио, и немедленно обратиться за медицинской помощью. Такое событие может быть признаком неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (NAION), которая может привести к ухудшению зрения или даже необратимой потере зрения. Согласно литературным данным, ежегодная заболеваемость NAION среди населения в целом составляет 2,5-11,8 случая на 100 000 мужчин в возрасте ≥50 лет в год.

В постмаркетинговых условиях NAION редко наблюдался во временной ассоциации с использованием ингибиторов PDE5, таких как силденафил. У большинства пораженных пациентов были ранее существовавшие факторы риска развития NAION, такие как низкое соотношение чашки / диска («переполненный диск»), диабет, артериальная гипертензия, возраст> 50 лет, коронарные ангиопатии, гиперлипидемия или курение.

В обсервационном исследовании изучалось, связано ли недавнее эпизодическое использование ингибиторов ФДЭ5 (как класса), обычно для лечения эректильной дисфункции, с острым началом NAION. Результаты показали двукратное увеличение риска NAION в течение 5 периодов полувыведения после приема ингибитора PDE5. Люди, которые уже перенесли NAION, имеют повышенный риск рецидивов NAION или NAION в другом глазу. Ингибиторы ФДЭ5, такие как силденафил, следует назначать таким пациентам с осторожностью и только в том случае, если ожидаемая польза превышает риски. Врачам следует обсудить этот риск со своими пациентами. Это также следует обсудить

Гемостаз

Исследования in vitro на тромбоцитах человека показали, что силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия, донора оксида азота. Нет данных о безопасности применения силденафила пациентам с нарушениями свертываемости крови или активной пептической язвой. Таким образом, введение силденафила этим пациентам следует проводить только после тщательной оценки риска и пользы.

Частота носовых кровотечений была выше у пациентов с легочной артериальной гипертензией в результате заболевания соединительной ткани (силденафил 12,9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной гипертензией (силденафил 3,0%, плацебо 2,4%). Более высокая частота носовых кровотечений была также обнаружена у пациентов, принимавших силденафил, которые одновременно получали пероральный антагонист витамина К (8,8% против 1,7% у пациентов, не получавших антагонист витамина К).

Приапизм и анатомические пороки развития полового члена

При наблюдении за рынком Силденафила сообщалось о длительной эрекции и приапизме. Пациентам следует дать указание немедленно обратиться за медицинской помощью, если эрекция продолжается более 4 часов. Приапизм является неотложной урологической ситуацией. Если приапизм не лечить немедленно, может произойти повреждение тканей полового члена и необратимая потеря потенции.

У пациентов с анатомическими пороками развития полового члена (например, ангуляция, фиброз в области кавернозных тел, пластическая индурация полового члена) и у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к приапизму, такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия, силденафил следует применять с соответствующими осторожность.

Одновременное применение с бозентаном

В исследовании с участием 103 пациентов с ЛАГ (первичная ЛАГ и вторичная ЛАГ, связанная с заболеванием соединительной ткани), получавших базовое лечение бозентаном, тест с 6-минутной ходьбой не показал дополнительных преимуществ силденафила в качестве лекарственного средства бозентана по сравнению с использованием одного бозентана ( см. «Свойства / Эффекты - Клиническая эффективность»).

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5.

Безопасность и эффективность силденафила при одновременном применении с другими ингибиторами ФДЭ5 (включая Виагру) не установлены. Одновременное использование не рекомендуется.

Использование у детей и подростков

Из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности Ревациоo не следует применять детям и подросткам до 18 лет. В долгосрочном клиническом исследовании у педиатрических пациентов с легочной артериальной гипертензией повышенная смертность наблюдалась при более высоких дозах.

Примечания к вспомогательным материалам

Таблетки Ревацио, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Таблетки Ревацио, покрытые пленочной оболочкой, содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозы, т.е. практически не содержат натрия.

Взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Если не указано иное, исследования взаимодействия проводились на здоровых взрослых мужчинах и при пероральном приеме силденафила. Эти результаты могут быть переданы другим группам пациентов и путям введения.

Влияние других препаратов на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP) 3A4 (основной путь) и 2C9 (вторичный путь). Следовательно, клиренс силденафила может быть уменьшен ингибиторами этих изоферментов и увеличен индукторами этих изоферментов.

Данные in vivo

Индукторы ферментов

Совместное лечение силденафила в устойчивом состоянии (80 мг перорально три раза в день) с антагонистом рецепторов эндотелина бозентаном, умеренным индуктором CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, также индуктором CYP2C19, в стабильном состоянии (125 мг два раза в день) приводило к снижению AUC и с макс силденафила на 62,6% и 55,4%, соответственно. Комбинация двух препаратов не вызвала каких-либо клинически значимых изменений артериального давления (стоя и лежа) и хорошо переносилась здоровыми добровольцами.

Популяционный кинетический анализ данных 3 исследований с участием пациентов с ЛАГ (включая 12-недельное исследование эффективности и безопасности перорального применения силденафила в качестве добавки к терапии бозентаном) показал сопоставимое снижение экспозиции силденафила при одновременном применении с бозентаном в качестве препарата. наблюдалось в исследовании на здоровых добровольцах (см. также «Предупреждения и меры предосторожности» и «Свойства / эффекты - Клиническая эффективность»).

При совместном применении со слабыми индукторами CYP3A4 популяционный кинетический анализ показал примерно трехкратное увеличение клиренса силденафила, что согласуется с результатами исследования взаимодействия с бозентаном. Ожидается, что совместное применение сильных индукторов CYP3A4 с силденафилом приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Совместное лечение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, мощного ингибитора цитохрома P450, в стабильном состоянии (500 мг два раза в день ) с силденафилом (100 мг перорально в виде однократной дозы) привело к 4-кратному увеличению C max силденафила ( 300%) и AUC силденафила в плазме в 11 раз (1000%). Спустя 24 часа концентрации силденафила в плазме все еще составляли около 200 нг / мл по сравнению с примерно 5 нг / мл, когда силденафил применялся отдельно. Это наблюдение согласуется с выраженными эффектами ритонавира на широкий спектр субстратов цитохрома P450. Ввиду этих фармакокинетических результатов одновременное применение силденафила и ритонавира противопоказано (см. «Противопоказания»).

При использовании других сильных ингибиторов CYP3A4, таких как итраконазол или вориконазол, следует ожидать эффектов, аналогичных эффектам ритонавира (см. «Противопоказания»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Совместное лечение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в стабильном состоянии (1200 мг три раза в день) с силденафилом (100 мг перорально однократно) привело к увеличению C max в 2,4 раза и увеличению в 3,1 раза. в AUC Силденафила.

У пациентов, получавших эритромицин 500 мг два раза в день, умеренный ингибитор CYP3A4, в течение пяти дней (стабильное состояние) наблюдалось увеличение системной экспозиции силденафила (AUC) после однократного перорального приема 100 мг силденафила на 182%.

Популяционный кинетический анализ данных двух клинических исследований показал снижение клиренса силденафила примерно на 30% при совместном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4.

Для других ингибиторов CYP3A4, таких как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, ожидается, что эффект будет где-то между ритонавиром и саквинавиром или эритромицином, т. Е. Предполагается примерно 6-кратное увеличение воздействия. Поэтому при использовании этих ингибиторов CYP3A4 рекомендуется корректировка дозы (см. «Дозировка / применение»).

Как слабый ингибитор метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника, грейпфрутовый сок также может вызывать небольшое повышение концентрации перорально вводимого силденафила в плазме.

Другие взаимодействия

Одновременный прием силденафила (50 мг перорально) и циметидина (800 мг), цитохрома P450 и неспецифического ингибитора CYP3A4, увеличивал концентрацию силденафила в плазме на 56%.

Не наблюдалось значительного влияния азитромицина (500 мг в день в течение 3 дней) на AUC, C max , t max , скорость выведения или период полувыведения силденафила или его основного метаболита.

Популяционный кинетический анализ данных двух клинических исследований показал снижение клиренса силденафила примерно на 34% при совместном применении с бета-блокаторами.

На биодоступность перорально вводимого силденафила не влияли однократные дозы антацида (гидроксид магния / гидроксид алюминия).

На фармакокинетику перорального силденафила не влияло одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела).

Влияние других препаратов на фармакокинетику силденафила при внутривенном введении

Популяционные кинетические модели показывают, что взаимодействия с силденафилом ниже при внутривенном введении, чем при пероральном. Это объясняется тем фактом, что по крайней мере некоторые из взаимодействий, наблюдаемых при пероральном приеме, обусловлены воздействием на метаболизм первого прохождения.

Влияние силденафила на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC 50 > 150 мкМ). Ожидается, что силденафил не будет влиять на фармакокинетику субстратов этих ферментов CYP в клинически значимых концентрациях.

Данные in vivo

Силденафил в стабильном состоянии (80 мг перорально три раза в день) увеличивал AUC и C бозентана (125 мг два раза в день) на 49,8% и 42% соответственно.

При совместном применении силденафила (50 мг перорально) с субстратами CYP2C9 толбутамидом (250 мг) и варфарином (40 мг) значительных взаимодействий не обнаружено.

Фармакокинетических взаимодействий между силденафилом (100 мг перорально, разовая доза) и аценокумаролом не наблюдалось. Нельзя с уверенностью исключить влияние на антикоагуляцию антагонистов витамина К (фенпрокумон, аценокумарол), продаваемых в Швейцарии. Поэтому при одновременном применении с Ревацио следует тщательно контролировать антикоагулянтную терапию.

Силденафил не оказывал клинически значимого воздействия на плазменные уровни пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела).

Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.

Фармакодинамические взаимодействия

Нитраты

В соответствии с его известным фармакологическим действием на метаболический путь монооксида азота / цГМФ (см. «Свойства / эффекты»), было показано, что силденафил усиливает антигипертензивный эффект нитратов. Поэтому одновременный прием силденафила с любыми донорами нитратов или оксида азота противопоказан (см. «Противопоказания»).

Никорандил представляет собой смесь вещества, открывающего калиевые каналы, и нитрата. Из-за нитратного компонента существует риск серьезных взаимодействий с силденафилом в этом лекарстве.

Стимуляторы гуанилатциклазы

В моделях на животных наблюдался аддитивный эффект на артериальное давление, когда стимулятор гуанилатциклазы риоцигуат был объединен с ингибиторами PDE5 (силденафил или варденафил). При применении более высоких доз в некоторых случаях наблюдалось супераддитивное воздействие на системное артериальное давление. Дополнительные гемодинамические эффекты также наблюдались в клинических исследованиях. Поэтому одновременное применение Ревацио со стимуляторами гуанилатциклазы противопоказано.

Антигипертензивные препараты

В конкретном исследовании взаимодействия, в котором пациенты с артериальной гипертензией получали силденафил (100 мг перорально) вместе с амлодипином, было показано дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на систолическое 8 мм рт. Ст. И диастолическое 7 мм рт. Ст. Степень этого дополнительного снижения артериального давления примерно соответствовала снижению артериального давления, наблюдаемому у здоровых добровольцев после приема только силденафила (см. «Свойства / эффекты»).

Одновременный прием силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

В трех исследованиях взаимодействия альфа-блокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) вводился вместе с силденафилом (25 мг, 50 мг или 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией простаты (ДГПЖ), которые были стабильны на доксазозине. В этой исследуемой популяции наблюдалось дополнительное среднее падение артериального давления на 7/7 мм рт. Ст., 9/5 мм рт. Ст. И 8/4 мм рт. Ст. В положении лежа и на 6/6 мм рт. Ст., 11/4 мм рт. Иногда сообщалось о симптоматической ортостатической гипотензии. Сообщалось о головокружении и головокружении, но обморока не было.

Антигипертензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев с максимальным уровнем алкоголя в крови в среднем 0,08% (80 мг / дл) не усиливался силденафилом (50 мг перорально).

Силденафил (50 мг перорально) не увеличивал время кровотечения, вызванного аспирином (150 мг).

Беременность / период лактации.

Беременность

Нет данных о применении силденафила беременными. Исследования на животных не дали никаких указаний на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность и эмбриональное / внутриутробное развитие. Однако исследования на животных показали токсичность в отношении постнатального развития (см. «Доклинические данные»).

Ввиду отсутствия данных Ревацио не следует применять беременным женщинам, если в этом нет явной необходимости.

Грудное вскармливание

Адекватных контролируемых исследований на кормящих матерях нет. Ограниченные данные указывают на очень незначительное выведение силденафила и его активного метаболита с грудным молоком. Не ожидается, что эти количества могут вызвать нежелательные эффекты у младенца. Лицам, назначающим лекарства, следует тщательно взвесить клиническую необходимость применения у кормящих матерей и возможные неблагоприятные воздействия на младенца.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Поскольку при клинических испытаниях силденафила иногда возникали головокружение, а иногда и продолжительные нарушения зрения, пациенты должны знать, как они реагируют на Ревацио, прежде чем управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Это также необходимо учитывать при занятиях, требующих точной цветовой дифференциации.

Побочные эффекты

Пероральное употребление

В совместном анализе двух плацебо-контролируемых исследований нежелательные эффекты (частота ≥10%), о которых чаще всего сообщалось при пероральном приеме Ревацио по сравнению с плацебо, включали головную боль, диарею, приливы крови, боль в конечностях и диспепсию.

В следующем списке показаны нежелательные эффекты, которые возникали при пероральном применении Ревацио (20 мг, 40 мг или 80 мг три раза в день) в двух плацебо-контролируемых исследованиях легочной артериальной гипертензии у ≥ 1% пациентов и чаще, чем при приеме плацебо. (Разница> 1%). Информацию о безопасности внутривенного введения см. Ниже.

Побочные эффекты разбиты на классы органов и уровни частоты MedDRA с учетом следующего определения: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10) и неизвестно (в основном на основе спонтанных сообщений. по данным наблюдения за рынком, точная частота не может быть оценена). В каждой частотной группе нежелательные эффекты отсортированы в порядке убывания частоты.

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: целлюлит, грипп, синусит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: задержка жидкости, увеличение веса.

Психиатрическое заболевание

Часто: бессонница, беспокойство.

Расстройства нервной системы

Очень часто: головная боль (50,4%).

Часто: мигрень, тремор, парестезия, ощущение жжения, гипестезия.

Глазные болезни

Часто: снижение остроты зрения, кровотечение сетчатки, нарушения зрения, светобоязнь, диплопия, хроматопсия, цианопсия, ненормальное ощущение в глазах, раздражение глаз, нечеткость зрения.

Неизвестно: дефекты поля зрения, неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION; см. «Предупреждения и меры предосторожности»), окклюзия сосудов сетчатки.

Заболевания уха и лабиринта

Часто: головокружение.

Были отдельные сообщения об односторонней или двусторонней потере слуха вплоть до (необратимой) глухоты, иногда вместе с шумом в ушах и / или головокружением. Не выяснено, связаны ли они причинно с использованием ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил.

Сосудистые заболевания

Очень часто: гиперемия (14,7%).

Неизвестно : гипотензия, различные кровотечения (например, глазное, церебральное, легочное).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Часто: бронхит, носовое кровотечение, ринит, кашель, отек слизистой оболочки носа.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: диарея (17,0%), диспепсия (13,2%).

Часто: гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, стеснение в животе, сухость во рту.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: алопеция, эритема.

Неизвестно : сыпь.

Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Очень частая боль в конечностях (13,5%).

Часто: миалгия, боли в спине.

Репродуктивная система и заболевания груди

Часто: гинекомастия.

Неизвестно: длительная эрекция, приапизм.

Общие болезни

Часто: гипертермия, ночная потливость.

Внутривенное употребление

В плацебо-контролируемом исследовании 66 пациентов с ЛАГ лечились препаратом Ревацио внутривенно. Часто сообщаемые нежелательные эффекты с вероятной причинной связью в группе ЛАГ были вазодилатацией и тошнотой (частота от 1% до <10% в каждом случае).

В целом доступные данные по безопасности и фармакокинетические модели показывают, что профиль безопасности при внутривенном введении силденафила 10 мг соответствует профилю безопасности при пероральном введении 20 мг.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых подозреваемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Признаки и симптомы

В исследованиях здоровые добровольцы получали однократно перорально до 800 мг силденафила. Характер нежелательных эффектов, наблюдаемых здесь, был аналогичен тем, которые наблюдались при более низких дозах, в то время как частота и тяжесть были увеличены. Дозы 200 мг не привели к большей эффективности, но привели к увеличению частоты нежелательных эффектов (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения зрения).

лечение

В случае передозировки следует начать стандартные поддерживающие меры по мере необходимости. Поскольку силденафил сильно связывается с белками и практически не выводится почками, не ожидается, что диализ ускорит выведение.

Свойства / эффекты

Код УВД

G04BE03.

Механизм действия

См. «Фармакодинамика».

Фармакодинамика

Силденафил является эффективным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) в гладких мышцах легочной сосудистой сети, где ФДЭ5 отвечает за распад цГМФ. Силденафил вызывает увеличение цГМФ в гладкомышечных клетках, что приводит к расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может вызвать избирательную вазодилатацию легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, вазодилатацию в системе кровообращения.

Активный ингредиент Силденафил, содержащийся в Ревацио, такой же, как и в Виагре ® для лечения эректильной дисфункции у мужчин. У мужчин возникновение эрекции после сексуальной стимуляции теоретически возможно во время лечения Ревацио.

Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным ингибитором ФДЭ5. Он сильнее действует на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. По сравнению с PDE6, который участвует в процессе фототрансдукции в сетчатке, селективность в 10 раз, по сравнению с PDE1 в 80 раз и по сравнению с PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11, что в 700 раз. Селективность для PDE5 более чем в 4000 раз выше, чем для PDE3, цАМФ-специфического изофермента фосфодиэстеразы, участвующего в контроле сердечной сократимости.

Сердечно-сосудистая система

Силденафил вызывает небольшое и временное снижение системного артериального давления, которое в большинстве случаев не имеет клинически значимых последствий. После перорального приема силденафилда в дозе 100 мг максимальное снижение артериального давления в положении лежа составило систолическое 8,3 мм рт.ст. и диастолическое 5,3 мм рт.ст. После длительного перорального приема 80 мг силденафила три раза в день здоровым испытуемым-мужчинам наибольшее отклонение артериального давления в положении лежа по сравнению с исходным уровнем соответствовало среднему снижению систолического давления на 9,0 мм рт.ст. и диастолического на 8,4 мм рт.ст.

После длительного перорального приема 80 мг силденафила три раза в день пациентам с системной гипертензией было измерено среднее снижение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным значением 9,4 мм рт.ст. и 9,1 мм рт.ст. соответственно.

После длительного перорального приема 80 мг силденафила три раза в день пациентам с легочной артериальной гипертензией наблюдалось меньшее снижение артериального давления (снижение систолического и диастолического артериального давления на 2 мм рт. Это может быть связано с улучшением сердечного выброса в результате положительного воздействия силденафила на сопротивление легочных сосудов.

Разовые пероральные дозы силденафила до 100 мг не приводили к каким-либо клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. После длительного перорального приема 80 мг силденафила три раза в день пациентам с легочной артериальной гипертензией клинически значимых изменений на ЭКГ не наблюдалось.

В исследовании гемодинамических эффектов однократной пероральной дозы силденафила 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (стеноз как минимум одной коронарной артерии> 70%) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя увеличилось по сравнению с исходным уровнем на 7% и 6% соответственно. Среднее систолическое артериальное давление в легочной артерии снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и кровоток в стенозированных коронарных артериях.

Визуальные расстройства

Через час после приема 100 мг силденафила небольшие временные изменения цветового зрения (синий / зеленый) были обнаружены у некоторых участников исследования с использованием 100-цветного теста Фарнсворта-Манселла. Эти изменения больше не обнаруживались через два часа после приема. Считается, что эти изменения цветового зрения связаны с ингибированием PDE6, который играет роль в процессе фототрансдукции сетчатки. Силденафил не влияет на остроту зрения и контрастное зрение. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании с участием 9 пациентов с задокументированной возрастной дегенерацией желтого пятна на ранних стадиях, 100 мг силденафила в виде однократной дозы не продемонстрировали каких-либо значительных изменений в проведенных глазных тестах (острота зрения, сетка Амслера, световой тест, периметр Хамфри и фотостресс-тест).

Клиническая эффективность

Силденафил перорально.

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было включено 278 пациентов с первичной ЛАГ, ЛАГ, связанной с заболеванием соединительной ткани, или ЛАГ после хирургической коррекции врожденных пороков сердца. Исследуемая популяция состояла из 68 мужчин (25%) и 209 женщин (75%) в возрасте от 18 до 81 года (средний возраст 49 лет), которые первоначально прошли от 100 до 450 метров за шесть минут. В исследовании приняли участие пациенты I-IV функциональных классов ВОЗ.

Первичной конечной точкой эффективности было отклонение от исходного уровня для дистанции 6-минутной ходьбы через 12 недель. Статистически значимое увеличение пройденного расстояния за 6 минут наблюдалось во всех 3 группах силденафила. В частности, пациенты с силденафилом в дозе 20, 40 и 80 мг 45 (p <0,0001), 46 (p <0,0001) и 50 метров (p <0,0001) путешествовали больше (с поправкой на плацебо). Эффект от приема индивидуальных доз силденафила достоверно не отличался.

Анализируемые в соответствии с функциональными классами ВОЗ, было статистически значимое увеличение пройденного расстояния за 6 минут в группе, получавшей дозу 20 мг. Для субъектов функциональных классов II и III наблюдалось улучшение с поправкой на плацебо на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031). Для функциональных классов I и IV количество случаев (n = 1 и n = 9) было слишком маленьким, чтобы можно было провести статистический анализ.

Улучшение дистанции ходьбы было очевидным впервые после 4-й недели лечения и продолжалось на 8-й и 12-й неделях.

Статистически значимое снижение среднего легочного артериального давления (mPAP) было достигнуто при применении всех доз силденафила по сравнению с плацебо. Скорректированный на плацебо лечебный эффект силденафила 20 мг три раза в день составил -2,7 мм рт.ст. (p = 0,04). Эффективность более высоких исследуемых доз силденафила не отличалась от таковой в дозе 20 мг. Среднее изменение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) по сравнению с исходным уровнем составило –122 дин.сек / см 5 при применении силденафила 20 мг три раза в день . После 12 недель приема силденафила в дозе 20 мг процентное снижение ЛСС было пропорционально больше (11,2%), чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2%).

Силденафил вводят внутривенно.

Влияние силденафила, вводимого внутривенно, с или без ингаляционного оксида азота (iNO) на легочное сосудистое сопротивление (PVR) было изучено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на n = 85 пациентах с легочной гипертензией. У 45 из этих пациентов была ЛАГ (35 в группе силденафила и 10 в группе плацебо), у 34 пациентов была легочная венозная гипертензия (25 в группе силденафила и 9 в группе плацебо). Остальные 6 пациентов страдали легочной гипертензией в результате хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ; все лечились силденафилом). Силденафил снижал как PVR, так и среднее давление в легочной артерии (mPAP) во всех группах пациентов. Дозозависимый ответ был обнаружен, в частности, в группе ПАУ при концентрациях в плазме от 10 до 100 нг / мл, однако скорость восстановления, по-видимому, не изменялась при концентрациях от 100 до 500 нг / мл. В группах силденафила средний абсолютный сердечный выброс увеличивался после каждой дозы. Силденафил показал снижение систолического и диастолического артериального давления, что не было клинически значимым в группах без iNO. Не было обнаружено ни клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений, ни клинически значимых изменений концентрации газов в крови (PaO2 , PaCO 2 , SvO 2 и SpO 2 ).

Совместное применение с бозентаном

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании были обследованы 103 пациента с легочной артериальной гипертензией (первичная ЛАГ и ЛАГ, связанная с заболеванием соединительной ткани), получавших бозентан не менее 3 месяцев. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо или силденафила (20 мг три раза в день), каждый в комбинации с бозентаном (62,5-125 мг два раза в день). Первичной конечной точкой эффективности было изменение пройденного расстояния пешком за 6 минут через 12 недель по сравнению с исходным значением. Результаты не показали существенной разницы в средних изменениях между 20 мг силденафила и плацебо (13,62 м и 14,08 м, соответственно).

Долгосрочные данные

207 пациентов, получавших Ревацио, из основного исследования получали лечение Ревацио не менее 3 лет в открытом долгосрочном расширенном исследовании. По оценке Каплана-Мейера, выживаемость в течение 1, 2 и 3 лет составила 96%, 91% и 82% соответственно. Для пациентов, которые относились к функциональному классу II ВОЗ в начале исследования, шансы на выживание через 1, 2 и 3 года составляли 99%, 91% и 84%, соответственно, чем для пациентов с функциональным классом III ВОЗ с 94%. , 90% и 81%.

Фармакокинетика.

Поглощение

Максимальные уровни в плазме достигаются после перорального приема натощак в течение 30–120 минут (медиана: 60 ​​минут). Средняя абсолютная биодоступность силденафила при пероральном приеме составляет 41% (диапазон 25-63%). После перорального приема силденафила трижды в день AUC и C max увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 20 до 40 мг. После пероральных доз 80 мг три раза в день увеличение концентрации силденафила в плазме незначительно превышало пропорциональность дозы.

В популяционном кинетическом анализе экспозиция силденафила в дозе 80 мг три раза в день была в пять раз выше, чем в дозе 20 мг три раза в день.

Если силденафил принимать во время еды, скорость абсорбции снижается. Время t max было задержано в среднем на 60 минут, в то время как C max уменьшилось в среднем на 29%. Однако степень абсорбции существенно не изменилась (AUC снизилась на 11%).

Внутривенная доза 10 мг требуется для достижения концентрации в плазме, сравнимой с концентрацией после перорального приема 20 мг.

распределение

Средний объем распределения в устойчивом состоянии (V SS ) составляет 105 л, что свидетельствует о тканевом распределении. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит (UK-103,320) связаны примерно на 96% с белками. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

метаболизм

Силденафил метаболизируется преимущественно в печени через микросомальные изоферменты CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (вторичный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит показывает профиль, сходный с профилем силденафила с точки зрения селективности ФДЭ. Он указывает in vitroингибирующий эффект для PDE5, который соответствует примерно 50% от такового исходного вещества. У здоровых добровольцев уровни этого метаболита в плазме крови составляли около 40% от значений, наблюдаемых для силденафила. Однако соотношение метаболита (UK-103,320) к силденафилу выше у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Метаболит N-десметил подвергается дальнейшему метаболизму. После перорального приема 20 мг силденафила три раза в день уровни этого метаболита в плазме крови составляли примерно 72% от значений, наблюдаемых для силденафила (т. Е. Доля этого метаболита в фармакологических эффектах силденафила составляет примерно 36%). Последствия для эффективности неизвестны.

У здоровых добровольцев уровни N-десметилового метаболита в плазме были значительно ниже после внутривенного введения, чем после перорального приема.

устранение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л / ч с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 часов. После перорального или внутривенного введения силденафил в значительной степени метаболизируется и около 80% выводится с калом и около 13% - через почки в виде метаболитов. Неизмененный силденафил и его активный N-десметильный метаболит выводятся почками только в небольших количествах (<4% от дозы).

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция печени

У субъектов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (Чайлд-Пью A и B) клиренс силденафила был снижен, что привело к увеличению AUC (85%) и C max (47%) по сравнению с субъектами того же возраста с нормальной печенью. функция. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (С Чайлд-Пью) не изучалась.

Дисфункция почек

У добровольцев с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) до умеренного (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) нарушением функции почек фармакокинетика силденафила существенно не отличалась от таковой у добровольцев того же возраста со здоровыми почками. После однократного перорального приема 50 мг C max и AUC N-десметилового метаболита увеличились в среднем на 73% и 126% соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к увеличению AUC (на 100%) и C max (на 88%) по сравнению с добровольцами того же возраста со здоровыми почки. AUC N-десметилового метаболита увеличивалась в три раза при тяжелой почечной недостаточности, а C max увеличивалась на 79%.

Пожилые пациенты

У здоровых пожилых людей (65 лет и старше) наблюдался пониженный клиренс силденафила, при этом уровни силденафила и активного N-десметилового метаболита в плазме крови были примерно на 90% выше, чем у более молодых людей (от 18 до 45 лет). Из-за возрастных различий в связывании с белками плазмы соответствующее увеличение уровня свободного силденафила в плазме составляло около 40%.

Фармакокинетика населения

У пациентов с легочной артериальной гипертензией средние стационарные концентрации на 20–50% выше в исследованном диапазоне доз (20–80 мг перорально три раза в день) по сравнению со здоровыми добровольцами. C min была вдвое выше, чем у здоровых добровольцев. Оба наблюдения предполагают, что пациенты с легочной артериальной гипертензией имеют более низкий клиренс и / или более высокую пероральную биодоступность силденафила по сравнению со здоровыми добровольцами.

Доклинические данные

Фармакология безопасности

Доклинические данные не указывают на особый риск для человека. Это основано на обычных тестах для определения фармакологии безопасности, токсичности после повторного приема, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности.

Репродуктивная токсичность

У детенышей крыс, получавших пренатально и постнатально силденафил в дозе 60 мг / кг, размер помета уменьшился при воздействии примерно в 50 раз по сравнению с ожидаемым воздействием у людей при дозе 20 мг три раза в день, снизился вес крысят на 1-й день и уменьшилась выживаемость. до дня 4. Эти эффекты наблюдались при уровнях воздействия, настолько превышающих максимальную дозу для человека, что они не считались значимыми для клинического использования.

Прочие примечания

Несовместимости

Раствор для инъекций нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или разбавителями для внутривенного введения, кроме указанных в «Инструкции по применению».

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: Температура не выше 30 ° C, беречь от влаги и в недоступном для детей месте.

Раствор для инъекций: Не хранить при температуре выше 25 ° C и в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Раствор для инъекций

Никакого разбавления или подготовки раствора перед использованием не требуется. Раствор для инъекций следует вводить в виде болюсной внутривенной инъекции.

Раствор следует использовать сразу после вскрытия флакона.

Химическая и физическая совместимость была показана для следующих растворов: глюкоза 5%, NaCl 0,9%, лактат Рингера, глюкоза 5% / NaCl 0,45%, лактат Рингера с глюкозой 5%, глюкоза 5% / 20 мэкв KCl.

Номер разрешения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: 57505 (Swissmedic).

Раствор для инъекций: 60411 (Swissmedic).

Держатель торговой лицензии

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Цюрих.