Винорелбин Сандоз раствор для инъекций 50 мг / 5 мл флакон 5 мл

состав

Действующее вещество: винорелбин в виде винорелбина тартрата.

Вспомогательные материалы: вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для внутривенного введения / инфузии:

Флаконы по 10 мг / 1 мл и 50 мг / 5 мл.

Показания / возможные применения

Лечение немелкоклеточного рака легких в сочетании с производными платины (например, цисплатином).

Лечение запущенного или метастатического рака молочной железы в виде монотерапии или в комбинации с капецитабином после неудачной терапии антрациклинами и таксанами.

Дозировка / применение

Винорелбин Сандоз следует применять только врачам, имеющим опыт химиотерапии.

Как правило, инструкции по дозировке для продолжительности и интервала лечения зависят от состояния пациента и схемы лечения, выбранной лечащим врачом.

Раствор Винорелбина Сандоз для внутривенной инъекции / инфузии вводится внутривенно после разведения в виде медленной болюсной инъекции или в виде короткой инфузии (см. Также «Прочая информация / инструкции по применению»).

Немелкоклеточный рак легкого (iv)

Обычная дозировка 30 мг / м² в неделю на 6 циклов.

Рак молочной железы

Обычная доза 25–30 мг / м² в неделю, обычно в течение 6 циклов (в / в).

Винорелбин Сандоз в сочетании с капецитабином

Винорелбин следует вводить внутривенно во время первого применения, а затем перорально винорелбин 60 мг / м² / неделя.

Максимальная доза в / в

Максимально переносимая доза: 35,4 мг / м².

Максимальная разовая доза: 60 ​​мг.

Особые инструкции по дозировке

Гематология: лечение необходимо проводить под строгим гематологическим контролем пациента. Это нужно учитывать перед каждым администрированием. В случае гранулоцитопении (нейтрофилы <1500 / мм³) и / или тромбоцитопении (тромбоциты крови <100000 / мм³) введение следует отложить до тех пор, пока значения не нормализуются, и пациент должен находиться под соответствующим наблюдением.

Нарушение функции печени из-за метастазов: у пациентов с билирубином> 2 нормального значения и трансаминазами> 5 нормального значения рекомендуется снизить дозу винорелбина на 1/3 (см. «Фармакокинетика»). При применении ингибиторов CYP3A4 необходимо особенно осторожное дозирование.

Почечная недостаточность: поскольку винорелбин выводится почками в незначительной степени, корректировка дозы при почечной недостаточности не представляется необходимой. Винорелбин следует применять с осторожностью, пока не будут доступны клинические исследования почечной недостаточности.

Гериатрия: к пожилым пациентам следует обращаться с осторожностью.

Педиатрия: Поскольку нет опыта в отношении эффективности и безопасности у детей и подростков, его использование не рекомендуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к винорелбину, другим алкалоидам барвинка или одному из вспомогательных веществ, уровень нейтрофилов <1500 / мм³, тяжелые инфекции (острые или в течение последних 2 недель), тромбоцитопения (<100000 / мм³), тяжелая печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью. Беременность / кормление грудью »), неоперабельный немелкоклеточный рак легкого, требующий длительной кислородной терапии.

Одновременный прием с вакциной против желтой лихорадки.

Предупреждения и меры предосторожности

Лечение должно проводиться под строгим гематологическим контролем пациента (определение гемоглобина, подсчет лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов перед каждым новым введением; см. «Дозировка / Применение»).

Из-за тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, частота проверки значения МНО (международного нормализованного отношения) должна быть увеличена у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты.

Из-за нейротоксического потенциала винорелбина следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы.

Винорелбин нельзя назначать, если облучение проводится одновременно с химиотерапией, а поле облучения включает печень.

Если у пациента появляются признаки инфекции, необходима немедленная диагностическая оценка.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Раствор Винорелбина Сандоз для внутривенных инъекций / инфузий следует вводить строго внутривенно (см. «Прочие инструкции / информацию по обращению»).

Живые аттенуированные вакцины: одновременное использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется, так как существует риск потенциально смертельного вакцинного заболевания. В этом случае рекомендуется использовать инактивированную вакцину.

Интерстициальные заболевания легких чаще отмечаются среди населения Японии. Особое внимание следует уделять этой конкретной группе населения.

Фармакокинетика винорелбина меняется у пациентов с печеночной недостаточностью из-за метастазов. Для корректировки дозы для этих особых групп пациентов см. Раздел «Дозировка / использование».

Взаимодействия

Тщательно взвесьте одновременное использование:

Следует тщательно продумать одновременный прием циклоспорина и такролимуса, поскольку чрезмерное подавление иммунитета может привести к риску лимфопролиферации.

Фенитоин: существует риск повторного обострения судорог, поскольку абсорбция фенитоина цитотоксическим препаратом снижается. Кроме того, существует риск того, что цитотоксическое лекарство станет менее эффективным, поскольку фенитоин увеличивает метаболизм в печени.

Если одновременно вводить винорелбин и другие миелотоксические препараты, существует риск усиления миелосупрессии.

Митомицин C: Как и все алкалоиды барвинка, одновременное применение митомицина C следует тщательно продумать, поскольку увеличивается риск бронхоспазма или одышки. В редких случаях наблюдалась интерстициальная пневмония.

CYP3A4 - наиболее важный фермент, участвующий в расщеплении винорелбина и его комбинации с активным веществом, которое индуцирует этот изофермент (например, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, Hypericum perforatum) или ингибирует его (например, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин) Кларитромицин, Телитромицин, Нефазодон) могут влиять на концентрацию винорелбина.

Клинические испытания фазы I внутривенного введения винорелбина в сочетании с лапатинибом показали повышенную частоту нейтропении 3/4 степени. Этот тип комбинации следует применять с осторожностью.

Фармакокинетика винорелбина не зависит от комбинации с противорвотными средствами, такими как антагонисты 5-HT3 (например, ондансетрон или гранисетрон).

Возможно взаимодействие с антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном и аценокумаролом), что может привести к сокращению протромбинового времени.

Беременность / период лактации

Недостаточно данных о применении винорелбина беременными женщинами. Винорелбин показал летальный эффект на эмбрионы и плоды в экспериментах на животных и был тератогенным.

Исходя из результатов исследований на животных и фармакологического действия препарата, существует потенциальный риск пороков развития эмбриона и плода.

Поэтому Винорелбин Сандоз противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»).

Женщинам детородного возраста во время лечения следует использовать эффективные средства контрацепции. Если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и тщательно наблюдать.

Следует рассмотреть возможность генетического консультирования. Неизвестно, выделяется ли винорелбин с грудным молоком. Если Винорелбин Сандоз необходим во время грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить (см. «Противопоказания»).

Мужчинам, принимающим Винорелбин Сандоз, рекомендуется не заводить ребенка во время лечения и в течение 3 месяцев после него, а также проконсультироваться о возможности сохранения спермы перед началом терапии из-за возможного необратимого бесплодия, вызванного терапией Винорелбином.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и машинами не проводились. Однако из-за возможных побочных эффектов рекомендуется соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и использовании машин.

нежелательные эффекты

Угнетение костного мозга является ограничивающим токсическим действием. В основном это приводит к нейтропении с надиром на 5-7 дни.

Другие, о которых чаще всего сообщалось о нежелательных эффектах: анемия, нейросенсорные расстройства, желудочно-кишечные расстройства с тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, повышение показателей печени, алопеция и местный флебит.

Нежелательные эффекты перечислены ниже по классам органов с указанием частоты:

«Очень часто» (≥1 / 10), «часто» (<1/10, ≥1 / 100), «необычно» (<1/100, ≥1 / 1000), «редко» (<1/1000, ≥1 / 10,000), «очень редко» (<1/10,000):

Инфекции

Очень часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции в различных местах локализации, такие как бронхолегочные, желудочно-кишечные, урологические и оппортунистические инфекции (12,4%).

Нечасто: тяжелый сепсис с органной недостаточностью и сепсисом.

Очень редко: осложненная сепсис с возможным летальным исходом.

Единичные случаи: нейтропенический сепсис.

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: угнетение костного мозга, которое в основном приводит к нейтропении (77%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), анемии (68,6%; G3–4: 7,4%).

Часто: тромбоцитопения (G3–4: 2,5%).

Единичные случаи: фебрильная нейтропения, панцитопения.

иммунная система

Часто: системные аллергические реакции, такие как анафилактический шок, анафилаксия, ангионевротический отек или анафилактоидные реакции.

Эндокринные расстройства

Отдельные случаи: синдром нарушенной секреции АДГ (SIADH).

Нарушения обмена веществ и питания

Редко: тяжелая гипонатриемия.

Единичные случаи: анорексия.

Нервная система

Очень часто: периферические невропатии (23,4%; G3–4: 2,7%), включая исчезновение сухожильных рефлексов и слабость в нижних конечностях после длительного использования.

Нечасто: сильная парестезия с сенсорными и моторными симптомами.

Эти эффекты обычно легкие и обратимые.

сердце

Редко: ишемические сердечные приступы (стенокардия, инфаркт миокарда, иногда со смертельным исходом).

Очень редко: тахикардия, учащенное сердцебиение и аритмия сердца.

Сосудистые заболевания

Нечасто: гипотензия, гипертония, приливы и холод конечностей.

Редко: тяжелая гипотензия, коллапс.

Дыхательная система

Нечасто: одышка и бронхоспазм (монотерапия и комбинированная терапия).

Редко: интерстициальная пневмония, иногда со смертельным исходом.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: стоматит (G1-4: 15% при монотерапии), тошнота и рвота (30,4%; G3-4: 2,2%), запор (24,5%; G3-4: 2,7%). .

Часто: диарея.

Редко: панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость.

Печень и желчь

Очень часто: увеличение SGOT (27,6%) и SGPT (29,3%).

кожа

Очень часто: алопеция (25,1%; G3–4: 4,1%).

Редко: кожные реакции.

Единичные случаи: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Костно-мышечной системы

Часто: артралгия, включая боль в челюсти, миалгия, боль в груди.

Общие нарушения и реакции на сайте приложения

Очень часто: после многократного внутривенного введения, ощущение жжения в месте инъекции, изменение цвета вены и местный флебит (G3–4: 3,7%).

Часто: астения, утомляемость, лихорадка, боль в различных местах, включая боль в грудной клетке и опухоли.

Редко: местный некроз.

Передозировка

Передозировка Винорелбином Сандозом может быть связана с аплазией костного мозга с инфекционными осложнениями, лихорадкой и, возможно, паралитической кишечной непроходимостью. Поскольку конкретный антидот неизвестен, при каждой передозировке показаны симптоматические меры. К ним относятся:

Постоянный контроль жизненно важных функций и особенно тщательное наблюдение за пациентом,

Ежедневный анализ крови, чтобы своевременно распознать необходимость переливания крови или интенсивной терапии и оценить риск заражения,

Меры по профилактике и лечению кишечной непроходимости,

Мониторинг системы кровообращения, контроль функции печени.

Свойства / эффекты

Код УВД: L01CA04

Механизм действия / фармакодинамика

Винорелбин - цитостатик из класса алкалоидов барвинка.

Целью его активности на молекулярном уровне является динамическое равновесие между тубулином и микротрубочками. Винорелбин предотвращает полимеризацию тубулина в митозе. Его спиралевидный эффект на тубулин менее выражен, чем на винкристин. Винорелбин блокирует деление клеток из фазы G2 в фазу M. Это приводит к гибели клеток в интерфазе или в последующем митозе.

Клиническая эффективность

Лечение немелкоклеточного рака легкого

Рекомендуемая дозировка была изучена в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании предложенной дозировки. В исследование были включены 115 пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без предварительной химиотерапии. 38 пациентов получали винорелбин внутривенно 30 мг / м² в неделю. Согласно независимому обзору, частота ответа в первой группе составила 12% (95% доверительный интервал 5–19%), средняя продолжительность ответа и медиана выживаемости были 3,3 и 9,4 месяца соответственно. Частота ответа для пациентов, получавших винорелбин внутривенно, составила 11% (95% доверительный интервал 1–20%), средняя продолжительность ответа и медиана выживаемости составили 2,1 и 7,9 месяца соответственно.

В несравнительном исследовании комбинация винорелбина с цисплатином была протестирована на 56 пациентах с терапией первой линии, первоначально с внутривенным введением винорелбина 25 мг / м² и цисплатина 100 мг / м² в день 1, а затем с пероральным применением винорелбина 60 мг / м². м² на 8, 15 и 22 дни. Этот цикл повторяли каждые 4 недели. Согласно независимому обзору, частота ответов составила 30,4% (95% ДИ: 18–42%). Средняя продолжительность ответа составила 5,5 месяцев, а средняя выживаемость - 8,9 месяца.

Лечение рака груди

Было проведено шесть исследований фазы II для комбинированной терапии капецитабином. В эти исследования были включены 553 пациента. 92 пациента получали винорелбин 60 мг / м² перорально в дни 1, 8 и 15 каждые 3 недели. 115 пациентов получали винорелбин 60 мг / м² перорально в дни 1 и 8 каждые 3 недели. 148 пациентов получали пероральный винорелбин 80 мг / м² в дни 1 и 8 каждые 3 недели после первого цикла перорального приема винорелбина 60 мг / м² в дни 1 и 8. Все пациенты получали капецитабин 1000 мг / м² два раза в день в дни. 1–14, каждый с трехнедельным циклом.

Были обнаружены уровни ответа от 20% до 56,5% (ITT) и от 23,5% до 56,5% (PPT). Средняя выживаемость без прогрессирования составила 3,4; 7.2; 7,6; 8.4; 8,4 и 10,5 месяцев, медиана общей выживаемости 11,3; 17,5; 22,2; 25,8, 29,2 и 30,2 месяца.

Фармакокинетика

После внутривенного введения уровень сыворотки увеличивается пропорционально до дозы 45 мг / м².

распространение

Действующее вещество широко распространено в организме; объем распределения более 21,2 л / кг. Связывание с белками плазмы низкое (13,5%); Напротив, винорелбин в высокой степени связывается с тромбоцитами (78%).

Концентрации в легочной ткани в 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Винорелбин не обнаружен в центральной нервной системе.

метаболизм

Винорелбин в небольшой степени метаболизируется в печени через CYP3A4. Из образовавшихся метаболитов активен только основной метаболит 4-O-деацетилвинорелбин. Конъюгаты глюкуроновой или серной кислоты не обнаружены.

устранение

После внутривенного введения концентрация винорелбина в крови снижается в три раза. Терминальный период полувыведения составляет примерно 38 часов. Общий клиренс винорелбина высокий (0,72 л / ч / кг) и соответствует кровотоку в печени. Винорелбин выводится в основном с желчью, в основном в неизмененном виде и в небольшой степени в виде метаболитов. Выведение почками низкое (<20% дозы) и происходит в основном в форме неизмененного винорелбина.

Кинетика особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику винорелбина не изучалось. Однако из-за низкого уровня почечной экскреции нет необходимости снижать дозу при почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность / нарушение функции печени из-за метастазов:

Исследования на пациентах с метастазами в печень после внутривенного введения показали, что снижение клиренса винорелбина обнаруживается только при очень выраженных метастазах в печени (75%). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин> 2 от нормы, OGN или UNL) и трансаминаз> 5 от нормы (OGN или UNL) средний общий клиренс был примерно таким же, как у пациентов с нормальной функцией печени. Однако пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снизить дозу (см. «Особые инструкции по дозировке»).

Исследования с применением внутривенного винорелбина у пациентов с печеночной недостаточностью Чайлд-Пью AC отсутствуют.

Пожилые пациенты

Исследование винорелбина у 52 пожилых пациентов (≥70 лет) с немелкоклеточным раком легкого не выявило влияния возраста на фармакокинетику винорелбина. Однако из-за обычно более высокой чувствительности пожилых пациентов следует соблюдать осторожность при увеличении дозы винорелбина.

Дети и молодежь

Безопасность и эффективность винорелбина у педиатрических пациентов не установлены.

Доклинические данные

Винорелбин обладает мутагенным действием в модельных системах in vitro и in vivo . Неисправности хромосом (анеуплоидии и полиплоидии) индуцируются из-за нарушения функции веретена во время деления клеток, и следует ожидать, что такие эффекты будут также возникать у людей.

В исследованиях внутривенной канцерогенности на мышах и крысах винорелбин в дозах до 0,8 мг / кг вводили каждые 2 недели в течение 78-104 недель. Более высокая частота аденом печени и железы Хардера у мышей и лейкемии у крыс не может быть оценена как связанная с употреблением веществ.

Внутривенные репротоксические исследования на крысах не выявили фактической тератогенности, пери- / постнатальной токсичности или снижения фертильности, в то время как в случае материнской токсичности у кроликов также имели место пороки развития.

Токсичность после многократного перорального введения винорелбина крысам характеризовалась анемией, нейтропенией и лимфопенией. Одним из последствий этого были кровотечения и инфекции. Повышенный уровень ферментов печени коррелирует с гепатоцеллюлярным некрозом и воспалением. Также наблюдались поражения желудочно-кишечного тракта, хотя не все морфологические изменения имели обратимость. УНВВ составлял 7,5 мг / кг в подостром пероральном исследовании и 3 мг / кг в субхроническом исследовании на крысах. Подобные симптомы также наблюдались у собаки с УНВЭ 0,25 мг / кг.

Нарушения реполяризации сердца наблюдались при применении других алкалоидов барвинка.

Прочие примечания

Несовместимости

Раствор Винорелбина Сандоз для внутривенных инъекций / инфузий нельзя разбавлять щелочными растворами (опасность выпадения в осадок) и смешивать только с лекарственными средствами, указанными в «Инструкции по применению».

Срок годности / особые инструкции по хранению

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике (2–8 ° C), защищенном от света и недоступном для детей месте.

Раствор Винорелбин Сандоз для внутривенных инъекций / инфузий не содержит консервантов. По микробиологическим причинам раствор желательно использовать сразу после открытия флакона; любые остатки следует утилизировать надлежащим образом. При асептическом обращении его можно хранить в холодильнике (2–8 ° C) не более 24 часов.

Разбавленный раствор для инъекций / инфузий (см. «Инструкцию по применению») защищают от света в течение 28 дней при комнатной температуре (15–25 ° C) и в холодильнике (2–8 ° C) в концентрации 0,5 мг и 3 раза. , 0 мг / мл в глюкозе 5% или хлориде натрия 0,9% физически и химически стабильны. С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу после приготовления; При соблюдении правил асептики его можно хранить в холодильнике (2–8 ° C) не более 24 часов.

Инструкции по применению

Винорелбин Сандоз раствор для внутривенных инъекций / инфузий

Его необходимо вводить внутривенно с помощью инфузионной трубки.

Винорелбин Сандоз можно вводить в виде медленной болюсной инъекции (от 5 до 10 минут) в 20-50 мл физиологического раствора или 5% глюкозы или в виде короткой инфузии (от 20 до 30 минут) в 125 мл физиологического раствора или 5% глюкозы. После введения следует всегда тщательно промывать вену растворителем (250 мл физиологического раствора в течение 15–30 минут).

Чрезвычайно важно, чтобы инъекционная игла была правильно введена в вену.

Если Винорелбин Сандоз проникает в паравенозную ткань во время внутривенного введения, может возникнуть сильное местное раздражение или некротические изменения. В этом случае введение должно быть прервано, как можно больше раствора активного вещества аспирировано из пораженного участка и инфильтрировано гиалуронидазой перед введением оставшейся дозы Винорелбина Сандоз в другую вену. В клинических исследованиях примерно 75% пациентов приходилось вставлять центральный венозный катетер.

Винорелбин Сандоз совместим с инфузионными пакетами из ПВХ или инфузионными бутылками из нейтрального бесцветного стекла. Винорелбин Сандоз имеет более или менее выраженный желтоватый цвет, который никак не влияет на качество препарата.

Заметки о цитостатиках

При обращении с раствором Винорелбина Сандоз для внутривенных инъекций / инфузий, приготовлении растворов и их утилизации следуйте инструкциям для цитостатиков.

Раствор Винорелбина Сандоз должен быть приготовлен и введен квалифицированным персоналом. Беременным женщинам нельзя контактировать с препаратом.

Приготовление раствора Винорелбина Сандоз следует проводить в защитных очках, одноразовых перчатках, защитной маске и одноразовом фартуке на специально отведенном для этого рабочем месте в ламинарном потоке.

Раствор Винорелбина Сандоз оказывает раздражающее действие при попадании на кожу, слизистые оболочки или глаза. Загрязненный участок необходимо промывать большим количеством воды или физиологическим раствором хлорида натрия при каждом контакте.

Номер разрешения

57719 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Sandoz Pharmaceuticals AG, Риш; Роткройц.