Вориконазол Мефа сухое вещество для приготовления раствора для в/в инфузий 200 мг 1 флакон

состав

Активные ингредиенты

Вориконазол.

Вспомогательные материалы

Таблетки, покрытые оболочкой (лактаб):

Моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, прежелатинизированный кукурузный крахмал, стеарат магния, гипромеллоза, 85% глицерин (E422), диоксид титана (E171).

Вориконазол Мефа 50 мг Лактаб содержит 62,5 мг моногидрата лактозы и 0,04 мг натрия.

Вориконазол Мефа 200 мг Лактаб содержит 250 мг моногидрата лактозы и 0,15 мг натрия.

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий:

Гидроксипропилбетадекс (2500 мг), соляная кислота (для регулирования pH).

Лекарственная форма и количество активного ингредиента на единицу

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой (лактаб), содержит : 50 или 200 мг вориконазола.

Порошок для концентрата раствора для инфузий: лиофилизат с 200 мг вориконазола (раствор 10 мг / мл после разведения).

Показания / возможные применения

Вориконазол Мефа (вориконазол) - это триазольный противогрибковый препарат широкого спектра действия, показанный при инфекциях, вызванных чувствительными организмами, такими как:

• Лечение инвазивного аспергиллеза.
• Лечение кандидемии у пациентов без нейтропении (из-за его свойств - см., В частности, «Предупреждения и меры предосторожности, взаимодействия» и «Побочные эффекты» - Вориконазол Мефа следует в первую очередь использовать у пациентов с тяжелой кандидемией).
• Лечение устойчивых к флуконазолу тяжелых инвазивных инфекций Candida (включая C. krusei ).
• Лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Дозировка / применение

Общая информация

Перед лечением вориконазолом необходимо устранить электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, из-за повышенного риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

В случае кандидемии рекомендуется заменить внутривенный катетер.

Рекомендуется терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) для обеспечения максимально возможных концентраций вориконазола. Концентрация вориконазола в стабильном состоянии должна составлять ≥1 мкг / мл и не превышать максимальное значение 5 мкг / мл. Для получения дополнительной информации о целевых концентрациях, на которые следует ориентироваться, рекомендуется принимать во внимание текущую литературу или терапевтические рекомендации соответствующих специализированных обществ.

Терапию следует продолжать только более 6 месяцев после тщательной оценки риска и пользы.

Внутривенная терапия

Вориконазол Мефа необходимо сначала растворить, а затем развести (см. «Прочие инструкции / информацию по обращению») перед использованием в качестве внутривенной инфузии.

Не вводите болюс.

Рекомендуемая максимальная скорость инфузии вориконазола-мефа составляет 3 мг / кг массы тела в час в течение 1-3 часов.

Вориконазол Мефа внутривенно нельзя вводить одновременно с продуктами крови или краткосрочными инфузиями концентрированных растворов электролитов, даже если инфузии вводятся по отдельным линиям (см. «Другая информация / несовместимости»).

Вориконазол-Mepha IV может быть введен в то же самое время, что и не- концентрированных растворов электролитов , если настои должны быть сделаны с помощью отдельных линий (см «Дополнительной информации / несовместимости»).

Пероральная терапия

Вориконазол Мефа Лактаб следует принимать не менее чем за час до или через 2 часа после еды.

взрослые люди

Лечение необходимо начинать внутривенно с начальной дозы, указанной ниже, чтобы достичь стабильного уровня в плазме крови в первый день лечения. Внутривенное лечение следует проводить как минимум за 7 дней до перехода на пероральное лечение, если наблюдается значительное клиническое улучшение (см. «Клиническая эффективность»). Из-за высокой биодоступности при пероральном введении рекомендуется переключаться между внутривенными и пероральными лекарственными формами, если это клинически показано (см. «Фармакокинетика»).

Подробные рекомендации по дозировке:

Если лечение 4 мг / кг массы тела каждые 12 часов не переносится, поддерживающая доза для внутривенного введения должна быть уменьшена минимум до 3 мг / кг массы тела каждые 12 часов.

Если пациент не отвечает должным образом, поддерживающую пероральную дозу можно увеличить с 200 мг каждые 12 часов до 300 мг каждые 12 часов (или 150 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Если пациент не может переносить лечение более высокой дозой, пероральную дозу необходимо уменьшить с шагом 50 мг до поддерживающей дозы не менее 200 мг каждые 12 часов (или 100 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от клинической и микологической реакции пациента.

В случае внутривенной лекарственной формы продолжительность лечения не должна превышать 6 месяцев (см. «Доклинические данные»).

Особые рекомендации по дозировке

Педиатрический пациент

Дети от 2 до <12 лет и подростки 12-14 лет с массой тела <50 кг

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа (см. Фармакокинетика для особых групп пациентов ) для этой возрастной группы рекомендуется следующая дозировка:

Рекомендуется начинать терапию внутривенно. Пероральную терапию следует рассматривать только при значительном клиническом улучшении. Следует учитывать, что внутривенная доза 8 мг / кг приводит к экспозиции вориконазола примерно в 2 раза выше, чем пероральная доза 9 мг / кг.

Если терапия безуспешна, дозу можно увеличивать с шагом 1 мг / кг (или с шагом 50 мг, если изначально была введена максимальная пероральная доза 350 мг). Если терапия не переносится, доза может быть уменьшена с шагом 1 мг / кг (или с шагом 50 мг, если изначально была введена максимальная пероральная доза 350 мг).

У педиатрических пациентов в возрасте 2-12 лет с мальабсорбцией и возрастной очень низкой массой тела биодоступность при пероральном приеме может быть снижена. В этом случае рекомендуется внутривенное введение.

Детские рекомендации по дозировке для перорального применения основаны на исследованиях с использованием пероральной суспензии вориконазола. Биоэквивалентность пероральной суспензии и лактаба у детей не изучалась. Абсорбция лактаба у педиатрических пациентов может отличаться от таковой у взрослых из-за предполагаемого ограниченного времени прохождения через желудочно-кишечный тракт. Поэтому рекомендуется не применять вориконазол-Мефолактаб у детей в возрасте от 2 до <12 лет и подростков в возрасте 12-14 лет с массой тела <50 кг, а также использовать пероральную суспензию вориконазола.

Применение у пациентов младше 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Все остальные подростки (12-14 лет и ≥50 кг; 15-17 лет независимо от массы тела)

Дозировка как для взрослых.

Дети до 2-х лет

У детей младше 2 лет эффективность и безопасность не исследовались (см. Свойства / эффекты ). Поэтому вориконазол нельзя рекомендовать детям младше 2 лет.

Пациенты пожилого возраста:

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Внутривенная терапия

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина <50 мл / мин)

наблюдается накопление внутривенного носителя гидроксипропилбетадекса (HPBCD). Этим пациентам предпочтительно следует назначать пероральный вориконазол, если индивидуальная оценка пользы и риска не оправдывает внутривенное введение. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, а в случае повышения следует рассмотреть вопрос о переходе на пероральную терапию вориконазолом (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пероральная терапия

Нет необходимости корректировать пероральную дозировку (см. «Фармакокинетика для особых групп пациентов»). Это также относится к пациентам, находящимся на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с острой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Однако рекомендуется постоянный мониторинг в отношении увеличения показателей печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени (Чайлд-Пью A и B) рекомендуется использовать указанную начальную дозу вориконазола-Мефа, но уменьшить поддерживающую дозу вдвое (см. «Фармакокинетика для особых групп пациентов»).

Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Вориконазол связан с повреждением печени, и его следует использовать только у пациентов с тяжелым поражением печени, если польза от его применения превышает потенциальный риск. Пациенты с тяжелым поражением печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных эффектов (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Одновременная терапия с другими препаратами

Пациенты на терапии фенитоином

Если одновременно используются вориконазол и фенитоин, поддерживающая доза должна быть увеличена (см. Взаимодействия). В этом случае поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения составляет 5 мг / кг массы тела каждые 12 часов, поддерживающая доза при пероральном введении - 400 мг каждые 12 часов (или 200 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела <40 кг).

Пациенты, получающие эфавиренц

Если перорально вориконазол и эфавиренз используются одновременно (в скорректированных дозах, см. Предупреждения и меры предосторожности ), поддерживающую дозу вориконазола перорально необходимо увеличить (см. «Взаимодействие»); в этом случае - 400 мг каждые 12 часов.

Противопоказания.

Одновременное применение вместе с (см. Взаимодействия ):

• Карбамазепин
• Субстраты CYP3A4, для которых известен эффект удлинения интервала QTc
• Стандартная доза эфавиренца (400 мг и более один раз в сутки)
• ритонавир в высоких дозах (400 мг или более два раза в день)
• Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4.
• Препараты зверобоя
• Фенобарбитал и другие барбитураты длительного действия
• Рифабутин
• Рифампицин
• Сиролимус

Повышенная чувствительность к вориконазолу или любому из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая вориконазол, были связаны с удлинением интервала QT (см. Свойства / эффекты - Фармакодинамические исследования безопасности).

Torsades de pointes редко случается у пациентов с сопутствующими факторами риска, принимающих вориконазол. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с сопутствующими факторами риска. К ним относятся врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатии (особенно в случае имеющейся сердечной недостаточности), ранее существовавшие симптоматические аритмии, синусовая брадикардия, а также прием препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT.

Перед началом и во время лечения вориконазолом следует контролировать электролитный баланс и при необходимости корректировать такие нарушения, как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия.

Фототоксичность

Вориконазол может вызывать реакции светочувствительности и особенно фототоксичности. Поэтому всех пациентов следует проинструктировать о том, что во время лечения вориконазолом следует избегать воздействия солнечных лучей и других ультрафиолетовых лучей (например, соляриев) и использовать соответствующие защитные меры (например, солнцезащитный крем с высоким SPF и защитную одежду). У пациентов, у которых при применении вориконазола развиваются кожные поражения, такие как лентиго, следует избегать пребывания на солнце и проводить дерматологический мониторинг даже после отмены препарата.

Все упомянутые здесь меры имеют особое значение для детей и подростков и должны осуществляться последовательно, особенно в этой группе населения. Помимо острых фототоксических реакций наблюдались также другие кожные изменения, которые могут указывать на признаки фототоксичности, такие как хейлит, кожная красная волчанка или псевдопорфирия.

Плоскоклеточный рак кожи

Использование вориконазола связано с повышенным риском плоскоклеточного рака кожи. Подобные случаи наблюдались также у детей и подростков. Обычно этим опухолям предшествовали острые фототоксические реакции и предраковые поражения (актинические кератозы). У некоторых пациентов наблюдается множественная плоскоклеточная карцинома или агрессивный рост с местной инфильтрацией и / или отдаленными метастазами и склонностью к рецидиву, редко со смертельным исходом. В то время как актинические кератозы были частично обратимы после прекращения приема вориконазола, в случаях плоскоклеточного рака, который уже был проявлен, в некоторых случаях возникали дальнейшие рецидивы даже после прекращения приема.

Сильное увеличение риска обнаруживается, в частности, у реципиентов трансплантата при иммуносупрессивной терапии (например, после трансплантации легких или стволовых клеток). Риск также увеличивается с увеличением дозы и продолжительности использования вориконазола.

При оценке риска и пользы указанные факторы риска также следует принимать во внимание в анамнезе злокачественных и предраковых опухолей кожи и ранее существовавших предраковых поражений.

Также из-за риска кожных опухолей при использовании вориконазола необходимо обеспечить строгую защиту от ультрафиолета, особенно у детей и подростков (см. Выше).

Все пациенты, у которых применяют вориконазол, должны подвергаться дерматологическому наблюдению с целью выявления фототоксических реакций и, в частности, предраковых изменений на ранней стадии. В первую очередь это относится к наличию других факторов риска (таких как сильная иммуносупрессия после трансплантации легких или стволовых клеток) и к первым признакам фототоксичности. Тип и частоту обследований следует определять в зависимости от индивидуальной ситуации риска пациента.

Поскольку риск зависит от продолжительности использования, вориконазол следует использовать как можно короче, особенно при наличии других факторов риска. Если возникает острая фототоксичность, но особенно если проявляются актинические кератозы или подозревается плоскоклеточный рак, следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и замены его другим противогрибковым средством.

Кроме того, зарегистрированы единичные случаи злокачественных меланом.

Другие тяжелые кожные реакции

Другие (например, буллезные или эксфолиативные) кожные реакции также часто наблюдались в клинических исследованиях. Сообщалось также о случаях тяжелых кожных и слизистых реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или многоформная эритема. Пациенты, у которых развиваются кожные поражения, должны находиться под тщательным наблюдением, и терапию вориконазолом следует прекратить, если происходит образование пузырей или прогрессирование поражений.

Глаза

Как в клинических исследованиях, так и после выхода на рынок сообщалось о побочных эффектах для глаз (см. « Свойства / эффекты - Фармакодинамика безопасности»). В клинических исследованиях до 26% пациентов сообщили о нарушениях зрения, таких как нечеткое зрение, плавающие помутнения, изменения цветового зрения, куриная слепота, аномальные световые явления, осциллопсия, снижение остроты зрения или скотомы) или светобоязнь. В большинстве случаев эти нарушения зрения были спонтанными и полностью обратимы в течение 60 минут. Они могут быть связаны с повышенными концентрациями в плазме или более высокими дозами. Имеются данные о снижении частоты при повторном применении вориконазола.

Кроме того, наблюдались длительные неблагоприятные воздействия на глаза, такие как:

Сообщалось о неврите зрительного нерва и отеке сосочков. Возможный механизм действия неизвестен. Если при приеме вориконазола возникают длительные нарушения зрения, следует провести офтальмологическое обследование.

Во время более длительного лечения (т.е. более 28 дней) следует контролировать зрительные функции, особенно остроту зрения, поле зрения и цветовое восприятие.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях с вориконазолом 18% (319/1768) лечившихся взрослых и 25,8% (73/283) леченных детей, которые получали вориконазол для лечения или профилактики инвазивных грибковых инфекций, имели повышение уровня трансаминаз до значений> 3 × выше. предел нормального [ULN]. Аномальные функциональные пробы печени могут быть связаны с повышенными концентрациями в плазме или более высокими дозами. Большинство изменений показателей функции печени разрешаются во время терапии без коррекции дозы или после снижения дозы или прекращения терапии.

Повышение активности печеночных ферментов чаще наблюдалось у детей, чем у взрослых (см. « Побочные эффекты» ).

Сообщалось также о случаях тяжелой печеночной недостаточности (включая гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность), некоторые из которых закончились летальным исходом. Тяжелая печеночная токсичность наблюдалась в первую очередь у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (преимущественно со злокачественными гематологическими заболеваниями). Временная дисфункция печени, включая гепатит и желтуху, также наблюдалась у пациентов без каких-либо других идентифицируемых факторов риска.

Контроль параметров функции печени

Параметры функции печени (включая билирубин) следует оценивать в начале лечения вориконазолом; Если обнаружены повышенные показатели печени, во время терапии вориконазолом Mepha необходимо также провести плановое наблюдение, чтобы выявить развитие более тяжелой дисфункции печени. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом Mepha при появлении симптомов, указывающих на поражение печени.

Функция почек

Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол Мефа. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения дисфункции почек (в частности, путем измерения креатинина в сыворотке). Поскольку пациенты, получающие вориконазол, часто получают нефротоксические препараты и / или страдают сопутствующими заболеваниями, которые могут привести к нарушению функции почек, невозможно оценить возможную причинно-следственную связь.

Функция поджелудочной железы

Пациенты (особенно дети) с факторами риска острого панкреатита (например, из-за предшествующей химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) должны находиться под наблюдением на предмет панкреатита во время лечения Вориконазолом Мефа.

Костно-мышечной системы

Сообщалось о случаях периостита у пациентов, перенесших трансплантацию, на длительной терапии вориконазолом.

наблюдаемый. Если у пациента появляется скелетная боль и рентгенологические данные свидетельствуют о периостите, следует рассмотреть возможность отмены вориконазола.

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном введении вориконазола наблюдались реакции, связанные с инфузией, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Повышенная чувствительность к азолам.

Вориконазол Мефа следует с осторожностью применять пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Использование у детей

Нет данных об эффективности и безопасности у пациентов младше 2 лет. Вориконазол можно применять детям в возрасте от 2 лет. Пероральная биодоступность может быть ограничена у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Следует контролировать функцию печени у детей, как и у взрослых.

Соответствующие взаимодействия

Ритонавир

Следует избегать одновременного приема вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в день), если только оценка соотношения риска и пользы не оправдывает использование вориконазола (см. «Взаимодействие»). Для более высоких доз см. «Противопоказания».

Фенитоин

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если терапевтическая польза не превышает возможный риск (см. «Взаимодействие»). При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина.

Эфавиренц

При одновременном назначении вориконазола и эфавиренца поддерживающая доза должна быть

Вориконазол увеличивают до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренца снижается до 300 мг один раз в сутки (см. «Взаимодействие»). После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить первоначальную дозу эфавиренца.

Метадон

Одновременный прием с вориконазолом увеличивает плазменную концентрацию метадона (см. «Взаимодействие»). Поэтому необходимо внимательно следить за нежелательными эффектами и симптомами токсичности метадона, особенно за удлинением продолжительности QT. В лучшем случае показано снижение дозы метадона.

опиум

Если вориконазол назначают одновременно с опиатами короткого действия, которые метаболизируются через CYP3A4 (такими как фентанил, альфентанил и суфентанил), следует рассмотреть возможность снижения дозы опиатов (см. «Взаимодействие»). Может потребоваться тщательный мониторинг побочных эффектов опиатов (например, более длительный мониторинг респираторной функции). То же самое относится к опиатам длительного действия, метаболизируемым CYP3A4 (таким как гидрокодон или оксикодон).

Флуконазол

Одновременное введение вориконазола перорально и флуконазола перорально приводило к значительному увеличению концентрации вориконазола в плазме крови (см. «Взаимодействие»). Из-за длительного периода полувыведения флуконазола следует обращать внимание на побочные эффекты, связанные с вориконазолом, когда вориконазол вводят последовательно после флуконазола.

Эверолимус

Ожидается, что вориконазол значительно повысит концентрацию эверолимуса в плазме. Поскольку имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы дать соответствующие рекомендации по дозировке, одновременное применение не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Вспомогательные материалы

Вориконазол-Мефа Лактаб:

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий:

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на один лактаб, т.е. практически не содержит натрия.

Вориконазол Мефа в / в

Гидроксипропилбетадекс

Этот лекарственный препарат содержит 2500 мг циклодекстрина (ов) на флакон, эквивалентный 125 мг / 1 мл концентрата.

Недостаточно информации о влиянии компакт-дисков на детей младше 2 лет. Следовательно, соотношение польза / риск для пациента необходимо взвешивать в каждом отдельном случае.

Основываясь на исследованиях на животных и опыте на людях, при дозах ниже 20 мг / кг / день вредных эффектов не ожидается.

У детей в возрасте до 2 лет снижение функции клубочков может защитить от почечной токсичности, но может привести к повышению уровня циклодекстринов в крови.

Циклодекстрины могут накапливаться у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой.

Взаимодействия

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и в то же время подавляет их активность. Соответственно, ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать плазменные концентрации вориконазола. И наоборот, вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

При одновременном применении с вориконазолом других препаратов их тоже

Соблюдайте техническую информацию.

Если не указано иное, исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах-мужчинах с многократными пероральными дозами вориконазола по 200 мг каждые 12 часов до достижения устойчивого состояния.

Взаимодействие между вориконазолом и другими лекарственными препаратами Антиретровирусные препараты:

Эфавиренц (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): были исследованы три различных режима дозирования ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы эфавиренц. В результате были получены следующие результаты:

Для получения информации о корректировке дозы см. «Дозировка / применение, противопоказания» и «Предупреждения и меры предосторожности».

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин и невирапин (субстраты и / или ингибиторы CYP3A4 или индукторы CPY450): клинические исследования взаимодействия с ННИОТ не проводились. В исследованиях in vitro ННИОТ подавляли метаболизм вориконазола; наоборот, вориконазол угнетал метаболизм ННИОТ.

Следует тщательно контролировать пациентов на предмет побочных эффектов и / или снижения эффективности при одновременном применении вориконазола и ННИОТ. Может потребоваться корректировка дозы.

Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): прием высоких доз ритонавира (400 мг каждые 12 часов) снижал C max и AUC вориконазола при пероральном введении в среднем на 66% и 82% соответственно. Вориконазол существенно не влиял на фармакокинетику ритонавира. Одновременный прием вориконазола и ритонавира в высоких дозах противопоказан.

Низкие дозы ритонавира (100 мг каждые 12 часов) снижали C max и AUC вориконазола в среднем на 24% и 39% соответственно. Вориконазол приводил к небольшому снижению C max и AUC ритонавира в стабильном состоянии в среднем на 25% и 13% соответственно (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): Индинавир не оказывал значительного влияния на C max , C min и AUC τ вориконазола. Вориконазол не оказывает существенного влияния на C имел макс и AUC т индинавира.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как саквинавир и нелфинавир (субстраты и ингибиторы CYP3A4): в исследованиях in vitro ингибиторы протеазы ВИЧ подавляли метаболизм вориконазола; наоборот, вориконазол подавлял метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ. Поэтому пациентов следует тщательно контролировать на предмет побочных эффектов и / или снижения эффективности при одновременном лечении вориконазолом и ингибиторами протеазы ВИЧ. Может потребоваться корректировка дозы.

Другие субстраты, ингибиторы и индукторы CYP450:

Одновременный прием следующих лекарственных средств с вориконазолом противопоказан: Рифабутин (индуктор CYP450): прием вориконазола в стабильном состоянии в стандартной дозе (200 мг перорально каждые 12 часов) вместе с рифабутином в стабильном состоянии привело к снижению C max по сравнению к монотерапии и AUC τ вориконазола на 69% и 78% соответственно.

Введение вориконазола 400 мг каждые 12 часов с рифабутином увеличивало C max и AUC τ вориконазола на 104% и 87%, соответственно , по сравнению с вориконазолом 200 мг каждые 12 часов . Напротив, одновременное введение вориконазола в этой дозе также увеличивало C max и AUC τ рифабутина на 195% и 331% соответственно.

Взаимодействие вориконазола со следующими лекарственными средствами может привести к увеличению воздействия этих лекарственных средств или вориконазола:

Фенитоин (CYP2C9 субстрата и CYP450 индуктор): Фенитоин (300 мг один раз в день) уменьшилось вориконазолом C макс и AUC т на 49% и 69%, соответственно. Вориконазол увеличивал C max фенитоина и AUC τ на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в плазме (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Фенитоин можно вводить одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличивается до 5 мг / кг внутривенно каждые 12 часов или с 200 мг до 400 мг перорально каждые 12 часов (для пациентов с массой тела менее 40 кг: от 100 мг. до 200 мг внутрь каждые 12 часов) 12 часов) увеличивается (см. «Дозировка / Применение»).

Омепразол (ингибитор CYP2C19, CYP2C19 и CYP3A4 субстрат): Омепразол увеличена вориконазолом C макс и AUC т на 15% и 41%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

Вориконазол увеличивал C max и AUC τ омепразола на 116% и 280% соответственно. Когда вориконазол применяется у пациентов, уже получающих омепразол, рекомендуется уменьшить дозу омепразола вдвое.

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2 C19, также может подавляться вориконазолом.

Комбинированные гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19): одновременный прием вориконазола и перорального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола один раз в сутки) увеличивал C max и AUC τ этинилэстрадиола на 36% и, соответственно , у здоровых женщин 61 % и норэтистерона на 15% и 53% соответственно. Вориконазол C max и AUC τ увеличились на 14% и 46% соответственно.

Другие гормональные контрацептивы не изучались.

B Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола

Одновременный прием следующих препаратов с вориконазолом противопоказан (см. Также Противопоказания):

Рифампицин: Рифампицин уменьшилось вориконазолом C макс и AUC τ на 93% и 96%, соответственно.

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, такие как фенобарбитал: хотя исследований не проводилось, карбамазепин и барбитураты длительного действия, вероятно, значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме.

Зверобой (индуктор CYP450; индуктор P-gp): зверобой снижает AUC∞ вориконазола на 59%.

Взаимодействия, которые могут привести к увеличению воздействия вориконазола:

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 ингибиторы): Одновременное применение вориконазола и флуконазол повышенного вориконазола С макс и AUC т на 57% и 79%, соответственно. Одновременный прием двух азольных противогрибковых препаратов не рекомендуется (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Из-за незначительных или незначительных взаимодействий корректировка дозировки следующих препаратов не требуется:

Циметидин: Циметидин увеличена вориконазолом C макс и AUC τ на 18% и 23%, соответственно. А

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

Ранитидин: Ранитидин не оказывал значительного влияния на C max и AUC τ вориконазола.

Макролидные антибиотики: эритромицин и азитромицин не оказали значительного влияния на C max и AUC τ вориконазола. Влияние вориконазола на фармакокинетику эритромицина или азитромицина не изучалось.

C Влияние вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Противопоказано одновременное применение с вориконазолом следующих препаратов:

Субстраты CYP3A4, удлиняющие QT: хотя исследований нет, одновременное применение вориконазола с субстратами CYP 3A4, о которых известно, что они подвержены риску удлинения интервала QT (например, амиодарон, астемизол, хинидин, цизаприд, домперидон, галоперидол, повышающий пимозид или терфенадин). Концентрация этих препаратов в плазме может привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к torsades de pointes.

Сиролимус : вориконазол увеличивал C max сиролимуса и AUC τ на 556% и 1014% соответственно.

Алкалоиды спорыньи: хотя исследования отсутствуют, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и вызывать эрготизм.

Взаимодействие вориконазола со следующими препаратами может привести к усилению воздействия этих препаратов. Поэтому следует рассмотреть возможность тщательного контроля и / или корректировки дозировки:

Опиаты короткого действия: одновременный прием вориконазола и фентанила (разовая доза 5 мкг / кг внутривенно) увеличивал AUC 0-∞ фентанила на 34%.

Одновременный прием вориконазола (равновесное состояние) и альфентанила (однократная доза) приводил к шестикратному увеличению AUC0 альфентанила и четырехкратному увеличению периода полувыведения (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Оксикодон и другие опиаты длительного действия: одновременный прием нескольких доз вориконазола в стабильном состоянии с однократной пероральной дозой 10 мг оксикодона увеличивал средние C max и AUC 0-∞ оксикодона в среднем на 70% и 260%, соответственно. . Кроме того, период полувыведения удвоился (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Метадон: у субъектов, принимающих поддерживающую дозу метадона (30–100 мг один раз в день), одновременное пероральное введение вориконазола увеличивало C max и AUC τ фармакологически активного R-метадона на 31% и 47% соответственно. C max и AUC τ энантиомера S увеличились на 65% и 103% соответственно (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Метадон не оказывал значимого влияния на уровни вориконазола в плазме.

Циклоспорин: у пациентов со стабильной трансплантацией почки вориконазол увеличивал C max и AUC τ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. Если вориконазол используется с существующей терапией циклоспорином, рекомендуется уменьшить вдвое дозу циклоспорина и тщательно контролировать уровень циклоспорина. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости увеличивать дозу.

Такролимус / эверолимус: вориконазол увеличивал C max и AUC τ такролимуса (0,1 мг / кг массы тела, разовая доза) на 117% и 221% соответственно. Если вориконазол используется с существующей терапией такролимусом, рекомендуется снизить дозу такролимуса до одной трети начальной дозы и тщательно контролировать уровни такролимуса. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости увеличивать дозу.

Аналогичных изменений следует ожидать при совместном применении с эверолимусом. Поэтому одновременный прием с эверолимусом не рекомендуется (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Пероральные антикоагулянты: одновременный прием вориконазола (300 мг каждые 12 часов) и варфарина (разовая доза 30 мг) увеличивал максимальное протромбиновое время на 93%. Нет соответствующих исследований для аценокумарола и фенпрокумона. Однако, поскольку вориконазол может повышать концентрацию производных кумарина в плазме и, таким образом, увеличивать протромбиновое время, следует тщательно контролировать протромбиновое время или другие подходящие параметры у пациентов, которые одновременно получают вориконазол. Соответственно следует скорректировать дозировку антикоагулянтов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): вориконазол увеличивал C max и AUC ибупрофена (однократная доза 400 мг) примерно на 20% соответственно. 100%. Вориконазол увеличивал C max и AUC диклофенака (однократная доза 50 мг) на 114% и 78%. Рекомендуются частые проверки на предмет побочных эффектов и токсичности, связанных с НПВП. Возможно, придется скорректировать дозировку НПВП.

Несмотря на отсутствие клинических исследований, можно предположить, что взаимодействие с вориконазолом будет ингибировать метаболизм in vivo следующих веществ и может повышать их уровни в плазме. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных эффектов и / или эффективности этих веществ; может потребоваться корректировка доз упомянутых веществ:

Бензодиазепины (риск продления седативного эффекта)

Статины (повышенный риск рабдомиолиза)

Сульфонилмочевины (риск гипогликемии)

Алкалоиды барвинка (повышенный риск нейротоксичности)

При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственными средствами не наблюдалось значительных взаимодействий. Следовательно, для этих лекарственных средств корректировка дозировки не требуется.

Преднизолон: вориконазол увеличивал C max и AUC τ преднизолона (разовая доза 60 мг) на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (субстрат P-Gp): вориконазол не оказывал значительного влияния на C max и AUC τ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат UDP-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не влияет на C max и AUC τ микофеноловой кислоты (разовая доза 1 г).

Беременность / период лактации

беременность

Вориконазол Мефа не следует применять во время беременности, если польза для матери явно не превышает потенциальный риск для плода.

Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность при высоких дозах (см. Доклинические данные ). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Данных о применении Вориконазола Мефы беременными женщинами недостаточно.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны всегда использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Вориконазолом Мефа.

Грудное вскармливание

Экскреция вориконазола с грудным молоком не изучена. При начале лечения Вориконазолом Мефа грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Влияние вориконазола на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Однако вориконазол может вызывать нарушения зрения (например, нечеткость зрения, светобоязнь или измененное / повышенное зрительное восприятие), что может ухудшить способность управлять автомобилем. При появлении таких симптомов пациенту следует избегать управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Кроме того, пациенты не должны водить машину в темноте во время лечения Вориконазолом Мефа.

нежелательные эффекты

Профиль безопасности вориконазола у взрослых оценивался с использованием объединенных данных из базы данных по безопасности с участием более 2000 субъектов (1603 из которых участвовали в терапевтических исследованиях). Это неоднородная популяция пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода или резистентными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев.

События, наблюдаемые в связи с лечением вориконазолом, перечислены ниже по системам органов и частоте, если причинно-следственная связь считалась возможной. Наиболее частыми побочными эффектами были нарушения зрения, лихорадка, аномальные тесты функции печени, рвота и диарея. Возраст, пол или этническая принадлежность не оказали клинически значимого влияния на профиль безопасности.

Определение категорий частоты: очень часто ≥1 / 10, часто ≥1 / 100 и <1/10, нечасто ≥1 / 1000 и <1/100, редко ≥1 / 10 000 и <1/1000, не известно: на основе в основном на основе спонтанных отчетов по надзору за рынком; точную частоту невозможно оценить. Дополнительную информацию о наиболее серьезных побочных эффектах вориконазола можно найти в разделе «Предупреждения и меры предосторожности».

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: гайморит.

Заболевания крови и лимфатической системы

Часто: агранулоцитоз, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения.

Нечасто: миелосупрессия, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек (например, отек лица, опухший язык).

Редко : анафилактоидная реакция.

Эндокринные расстройства

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нечасто: повышенный уровень холестерина в сыворотке крови.

Психиатрическое заболевание

Часто: галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, возбужденное состояние.

Расстройства нервной системы

Очень часто: головная боль (14,7%).

Часто:  бессонница, головокружение, парестезия, тремор, сонливость, мышечная гипертензия, обморок.

Нечасто: периферическая нейропатия, дисгевзия, гипестезия, энцефалопатия, атаксия, отек мозга, экстрапирамидные расстройства.

Редко: судороги, синдром Гийена-Барре, печеночная энцефалопатия, нистагм.

Глазные болезни

Очень часто: нарушения зрения (26,2%) (например, нечеткое зрение, помутнения, изменения цветового зрения, куриная слепота, аномальные световые явления (так называемая фотопсия), осциллопсия, снижение остроты зрения, скотомы), светобоязнь.

Часто: кровотечение сетчатки.

Нечасто: диплопия, отек сосочков, склерит, блефарит, окулогирные кризы, атрофия или другие заболевания зрительного нерва.

Редко: помутнение роговицы.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто: шум в ушах, гипакузис.

Сердечное заболевание

Часто:  тахикардия, брадикардия, наджелудочковая аритмия.

Нечасто: наджелудочковая тахикардия, желудочковые экстрасистолии, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.

Редко: полная атриовентрикулярная блокада, нарушения проводимости, узловой ритм, пуантах де torsades.

Сосудистые заболевания

Часто: артериальная гипотензия, (тромбо) флебит.

Нечасто: лимфангит.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Часто: отек легких, респираторный дистресс-синдром.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: рвота (19%), диарея (18,2%), тошнота (17,4%), боль в животе (13,8%).

Часто: запор, диспепсия, гингивит, хейлит.

Нечасто: глоссит, гастроэнтерит, дуоденит, псевдомембранозный колит, панкреатит, перитонит.

Заболевания печени и желчного пузыря

Очень часто: аномальные функциональные пробы печени (25,2%) (такие как ASAT, ALAT, щелочная фосфатаза, GGT, LDH, билирубин).

Часто : желтуха (в том числе холестатическая желтуха), гепатит.

Нечасто: гепатомегалия, холецистит, печеночная недостаточность, желчекаменная болезнь.

Неизвестно: некроз печени.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (12,3%).

Часто: кожный зуд, эксфолиативный дерматит, алопеция, пятнисто-папулезная сыпь.

Нечасто: светочувствительность, пурпура, крапивница, экзема, синдром Стивенса-Джонсона.

Редко: лекарственная сыпь, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия, псориаз.

Неизвестно: плоскоклеточный рак кожи, особенно у пациентов с тяжелой иммуносупрессией (см. Предупреждения и меры предосторожности ), кожная красная волчанка.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно : периостит.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто: острая почечная недостаточность, повышение креатинина сыворотки, гематурия.

Нечасто: повышение уровня мочевины в сыворотке крови, протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев.

Общие нарушения и реакции на месте применения

Очень часто: лихорадка (26,2%), периферические отеки (16,9%).

Часто: озноб, боль в груди, астения.

Нечасто: реакция в месте инъекции / воспаление, гриппоподобное заболевание.

Реакции, связанные с настоем

При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам наблюдались анафилактоидные реакции, такие как приливы крови, лихорадка, потливость, тахикардия, стеснение в груди, одышка, слабость, тошнота, зуд и сыпь. Симптомы появились сразу после начала инфузии (см. « Предупреждения и меры предосторожности »).

Педиатрия

Безопасность вориконазола была исследована на 288 педиатрических пациентах (включая 169 детей в возрасте от 2 до <12 лет и 119 подростков в возрасте от 12 до <18 лет), которые получали вориконазол либо для лечения (n = 105), либо для профилактики (n = 183) манифестируют грибковыми инфекциями. Кроме того, доступны данные по 158 детям в возрасте от 2 до <12 лет, которые лечились вориконазолом в рамках программ сострадательного использования. Общий профиль безопасности у педиатрических пациентов был сопоставим с таковым у взрослых.

Имеются сообщения о наблюдении за рынком, которые указывают на более частое возникновение нежелательных эффектов на коже в педиатрической популяции по сравнению со взрослыми. Кроме того, повышение уровня печеночных ферментов чаще упоминалось как побочный эффект у детей, чем у взрослых (повышение уровня трансаминаз на 14,2% у детей по сравнению с 5,3% у взрослых).

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после утверждения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

В клинических испытаниях случайная передозировка произошла в 3 случаях. Все пациенты были детьми, которые получали вориконазол внутривенно до 5-кратной рекомендуемой дозы. Единственным наблюдаемым побочным эффектом была десятиминутная светобоязнь.

Противоядия от вориконазола нет.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл / мин. Носитель для внутривенного введения, HPBCD, может быть удален с помощью гемодиализа. В случае передозировки гемодиализ может помочь в устранении вориконазола.

Свойства / эффекты

Код УВД

J02AC03

Противогрибковые препараты для системного применения - производные триазола

Механизм действия

Основной механизм действия вориконазола основан на ингибировании грибкового цитохрома P450-зависимого деметилирования 14α-стерола, важного этапа биосинтеза эргостерола. Вориконазол имеет более высокую селективность в отношении ферментов цитохрома P450 грибов, чем ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих.

Фармакодинамика

Микробиология:

Вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности in vitro с противогрибковым потенциалом против видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу C. krusei и устойчивые штаммы C. glabrata и C. albicans ), а также фунгицидной активностью против всех протестированных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол проявляет фунгицидную активность in vitro против редких грибковых патогенов, таких как Scedosporium или Fusarium .

Клиническая эффективность (с частичной или полной ремиссией, см. Клиническая эффективность ) была продемонстрирована при инфекциях, вызываемых Aspergillus spp (включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans ) , Candida spp. , ( В том числе C. Albicans, C. glabrata, C. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и ограниченное число инфекций с C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii ) , Scedosporium SPP. (включая S. apiospermum, S. prolificans ) и Fusarium spp.

Дальнейшее лечение грибковых инфекций (часто с частичной или полной ремиссией) включало единичные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp ., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neophoformomatus, cainocaella spinocaa. , Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. в том числе инфекции, вызванные T. seielii.

Активность in vitro была продемонстрирована в следующих клинических изолятах: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, при этом рост большинства штаммов при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг / мл. подавлено.

Активность in vitro была продемонстрирована против следующих патогенов, но их клиническое значение неясно: Curvularia spp. и Sporothrix spp.

Перед лечением следует взять тестовый материал для грибковых культур или другие соответствующие лабораторные тесты (серология, гистопатология) для выделения и определения возбудителя. Лечение можно начинать до того, как станут известны результаты посева и других лабораторных анализов. Однако, как только будут получены эти результаты, необходимо соответствующим образом скорректировать противоинфекционную терапию.

Наиболее распространенные патогенные виды Candida для человека (такие как C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei) обычно имеют МПК для вориконазола ниже 1 мг / л.

В пробирке активность вориконазола в отношении Candida видов не является равномерным.

В частности , для C. glabrata МИК для вориконазола указана в изолятах, устойчивых к флуконазолу.

пропорционально выше, чем у изолятов, чувствительных к флуконазолу. Поэтому обязательно провести точное определение вида возбудителя Candida.

Контрольные точки EUCAST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам)

Виды Candida : Стандарты интерпретации вориконазола против видов Candida применимы только к тестам, которые проводились в соответствии с эталонным методом разведения микробульонов EUCAST для определения МИК и которые оценивались через 24 часа.

1 Штаммы со значениями MIC выше порога чувствительности встречаются редко или еще не наблюдались. Для таких изолятов необходимо повторить идентификацию и тесты на чувствительность к противомикробным препаратам, а изолят отправить в референс-лабораторию, если результаты подтвердятся.

2 В клинических испытаниях частота ответа на вориконазол у пациентов с инфекциями C. glabrata была на 21% ниже, чем у C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако этот уменьшенный ответ не коррелировал с повышенными значениями MIC.

3 В клинических испытаниях частота ответа на вориконазол при инфекциях, вызванных C. krusei, была аналогична таковой для C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако, поскольку анализ EUCAST можно было провести только на девяти образцах, в настоящее время имеется недостаточно данных, чтобы установить клиническую точку разрыва для C. krusei .

4 EUCAST не установил каких-либо зависящих от вида контрольных точек для вориконазола. Однако клиническая эффективность не всегда коррелирует со значениями МПК.

Виды Aspergillus:

Контрольные точки EUCAST MIC для вориконазола [чувствительный (S); стойкий (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 мг / л, R> 2 мг / л

Чтобы установить клинические точки останова для других видов Aspergillus spp. в настоящее время имеется недостаточно данных. Однако значения эпидемиологического порога (ECOFF) для вориконазола были определены в соответствии с методами EUCAST, которые различают популяцию дикого типа и изоляты с приобретенной устойчивостью.

Значения EUCAST ECOFF для Aspergillus spp:

• Aspergillus flavus: 2 мг / л
• Aspergillus nidulans: 1 мг / л
• Aspergillus niger: 2 мг / л
• Aspergillus terreus: 2 мг / л.

Клиническая эффективность

Успех терапии определяется в этом разделе как полная или частичная ремиссия.

Аспергиллезные инфекции - эффективность у пациентов с аспергиллезом с плохим прогнозом

Эффективность вориконазола с точки зрения выживаемости была продемонстрирована в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании в течение 12 недель при первичной терапии острой инвазивной болезни Aspergillus.Было исследовано инфицирование 277 пациентов с ослабленным иммунитетом по сравнению с обычным амфотерицином B. Вориконазол вводили внутривенно в течение первых 24 часов в начальной дозе 6 мг / кг каждые 12 часов, затем поддерживающую дозу 4 мг / кг каждые 12 часов в течение как минимум 7 дней. После этого терапию можно было переключить на пероральный препарат по 200 мг каждые 12 часов. Средняя продолжительность внутривенной терапии вориконазолом составляла 10 дней (от 2 до 85 дней). После внутривенной терапии вориконазолом средняя продолжительность пероральной терапии вориконазолом составляла 76 дней (от 2 до 232 дней).

У 53% пациентов, получавших вориконазол, был удовлетворительный ответ (полное или частичное уменьшение всех приписываемых симптомов, рентгенологических или бронхоскопических данных по сравнению с началом исследования) по сравнению с 31% для препарата сравнения. 84-дневная выживаемость была значительно выше у вориконазола, чем у препарата сравнения, и было обнаружено клинически значимое, а также статистически значимое преимущество в пользу вориконазола как в отношении времени выживания, так и времени до прекращения лечения из-за непереносимости.

Это исследование подтвердило положительные результаты более раннего проспективного исследования у пациентов с факторами риска и плохим прогнозом, которые включали реакцию «трансплантат против хозяина» и, в частности, церебральные инфекции.

Инфекции, излеченные в этих исследованиях, включали церебральный, синусовый, легочный и диссеминированный аспергиллез у пациентов с трансплантатами костного мозга и органов, гематологические злокачественные новообразования, солидные злокачественные новообразования и СПИД.

Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции - эффективность у пациентов без нейтропении.

В открытом сравнительном исследовании эффективность вориконазола при первичном лечении кандидемии сравнивалась с режимом терапии амфотерицином B с последующим приемом флуконазола. В исследование были включены 370 пациентов без нейтропении с подтвержденной кандидемией (положительный посев крови и клинические признаки инфекции), из которых 248 получали вориконазол. Пациенты в исследовании были серьезно больны; Исходно примерно 50% пациентов лечились в отделении интенсивной терапии и 40% пациентов получали ИВЛ. Средняя продолжительность лечения в обеих группах лечения составляла 15 дней. Успешное лечение (исчезновение или улучшение всех клинических симптомов инфекции, отрицательный посев крови на Candida , отсутствие признаковCandida в инфицированной ткани) наблюдалась у 41% пациентов в обеих группах лечения через 12 недель после окончания лечения.

В этой оценке пациенты, которые не были обследованы через 12 недель после окончания лечения (EOT), были оценены как неэффективные. Согласно второму анализу, в котором сравнивались показатели ответа в самый последний момент времени, релевантные для оценки отдельного пациента (EOT или 2, 6 или 12 недель после EOT), сравнивались уровни ответа для вориконазола и схемы лечения амфотерицином. B с последующим флуконазолом составляли 65% соотв. 71%.

Тяжелые рефрактерные кандидозные инфекции

В исследование были включены 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными кандидозными инфекциями (включая кандидемию, диссеминированные и другие инвазивные кандидозные инфекции), которые не ответили на предыдущее лечение противогрибковыми препаратами, особенно флуконазолом. Терапия была успешной у 24 пациентов (15 полных и 9 частичных ремиссий). При инфекциях устойчивыми к флуконазолу видами Candida, которые не принадлежали к группе albicans , терапия была успешной при 3/3 инфекций C. krusei (полная ремиссия) и при 6/8 инфекциях C. glabrata.(5 полных ремиссий, 1 частичная). Данные о клинической эффективности подтверждены ограниченными данными о чувствительности.

Другие серьезные, редкие патогенные грибы:

Было показано, что вориконазол эффективен против следующих редких патогенных грибов: Scedosporium spp. - Успешный ответ на терапию вориконазолом был продемонстрирован у 16 ​​(6 полных и 10 частичных ремиссий) 28 пациентов с S. apiospermum и 2 (обе частичные ремиссии) 7 пациентов с S. prolificans . Кроме того, каждый третий пациент с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая Scedosporium spp. ответил на терапию вориконазолом. Фузариозвиды - Семь (3 полных и 4 частичных ремиссии) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. Из этих 7 пациентов трое имели глазные инфекции, один носовой пазухи и три диссеминированных инфекции. Четыре других пациента страдали фузариозом и также были инфицированы несколькими патогенами; двое из пациентов вылечились успешно.

Большинство пациентов, получавших лечение вориконазолом для лечения упомянутых выше редких инфекций, либо не переносили предшествующее лечение противогрибковыми препаратами, либо их микозы оказались невосприимчивыми к лечению.

Продолжительность лечения

В клинических исследованиях 561 пациент принимал вориконазол более 12 недель, в том числе 136 более 6 месяцев.

Педиатрическое население

В двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых исследованиях вориконазол лечили в общей сложности 53 ребенка и подростка в возрасте от 2 до 18 лет. Первое исследование включало 31 педиатрического пациента с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых 14 имели подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез и были включены в модифицированный анализ эффективности намерения лечить (MITT). Во второе исследование было включено 22 пациента с кандидемией или инвазивным кандидозом (включая кандидоз пищевода), 17 из которых были включены в анализ эффективности MITT.

Общая частота ответа на вориконазол на 6-й неделе инвазивного аспергиллеза составила 64,3% (2/5 у детей от 2 до <12 лет и 7/9 у подростков). При кандидемии общий ответ в конце терапии (EOT) составил 85,7% (6/7), при кандидозе пищевода 70% (7/10).

Плоскоклеточный рак кожи

Возможная связь между использованием вориконазола и возникновением плоскоклеточного рака (SCC) кожи была исследована в постмаркетинговом наблюдательном исследовании с участием 900 реципиентов легкого или трансплантата сердце-легкое. Почти половина участников была набрана из Европы (особенно из Германии и Нидерландов). 472 из включенных пациентов получили по крайней мере одну дозу вориконазола (обычно 200 мг) для профилактики инвазивных грибковых инфекций или для лечения уже проявившейся инвазивной грибковой инфекции. Некоторых пациентов лечили другими азольными антимикотиками (особенно позаконазолом, флуконазолом и итраконазолом) (в течение части периода наблюдения). 428 пациентов либо не получали профилактики, либо Получал терапию азольными противогрибковыми препаратами или лечился исключительно азольными противогрибковыми препаратами, кроме вориконазола. Чтобы учесть изменение лечения и время без воздействия азольных антимикотиков, воздействие было проанализировано как переменная, зависящая от времени, и разделено на четыре категории: 1: воздействие исключительно вориконазолом, 2: воздействие исключительно другими азольными антимикотиками. , 3: воздействие как вориконазола, так и других азольных противогрибковых средств и 4: отсутствие воздействия азольных противогрибковых средств. Кроме того, в анализах была предпринята попытка учесть как можно больше потенциальных факторов, влияющих на ситуацию (например, тип применяемого иммунодепрессивного препарата, количество эпизодов отторжения или нейтропении, степень широты как маркер пребывания на солнце).

В общей сложности у 55 пациентов развился SCC в течение периода наблюдения, со средним временем 3,3 года между временем трансплантации легкого и диагностикой SCC. Риск SCC кожи после воздействия только вориконазола был статистически значимо выше, чем у пациентов без какого-либо воздействия вориконазола, с отношением рисков (HR) 2,39 (95% доверительный интервал [CI] 1,31–4,37). Однако у пациентов, которые лечились исключительно другими азольными антимикотиками в течение периода наблюдения, риск не увеличивался по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию (ОР 0,80; 95% ДИ 0,26–2,49).

Данные также показали статистически значимую связь между риском SCC и дозой и продолжительностью приема вориконазола. При совокупной продолжительности использования> 6 месяцев риск SCC кожи по сравнению с лицами, не подвергавшимися воздействию, был более чем в три раза (HR 3,52; 95% CI 1,59-7,79).

Несколько других опубликованных обсервационных исследований с участием примерно 500 пациентов каждый после трансплантации легких, сердечно-легочных или гематологических стволовых клеток предоставили аналогичные данные о повышенном риске SCC кожи при использовании вориконазола.

Фармакодинамика безопасности

QT интервал

В плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании однократных доз на добровольцах изучали влияние трех однократных пероральных доз вориконазола и одной однократной дозы кетоконазола на интервал QT. Среднее максимальное увеличение QTc с поправкой на плацебо по сравнению с исходным значением составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после приема 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и 7,0 мс после приема 800 мг кетоконазола. Ни в одной группе лечения не наблюдалось увеличения QTc на ≥60 мсек от исходного уровня. Возможно, клинически значимый предел интервала QT в 500 мс не был превышен ни у одного из испытуемых. Увеличение QTc до 452 мсек наблюдалось у испытуемого-мужчины после приема 1200 мг вориконазола.

У испытуемой женщины QTc увеличился до 470 мсек после введения 1600 мг вориконазола.

В постмаркетинговую фазу при приеме высоких доз вориконазола наблюдалось удлинение QTc до 525 мс.

Функция сетчатки

В исследовании на здоровых добровольцах с целью изучения влияния на функцию сетчатки вориконазол приводил к снижению уровня амплитуды на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не увеличивались в течение 29 дней лечения и полностью исчезли после отмены вориконазола.

Различные изменения в восприятии цвета (хлоропсия, хроматопсия, ксантопсия, цианопсия, цветная окантовка) были зарегистрированы при приеме вориконазола в ходе клинических исследований и постмаркетинговых разрешений.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна из-за его насыщаемого метаболизма. При более высоких дозах были измерены непропорциональные уровни в плазме. Подсчитано, что увеличение пероральной дозы вориконазола с 200 мг каждые 12 часов до 300 мг каждые 12 часов приводит в среднем примерно в 2,5 раза к увеличению AUC τ .

Индивидуальная вариабельность фармакокинетики вориконазола очень велика.

Фармакокинетические свойства вориконазола существенно не различались между пациентами и здоровыми добровольцами.

поглощение

При пероральном приеме вориконазол быстро и почти полностью всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается через 1-2 часа . Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального приема варьируется и составляет в среднем около 85-90% (диапазон около 60-100%).

Многократные дозы вориконазола в сочетании с пищей с очень высоким содержанием жира снижали C max и AUC τ таблетки с пленочным покрытием на 34% и 24% соответственно.

На абсорбцию вориконазола не влияют изменения pH желудочного сока.

Устойчивое состояние

Если вводится рекомендуемая ударная доза, примерно стабильный уровень в плазме достигается в течение первых 24 часов. Без ударной дозы стабильные уровни в плазме крови достигались у большинства пациентов при поддерживающих дозах каждые 12 часов на 6-й день лечения.

распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет примерно 2–4,6 л / кг, что свидетельствует о выраженном тканевом распределении. Связывание с белками плазмы составляет около 58%. Образцы спинномозговой жидкости от 8 пациентов, участвовавших в программе «сострадательное использование», показали измеримые концентрации вориконазола во всех случаях.

метаболизм

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 печени CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола.

Этот фермент демонстрирует генетический полиморфизм. Можно предположить, что 15-20% азиатского населения метаболизируют субстраты CYP2C19 с задержкой (так называемые плохие метаболизаторы).

Среди белого и черного населения распространенность замедленного метаболизма составляет 3-5%. Исследования здоровых белых и японцев показывают, что гомозиготные люди с плохим метаболизмом достигают в среднем в 4 раза более высоких уровней вориконазола (AUC τ ), чем гомозиготные люди с быстрым метаболизмом. У гетерозигот уровень вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозигот с быстрым метаболизмом.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид. После введения радиоактивно меченного вориконазола N-оксид составляет 72% радиоактивно меченных метаболитов в плазме. Поскольку этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью, маловероятно, что он влияет на эффективность вориконазола.

выведение

Вориконазол выводится в печени. Менее 2% дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

После многократных доз радиоактивно меченного вориконазола около 80% радиоактивности обнаруживается в моче. Большая часть (> 94%) общей радиоактивности выводится из организма в течение первых 96 часов.

Конечный период полувыведения зависит от дозы и составляет около 6 часов после перорального приема 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики конечный период полувыведения нельзя использовать для оценки накопления или выведения вориконазола.

Фармакокинетико-фармакодинамические отношения

Объединенные данные 10 исследований терапии привели к медиане среднего и максимального уровней в плазме 2425 нг / мл (межквартильный диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (межквартильный диапазон 2027-6302 нг / мл). Положительной корреляции между средним, максимальным или минимальным уровнем в плазме и клинической эффективностью в терапевтических исследованиях не наблюдалось.

Фармакокинетический / фармакодинамический анализ данных клинических исследований показал положительную корреляцию между уровнями вориконазола в плазме крови и отклонениями показателей печени или нарушениями зрения.

Кинетика особых групп пациентов

Дети и подростки

Рекомендуемая пероральная доза для детей и подростков основана на популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных 112 пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до <12 лет и 26 пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до <17 лет. В 3 педиатрических фармакокинетических исследованиях многократные внутривенные дозы 3, 4, 6, 7 и 8 мг / кг два раза в день и многократные пероральные дозы (с порошком для концентрата пероральной суспензии) 4 мг / кг, 6 мг / кг и 200 мг исследуются каждые 12 часов. В фармакокинетическом исследовании у подростков были изучены начальные внутривенные дозы 6 мг / кг два раза в день в первый день с последующей внутривенной дозой 4 мг / кг каждые 12 часов и 300 мг перорально в виде таблеток каждые 12 часов.

Сравнение популяционных фармакокинетических данных у взрослых и детей показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUC τ) у детей после начальной внутривенной дозы 9 мг / кг сопоставима с таковой у взрослых после начальной внутривенной дозы 6 мг / кг. Общее ожидаемое воздействие на детей, которым вводили поддерживающие дозы 4 и 8 мг / кг каждые 12 часов, было таким же, как у взрослых, которым вводили поддерживающие дозы 3 и 4 мг / кг каждые 12 часов, соответственно. Общее ожидаемое воздействие на детей, получавших пероральную поддерживающую дозу 9 мг / кг (максимум 350 мг) каждые 12 часов, было сопоставимо с таковой у взрослых при пероральной дозе 200 мг каждые 12 часов. Ожидается, что при внутривенной дозе 8 мг / кг воздействие вориконазола примерно в 2 раза выше, чем при пероральной дозе 9 мг / кг.

Более высокая поддерживающая доза для внутривенного введения у педиатрических пациентов, чем у взрослых, объясняется их большей способностью к выведению из-за большей печени по сравнению с массой тела.

У большинства пациентов в возрасте от 12 до <17 лет воздействие вориконазола было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших такую ​​же дозу. Однако меньшая экспозиция вориконазола наблюдалась у подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми. Предположительно, эти пациенты усваивают вориконазол больше, чем взрослые. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать детскую дозировку (см. «Дозировка и применение»).

Пожилые пациенты

Наблюдалась связь между уровнем в плазме и возрастом.

В исследовании множественных пероральных доз C max и AUC τ были на 61% и 86% выше у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет), соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Между здоровыми пожилыми женщинами (≥65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет) значительных различий в C max и AUC τ не наблюдалось.

В клинических исследованиях корректировки дозы в зависимости от возраста не производилось. Профиль безопасности вориконазола был сходным у молодых и пожилых пациентов.

Пол

В исследовании множественных пероральных доз C max и AUC τ были на 83% и 113% выше у здоровых молодых женщин, соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) . В том же исследовании не наблюдалось значительных различий для C max и AUC τ между здоровыми пожилыми женщинами и пожилыми мужчинами (≥65 лет).

В клинических исследованиях корректировки дозы на основании пола не производилось.

Профиль переносимости и уровни в плазме были одинаковыми у пациентов мужского и женского пола. Поэтому корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Нарушение функции почек

Исследование с однократной пероральной дозой (200 мг), в котором изучалась фармакокинетика вориконазола у субъектов с различной степенью почечной недостаточности (до клиренса креатинина <20 мл / мин) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, показало, что фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от почечная недостаточность. Связывание вориконазола с белками плазмы было сходным у субъектов с различной степенью почечной недостаточности. Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл / мин. За четыре часа гемодиализа вориконазол не выводится в достаточной степени, чтобы потребовать корректировки дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (уровень креатинина в сыворотке> 2,5 мг / дл) наблюдается накопление внутривенного носителя HPBCD. HPBCD поддается гемодиализу.

Нарушение функции печени

После однократного перорального приема (200 мг) AUC τ у пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (A и B по шкале Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. На связывание вориконазола с белками печеночная недостаточность не влияла.

В исследовании множественных пероральных доз AUC τ у пациентов с умеренным циррозом печени (Child-Pugh B), получающих вориконазол в дозе 100 мг каждые 12 часов, была аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией печени, получавших 200 мг каждые 12 часов. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Доклинические данные

Исследования токсичности при повторном применении вориконазола показали, что печень является органом-мишенью. Как и в случае с другими противогрибковыми средствами, гепатотоксичность проявлялась при концентрациях в плазме, аналогичных тем, которые обнаруживаются у людей при терапевтических дозах. Вориконазол также вызывает минимальную дисфункцию надпочечников у крыс, мышей и собак. Стандартные исследования фармакологии безопасности, генотоксичности и канцерогенности не выявили особых рисков для человека.

В репродуктивных исследованиях было показано, что вориконазол оказывает тератогенное действие на крыс и эмбриотоксическое действие на кроликов в концентрациях, которые достигаются также у людей в терапевтических дозах. В пренатальных и послеродовых исследованиях на крысах вориконазол в концентрациях ниже, чем у людей в терапевтических дозах, увеличивал продолжительность беременности и время сокращения матки, приводил к дистоции с материнской смертью и уменьшал перинатальную выживаемость детенышей. Воздействие на роды предположительно контролируется видоспецифичными механизмами, включает снижение уровня эстрадиола и аналогично эффектам, наблюдаемым с другими азольными противогрибковыми агентами.

Введение вориконазола самцам и самкам крыс не ухудшало фертильность в концентрациях, сравнимых с таковыми у людей при терапевтических дозах.

Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD)

HPBCD не имеет антифертильных, прямых эмбриотоксических и тератогенных эффектов. Химическая структура HPBCD не вызывает подозрений на генатоксическую активность. Тесты in vivo и in vitro на повреждение ДНК, генные мутации и хромосомные аберрации не показали генатоксической активности.

Прочие примечания

Несовместимости

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий:

Это лекарство можно смешивать только с инфузионными растворами, указанными в инструкции по применению .

Продукты крови и концентрированные растворы электролитов:

Вориконазол Мефа нельзя вводить одновременно с препаратами крови или кратковременными инфузиями концентрированных растворов электролитов, даже если инфузии вводятся по отдельным линиям.

Неконцентрированные растворы электролитов:

Вориконазол Мефа следует вводить одновременно с неконцентрированными растворами электролитов, если инфузии вводятся по отдельным линиям.

Парентеральное питание:

Вориконазол Мефа можно вводить одновременно с полным парентеральным питанием. Однако инфузия Вориконазола Мефа должна осуществляться через отдельный доступ. Для инфузий через многоканальный катетер парентеральное питание необходимо вводить через порт, отличный от порта, используемого для Вориконазола Мефа. Вориконазол Мефа нельзя растворять в 4,2% растворе гидрокарбоната натрия. Информация о совместимости с другими концентрациями отсутствует.

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP». Храните в недоступном для детей месте.

Особые инструкции по хранению

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий:

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Вориконазол Мефа в / в - это стерильный лиофилизат без консервантов в индивидуальных упаковках. Поэтому с микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при 2–8 ° C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Восстановленный раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при 2–8 ° C.

Лактаб:

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Инструкции по применению

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий:

Порошок растворяют в 19 мл воды для инъекций. Тогда доступен прозрачный раствор вориконазола 10 мг / мл с общим удаляемым объемом 20 мл. Рекомендуется использовать стандартный неавтоматический шприц на 20 мл, чтобы обеспечить добавление точного количества воды (19,0 мл). Этот лекарственный препарат предназначен только для одноразового использования, оставшиеся остатки раствора следует выбросить, и следует вводить только прозрачный раствор без помутнения.

Для использования необходимый объем приготовленного концентрата добавляется к подходящему инфузионному раствору (см. Ниже), так что получается раствор вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг / мл.

Необходимый объем концентрата Вориконазола Мефа (10 мг / мл):

Восстановленный раствор можно разбавить:

• 9 мг / мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инфузий
• Раствор Рингера с лактатом для внутривенного вливания
• Лактатное кольцо с 5% раствором глюкозы для внутривенного вливания
• 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе натрия хлорида для внутривенного вливания
• 5% раствор глюкозы для внутривенного вливания
• 5% раствор глюкозы в 20 мэкв растворе хлорида калия для внутривенной инфузии
• 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного вливания
• 5% раствор глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для внутривенного вливания

Имеется мало информации о совместимости Вориконазола Мефа с другими инфузионными растворами, кроме упомянутых выше (см. « Несовместимость» ).

Номер разрешения

63167 (Lactab), 65315 (порошок для концентрата для раствора для инфузий) (Swissmedic)

Владелец торговой лицензии

Mepha Pharma AG, Базель.