Флумазенил Мефа раствор для инъекций 0,5 мг / 5 мл 5 ампул по 5 мл

состав

Действующее вещество: флумазенил.

Вспомогательные вещества: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia qs на 5 мл.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для инъекций с содержанием флумазенила 0,1 мг на 1 мл.

Показания / возможные применения

Флумазенил Мефа в / в показан для отмены центрального депрессивного эффекта бензодиазепинов. Поэтому он используется в анестезии и интенсивной терапии по следующим показаниям:

В анестезии

Прекращение анестезии, начатой ​​и поддерживаемой бензодиазепинами в стационаре.

Снятие седативного эффекта, вызванного бензодиазепинами, в рамках краткосрочных диагностических и терапевтических мероприятий в амбулаторных или стационарных условиях.

В реанимации

Флумазенил Мефа в / в предоставляет диагностическую информацию об отравлении бензодиазепинами или исключает его.

В качестве диагностической меры в случае потери сознания по неизвестной причине, чтобы определить, задействованы ли бензодиазепины или другие препараты или имеется ли повреждение головного мозга.

В качестве специфической терапии для отмены центральных эффектов бензодиазепинов в случае передозировки лекарствами (для восстановления спонтанного дыхания и сознания, чтобы не проводить интубацию или пациент мог быть экстубирован).

Дозировка / применение

Обычная дозировка

Флумазенил Мефа внутривенно предназначен только для внутривенного введения и должен вводиться внутривенно анестезиологом или опытным врачом.

Для инфузии Флумазенил Мефа внутривенно можно развести в 5% растворе глюкозы (в воде), лактате Рингера и обычных солевых растворах.

Если Флумазенил Мефа внутривенно набран в шприц или разбавлен одним из вышеуказанных растворов, его следует выбросить через 24 часа.

Дозировку следует подбирать в соответствии с желаемым эффектом.

Поскольку некоторые бензодиазепины могут действовать дольше, чем Флумазенил Мефа в / в, может потребоваться повторное введение Флумазенила Мефа в / в, если седативный эффект повторяется после пробуждения.

Также препарат можно применять совместно с другими реанимационными мероприятиями.

В анестезии

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,2 мг внутривенно, и ее следует вводить в течение 15 секунд. Если желаемый уровень сознания не достигается в течение 60 секунд после первого внутривенного введения, можно ввести вторую дозу 0,1 мг. При необходимости эту процедуру можно повторять с интервалом в 60 секунд до общей дозы 1 мг. Обычная доза находится в пределах 0,3-0,6 мг.

В отделении интенсивной терапии

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,3 мг в / в. Если желаемый уровень сознания не достигается в течение 60 секунд, Флумазенил Мефа можно вводить повторно до пробуждения пациента или до общей дозы 2 мг. Если сонливость повторяется, может быть полезным внутривенное вливание от 0,1 до 0,4 мг / час. Скорость инфузии следует подбирать индивидуально до желаемого уровня сознания.

В отделении интенсивной терапии индивидуально титруемая медленная инъекция Флумазенила Мефа в / в не должна вызывать симптомов отмены у пациентов, получавших бензодиазепины в высоких дозах и / или в течение длительного периода времени. Если возникают неожиданные признаки чрезмерной стимуляции, можно вводить 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама внутривенно, тщательно титруя в соответствии с реакцией пациента.

Если состояние сознания и респираторная функция не улучшаются после повторного введения Флумазенила Мефа в / в, следует предполагать наличие других этиологических факторов, помимо бензодиазепинов.

Особые инструкции по дозировке

При использовании в анестезиологии в конце операции ФлумазенилМефа не следует вводить внутривенно до тех пор, пока не исчезнут эффекты периферических миорелаксантов.

Педиатрия (дети старше года)

Для отмены седативного эффекта, вызванного бензодиазепинами, рекомендуемая начальная доза составляет 0,01 мг / кг массы тела (максимум 0,2 мг) внутривенно в течение 15 секунд. Если нет ответа в течение 45 секунд, можно вводить новые дозы каждую минуту. Общая доза не должна превышать 0,05 мг / кг массы тела или 1 мг.

Из-за ограниченного опыта Флумазенил Мефа в / в следует применять с осторожностью в следующих случаях:

Детям до 1 года седативные препараты отменить.

Во всех детских возрастных группах для снятия седативных свойств бензодиазепинов во время анестезии, лечения передозировки и реанимационных мероприятий.

Дисфункция печени

Поскольку флумазенил метаболизируется в основном в печени, пациентам с нарушением функции печени рекомендуется осторожное титрование дозы (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Противопоказания.

Флумазенил Мефа в / в противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату.

Флумазенил Мефа в / в противопоказан пациентам, получавшим бензодиазепины для лечения потенциально опасных для жизни состояний (например, контроль внутричерепного давления после тяжелой черепно-мозговой травмы или эпилептического статуса).

Предупреждения и меры предосторожности

Применение Флумазенила Мефа в / в не рекомендуется пациентам с эпилепсией, которые находятся на длительной терапии бензодиазепинами. Хотя флумазенил Мефа внутривенный обладает легким противосудорожным действием, он может вызывать судороги у пациентов с эпилепсией из-за внезапного подавления защитного действия агониста бензодиазепина.

В случае смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами токсичность антидепрессантов может маскироваться защитным действием бензодиазепинов. В случае вегетативных (антихолинергических), моторных, сердечных признаков тяжелого отравления трициклическими / тетрациклическими средствами, действие бензодиазепина не должно отменяться с помощью Флумазенила Мефа в / в.

Пациенты, которые получали Флумазенил Мефа внутривенно для отмены эффектов бензодиазепинов, должны находиться под наблюдением на предмет резедации, угнетения дыхания и других остаточных эффектов бензодиазепинов в течение соответствующего периода времени, в зависимости от дозы и продолжительности применяемых бензодиазепинов. Поскольку эффекты бензодиазепина у пациентов с основным нарушением функции печени могут быть отсроченными или продолжаться дольше, может потребоваться более длительный период наблюдения.

Когда Флумазенил Мефа вводится внутривенно с миорелаксантами, его не следует вводить до тех пор, пока эффекты нервно-мышечной блокады не будут полностью устранены.

Флумазенил Мефа в / в следует применять с осторожностью у пациентов с травмой головы, получающих лечение бензодиазепинами, поскольку он может вызвать судороги или повлиять на церебральный кровоток.

Флумазенил Мефа в / в не рекомендуется ни для лечения зависимости от бензодиазепинов, ни для лечения синдрома затяжной бензодиазепиновой абстиненции.

Следует избегать быстрой инъекции флумазенила Мефа в / в пациентам, которые получали бензодиазепины в высоких дозах и / или в течение длительного времени сразу или за одну неделю до введения Флумазенила Мефа в / в, поскольку в противном случае симптомы отмены, такие как возбуждение, Может быть вызвано беспокойство, эмоциональная лабильность, а также легкое замешательство и искажение восприятия (см. «Дозировка / Применение»).

Взаимодействия

Флумазенил Мефа в / в блокирует центральную нервную систему бензодиазепинов за счет конкурентного взаимодействия на уровне рецепторов. Небензодиазепиновые агонисты, которые атакуют бензодиазепиновые рецепторы, такие как зопиклон, триазолопиридазин и другие, также блокируются Флумазенилом Мефа в /в.

Особая осторожность показана при применении Флумазенила Мефа в / в при острой смешанной интоксикации, поскольку токсические эффекты (например, судороги или сердечная аритмия) других препаратов, которые также были передозированы (особенно циклических антидепрессантов), могут возникать после того, как действие бензодиазепина было обращено вспять. Флумазенил Мефа в / в и наоборот не влияет на фармакокинетику бензодиазепиновых агонистов.

Нет данных о взаимодействии алкоголя и флумазенила.

Беременность / период лактации

беременность

В то время как исследования на животных, получавших высокие дозы Флумазенила Мефа внутривенно, не показали никаких доказательств тератогенности, контролируемые исследования на беременных женщинах недоступны. Поэтому следует помнить об общем медицинском принципе: не давать лекарства на ранних сроках беременности без крайней необходимости.

Грудное вскармливание

В период грудного вскармливания парентеральное введение Флумазенил Мефа в / в в острых случаях не противопоказано. Неизвестно, выделяется ли флумазенил с грудным молоком.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Хотя пациенты бодрствуют и находятся в сознании после введения Флумазенила Мефа внутривенно, им следует воздерживаться от выполнения опасных действий, требующих полного психического внимания (например, работа с опасными машинами, вождение автомобилей) в течение 24 часов после приема, поскольку первоначально действие бензодиазепинов принятые или управляемые могут повторяться.

Нежелательные эффекты

Сообщалось о редких случаях приливов, тошноты и / или рвоты при использовании в анестезии. Отдельные пациенты жаловались на чувство страха, сердцебиение и чувство угрозы после быстрой инъекции Флумазенила Мефа в / в. Указанные побочные эффекты не требовали специального лечения.

Возникли реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия.

Сообщалось о припадках у пациентов, страдающих эпилепсией или тяжелой печеночной недостаточностью, особенно после длительного лечения бензодиазепинами или при передозировке нескольких препаратов.

В случае передозировки несколькими лекарствами, а именно циклическими антидепрессантами, могут возникнуть побочные эффекты (такие как судороги и сердечная аритмия), когда эффект бензодиазепина отменяется с помощью Флумазенила Мефа внутривенно.

Быстрая инъекция Флумазенила Мефа внутривенно может вызвать симптомы отмены бензодиазепиновых агонистов у пациентов, которые получали бензодиазепины в течение длительного времени сразу или за несколько недель до введения Флумазенила Мефа внутривенно. Они должны исчезнуть после медленной внутривенной инъекции 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.

Побочные эффекты в клинических исследованиях

Наиболее частыми побочными эффектами при применении одного флумазенила являются сонливость, боль в месте инъекции, повышенное потоотделение, головная боль, а также нарушение зрения и аккомодации.

Психиатрические расстройства

Часто: возбуждение (беспокойство, нервозность, сухость во рту, тремор, сердцебиение, нарушения сна, одышка, гипервентиляция), аффективная лабильность (аномальный плач, деперсонализация, эйфория, повышенная плаксивость, депрессия, дисфория, паранойя).

Очень редко: страх, панические атаки у пациентов с паническим расстройством в анамнезе.

Симптомы отмены могут возникать после быстрой внутривенной инъекции Флумазенила Мефа у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины.

Нервная система

Очень часто: сонливость (головокружение, атаксия) (10%).

Часто: головная боль, парестезия (нарушение чувствительности, гипестезия).

Редко: спутанность сознания (плохая концентрация, делирий), судороги (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), сонливость (ступор).

Глаза

Часто: нарушения зрения (ограничение поля зрения, диплопия).

Ухо и внутреннее ухо

Редко: нарушение слуха (временное нарушение слуха, гиперакузия, шум в ушах).

Сосудистые расстройства

Часто: расширение сосудов кожи (потливость, приливы, приливы).

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: рвота (11%).

Часто: тошнота.

Общие расстройства

Часто: усталость (астения, недомогание), боль в месте инъекции (тромбофлебит, изменения кожи, сыпь).

Передозировка

Опыт острой передозировки Флумазенила Мефа в / в у человека очень ограничен.

Специфического антидота при передозировке Флумазенила Мефа в / в не существует. Лечение передозировки Флумазенила Мефа в / в состоит из общих мер неотложной медицины, включая контроль и стабилизацию жизненно важных функций и мониторинг клинического состояния пациента.

Никаких симптомов передозировки не наблюдалось даже при в / в дозе 100 мг. Возможные симптомы отмены, которые можно проследить до агониста, указаны в разделе «Обычная дозировка».

Свойства / эффекты

Код УВД: V03AB25

Механизм действия

Флумазенил, производное имидазобензодиазепина, противодействует влиянию бензодиазепинов на центральную нервную систему. Он блокирует активность в сайте распознавания бензодиазепина в рецепторном комплексе ГАМК / бензодиазепин посредством конкурентного ингибирования. Этот антагонистический эффект был доказан тестами с 17 различными производными бензодиазепина. В экспериментах на животных эффекты веществ, не имеющих сродства к бензодиазепиновым рецепторам, например барбитуратов, этанола, мепробамата, миметиков ГАМК, агонистов аденозиновых рецепторов и других препаратов, не зависели от внутривенного введения флумазенил-Мефы, в то время как небензодиазепиновые агонисты, которые атакуют бензодиазепиновые агонисты, такие как циклопирролон (например, зопиклон) и триазолопиридазин, также противодействуют флумазенил-мефа в / в.

Флумазенил действует как слабый частичный агонист в некоторых моделях на животных для определения активности, но у людей он оказывает незначительное агонистическое действие или не оказывает его вовсе.

Флумазенил-Мефа вызывал внутривенные симптомы отмены у животных, которые предварительно получали высокие дозы бензодиазепинов в течение нескольких недель. Подобный эффект наблюдался и у взрослых людей.

Фармакодинамика

Продолжительность и степень купирования седативных эффектов бензодиазепинов зависят от дозы и концентрации флумазенила в плазме. При лечении пациентов, которые получали бензодиазепины в обычных дозах для седативного эффекта, дозы Флумазенила Мефа в / в от 0,1 до 0,2 мг (они соответствуют пиковым концентрациям в плазме от 3 до 6 нг / мл) обычно оказывают частичный антагонизм, в то время как более высокие дозы - в диапазоне от 0,4 мг до 1 мг (с пиками в плазме от 12 до 28 нг / мл) - обычно вызывают полный антагонизм. Нейтрализация действия бензодиазепинов обычно заметна в течение 1-2 минут после внутривенного введения Флумазенила Мефа. 80% эффекта ощущается в течение 3 минут; максимальный эффект Флумазенила Мефа в / в происходит через 6-10 минут. Продолжительность и степень отмены бензодиазепинового эффекта зависят от концентрации в плазме седативного бензодиазепина и введенной дозы Флумазенила Мефа в / в.

У здоровых добровольцев внутривенное введение только Флумазенила Мефа не изменяло внутриглазное давление и обращало вспять снижение внутриглазного давления, наблюдаемое после введения мидазолама.

Клиническая эффективность

Флумазенил Мефа внутривенно вводили взрослым для отмены эффектов бензодиазепинов при седации в сознании, под общей анестезией и для лечения подозрений на передозировку бензодиазепинов. Ограниченная информация из неконтролируемых исследований у детей доступна только об использовании Флумазенила Мефа в / в для отмены бензодиазепиновых эффектов при седативном действии в сознании.

Сознательная седация (Взрослые)

Флумазенил Мефа в /в исследовался в четырех исследованиях с участием 970 пациентов, которые получали в среднем 30 мг диазепама или 10 мг мидазолама (с анестетиком или без него) для седативного эффекта в рамках стационарных или амбулаторных диагностических или хирургических мероприятий. Флумазенил Мефа в / в был эффективным средством, устраняющим седативные и психомоторные эффекты бензодиазепинов; однако амнезия исчезла менее полно и менее последовательно. В этих исследованиях Флумазенил Мефа вводили в ударной дозе 0,4 мг внутривенно (две дозы по 0,2 мг); Чтобы вызвать полное сознание, при необходимости вводили дополнительные дозы 0,2 мг (до максимальной дозы 1 мг).

78% пациентов, получавших флумазенил, полностью бодрствовали. Около половины этих пациентов ответили на дозы от 0,4 мг до 0,6 мг, в то время как другая половина нуждалась в дозах от 0,8 до 1 мг. Побочные реакции были редкими у пациентов, получавших Флумазенил Мефа в дозах 1 мг или меньше, но возникали боль в месте инъекции, возбуждение и беспокойство. В этих исследованиях отмена седативного эффекта не была связана с более частым возникновением неадекватной анальгезии или повышенной потребности в наркотиках. В то время как большинство пациентов не спали в течение всего трехчасового наблюдения после процедуры, повторная седация наблюдалась у 3–9% из них. Чаще всего возникало у пациентов

Общая анестезия у взрослых

Флумазенил Мефа в / в исследовался в четырех исследованиях с участием 644 пациентов, получавших мидазолам для индукции и / или поддержания комбинированной или ингаляционной анестезии. Мидазолам обычно вводят в дозах от 5 до 80 мг, отдельно или в сочетании с миорелаксантами, закисью азота, регионарными или местными анестетиками, наркотиками и / или ингаляционными анестетиками. Флумазенил вводили в ударной дозе 0,2 мг внутривенно; Дополнительные дозы 0,2 мг вводились по мере необходимости для достижения полного ответа (максимум до 1 мг). Эти дозы были эффективны в отмене седативного эффекта и восстановлении психомоторной функции; однако в тесте памяти изображений память не раскрыла своего полного потенциала. 

81% пациентов, которым вводили седативное действие мидазоламом, ответили на флумазенил и затем полностью проснулись или были слегка сонными. 36% этих пациентов ответили на дозы от 0,4 мг до 0,6 мг, в то время как 64% нуждались в дозах от 0,8 мг до 1 мг.

Резедация произошла у 10–15% обследованных пациентов, которые ответили на Флумазенил Мефа в / в; это было более распространено после приема высоких доз мидазолама (> 20 мг), долгосрочных мер (> 60 минут) и после использования нервно-мышечных блокаторов (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Лечение подозрения на передозировку бензодиазепинов у взрослых

Флумазенил Мефа в / в был протестирован в двух исследованиях с участием 497 пациентов, у которых подозревали передозировку бензодиазепинов в отдельности или в комбинации с различными другими веществами. В этих исследованиях было показано, что бензодиазепин был среди веществ передозировки у 299 пациентов; 80% из 148 пациентов, получавших Флумазенил Мефа в / в, отреагировали улучшением своего уровня сознания. Из пациентов, на которых работал флумазенил, 75% ответили на общую дозу от 1 мг до 3 мг.

Отмена седативных средств ассоциировалась с учащением симптомов возбуждения центральной нервной системы. Из пациентов, получавших флумазенил, 1-3% нуждались в дополнительной терапии из-за возбуждения или тревоги. Серьезные побочные эффекты наблюдались редко, но судороги наблюдались у 6 из 446 пациентов, получавших флумазенил в этих исследованиях. Из этих 6 пациентов 4 принимали высокие дозы циклических антидепрессантов, что увеличивало риск судорог (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Использование в педиатрии

Безопасность флумазенила оценивалась у педиатрических пациентов в возрасте 1 года и старше для снятия бензодиазепинового седативного эффекта (107 педиатрических пациентов в возрасте 1–17 лет). Пациенты получали до 5 инъекций флумазенила 0,01 мг / кг до максимальной общей дозы 1,0 мг со скоростью, не превышающей 0,2 мг / мин.

Шестьдесят пациентов, которые полностью проснулись через 10 минут, получили повторную седацию через семь. Ни у одного из этих пациентов (в возрасте от 1 до 5 лет) седативный эффект не вернулся к исходному уровню. Природа и частота нежелательных эффектов у этих педиатрических пациентов были аналогичны тем, которые ранее наблюдались у взрослых.

Безопасность и эффективность флумазенила для снятия седативного эффекта у педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не установлены.

Безопасность и эффективность флумазенила у педиатрических пациентов не установлены для других утвержденных показаний у взрослых.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика флумазенила пропорциональна дозе в терапевтических пределах и выше (до 100 мг).

распределение

Флумазенил, слабая липофильная основа, примерно на 50% связывается с белками плазмы и на две трети с альбумином. Флумазенил широко распространяется во внесосудистом пространстве. Концентрация флумазенила в плазме снижается с периодом полувыведения от 4 до 11 минут во время фазы распределения. Средний объем распределения в установившемся состоянии (V ss ) составляет 0,95 л / кг и, таким образом, аналогичен объему структурно родственных бензодиазепинов.

метаболизм

Неизмененный флумазенил в значительной степени метаболизируется в печени. Метаболит карбоновой кислоты является основным метаболитом в плазме (свободная форма).

Основным метаболитом в моче является карбоновая кислота в свободной и глюкуронированной форме. В фармакологических исследованиях этот основной метаболит не был активен ни как агонист бензодиазепина, ни как антагонист бензодиазепина.

выведение

Практически полностью (99%) флумазенил выводится не почечным путем. Практически неизмененный флумазенил не выводится с мочой, что свидетельствует о полном метаболическом распаде препарата.

Выведение флумазенила с радиоактивной меткой по существу завершается через 72 часа, при этом 90–95% радиоактивности появляется в моче и 5–10% - в фекалиях за счет метаболитов.

Общий плазменный клиренс составляет в среднем около 1 л / мин и почти исключительно может быть отнесен на счет печеночного клиренса. Низкая скорость почечного клиренса указывает на эффективную реабсорбцию активного ингредиента после клубочковой фильтрации. Средний период полувыведения препарата составляет 50–60 минут.

При приеме пищи во время внутривенной инфузии флумазенила клиренс увеличивается на 50%, скорее всего, из-за увеличения притока крови к печени после еды.

Кинетика особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения флумазенила увеличивается (1,3 часа при умеренной дисфункции и 2,4 часа при тяжелой дисфункции), а общий клиренс тела ниже, чем у здоровых субъектов. У пожилых людей, пола, гемодиализа или почечной недостаточности фармакокинетика флумазенила существенно не зависит.

Период полувыведения у детей (1-17 лет) более изменчив, чем у взрослых, и составляет в среднем 40 минут (диапазон 20-75 минут). Клиренс, нормализованный по массе тела, и объем распределения находятся в том же диапазоне, что и у взрослых.

Доклинические данные

Острая токсичность

Результаты исследований острой токсичности флумазенила дали значения LD 50 для внутривенного введения мышам 160 мг / кг и крысам 120 мг / кг (самцы) и 160 мг / кг (самки).

Мутагенность

Признаков мутагенного потенциала не наблюдалось ни в одной из шести из семи тест-систем. В системе in vitro наблюдался слабый эффект изменения ДНК, но только при цитотоксической концентрации. Этот эффект не был подтвержден в двух дальнейших исследованиях, одно из них in vivo.

Репродуктивная токсичность

Репродуктивные токсикологические исследования не выявили никаких доказательств нарушения фертильности или репродуктивного поведения.

Прочие примечания

Долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Раствор Флумазенил Мефа в / в, разведенный 5% глюкозой (в воде) или 0,9% раствором натрия хлорида, не сохраняется. Химическая и физическая стабильность при использовании продемонстрирована в течение 24 часов при 5 ° C. По микробиологическим причинам готовый к употреблению препарат следует использовать сразу после разведения. Если это невозможно, ответственность за время использования и условия хранения лежит на пользователе, и обычно они не превышают 24 часов при 2-8 ° C, если только разбавление не проводилось в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Особые инструкции по хранению

Хранить при комнатной температуре (15-25 ° С) в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Инструкции по использованию

Любые остатки сломанных ампул, когда они не используются, следует выбросить, потому что это неконсервированный раствор.

Номер разрешения

58476 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Mepha Pharma AG, Базель.