Леветирацетам Сандоз концентрат для в/в инфузий 500 мг / 5 мл 10 флаконов по 5 мл

состав

Активные ингредиенты

Леветирацетам.

Вспомогательные материалы

Натрия ацетат тригидрат, натрия хлорид, уксусная кислота, вода для инъекций до объема 5 мл. 

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Флакон с концентратом для инфузий 500 мг / 5 мл.

Показания / возможные применения

Концентрат Леветирацетам Сандоз для инфузий показан в качестве монотерапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте 16 лет и старше с эпилепсией.

Концентрат Леветирацетам Сандоз для инфузий показан для дополнительного лечения

• парциальные припадки с вторичной генерализацией или без нее у больных эпилепсией в возрасте 16 лет и старше;
• миоклонические припадки у пациентов старше 16 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованные тонико-клонические приступы у пациентов в возрасте 16 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Концентрат Леветирацетам Сандоз для инфузий - краткосрочная альтернатива для пациентов, которые временно не могут принимать пероральный прием.

Дозировка / применение

Терапию Леветирацетамом Сандоз можно начинать как внутривенно, так и перорально. Переход с перорального на внутривенный или наоборот может производиться напрямую без титрования, при этом следует поддерживать суточную дозу и частоту использования.

Концентрат Леветирацетам Сандоз для инфузий предназначен только для внутривенного применения. После разбавления его вводят внутривенно в течение 15 минут (см. «Прочая информация» / «Инструкции по применению»).

В текущих исследованиях отсутствует опыт внутривенного введения леветирацетама в течение периода более 4 дней. Поэтому следующая информация получена в основном из клинических исследований орального галенового препарата.

Фокальные припадки

Рекомендуемая дозировка для монотерапии (с 16 лет) и дополнительной терапии такая же, как описано ниже:

Все показания:

Взрослые и подростки от 16 лет с массой тела 50 кг и более

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до 1500 мг два раза в сутки.

Дозу можно увеличивать или уменьшать с шагом 500 мг два раза в день каждые 2–4 недели.

Подростки от 16 лет с массой тела менее 50 кг: начальная терапевтическая доза составляет 10 мг / кг массы тела два раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 30 мг / кг дважды в день.

Корректировку дозы (увеличение и уменьшение) следует производить с шагом не более 10 мг / кг два раза в день каждые 2–4 недели.

Следует использовать самую низкую эффективную дозу.

Особые инструкции по дозировке

дети

Безопасность и эффективность концентрата Леветирацетам Сандоз для инфузий у пациентов младше 16 лет не изучались и, следовательно, не установлены.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

У пожилых пациентов рекомендуется коррекция дозы на основе клиренса креатинина (см. «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушением функции почек

Суточная доза (поддерживающая доза) Леветирацетама Сандоз должна определяться индивидуально в зависимости от функции почек.

При использовании приведенной ниже таблицы необходимо оценить клиренс креатинина пациента (CL cr ) в мл / мин.

CL cr в мл / мин можно оценить, определив уровень креатинина сыворотки (мг / дл) по следующей формуле:

CL cr (мл / мин) = [140 - возраст (лет)] x вес (кг): [72 x креатинин сыворотки (мг / дл)] (x 0,85 для женщин)

Затем CL cr корректируется для площади поверхности тела (KOF) следующим образом:

CL cr (мл / мин / 1,73 м²) = CL cr (мл / мин): пациент KOF (м²) x 1,73

Коррекция дозы для взрослых и подростков 16 лет и старше с нарушением функции почек и массой тела более 50 кг:

* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется начальная доза 750 мг.

** После диализа рекомендуется дополнительная доза 250–500 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может привести к неправильной интерпретации почечной недостаточности.

Поэтому рекомендуется уменьшить вдвое дневную поддерживающую дозу, если клиренс креатинина менее 60 мл / мин / 1,73 м².

Прекращение приема лекарств

Если необходимо отменить Леветирацетам Сандоз, это следует делать постепенно в соответствии со стандартной клинической практикой.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или родственным веществам или одному из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Генеральный:

Утверждение «Концентрат Леветирацетам Сандоз для инфузий - краткосрочная альтернатива для пациентов, у которых пероральный прием временно невозможен» подразумевает, возможно, нестабильные, в любом случае новые, измененные, различные клинические ситуации. Кроме того, если Леветирацетам Сандоз используется в качестве дополнительной терапии, первичную терапию также необходимо переключить на внутривенный препарат или, если он недоступен, даже на другой активный ингредиент. Для изменившейся общей ситуации пациента нет опыта относительно безопасности и эффективности комбинированной противосудорожной терапии. Поэтому врач должен очень внимательно следить за пациентом и при необходимости вносить дополнительные изменения в противосудорожную терапию.

Накопление изъятия:

Увеличение частоты приступов более чем на 25% было зарегистрировано у 14% взрослых и педиатрических пациентов с парциальными припадками, получавших леветирацетам, по сравнению с 26% и 21% взрослых и детей, получавших плацебо, соответственно.

Отсутствия:

Когда леветирацетам применялся для лечения первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией, эффективности в снижении частоты абсансов не наблюдалось.

Эпилептический статус:

Его эффективность при эпилептическом статусе не доказана. Поэтому использование концентрата Леветирацетама Сандоз для инфузий при эпилептическом статусе не рекомендуется.

Анализ крови:

Сообщалось о случаях снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) при применении леветирацетама, обычно в начале лечения. Полный анализ крови рекомендуется пациентам с сильной слабостью, гипертермией, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свертывания крови (см. «Побочные эффекты»).

Самоубийство:

Сообщалось о самоубийствах, попытках самоубийства и суицидных мыслях у пациентов (взрослых и детей), получавших леветирацетам.

Поэтому пациенты и их родственники или опекуны должны быть проинформированы в подробном разговоре, особенно перед началом терапии, о том, что в случае ухудшения их настроения и / или социальной изоляции и / или появления депрессивных симптомов и / или раздражения на враждебное поведение или y также другие изменения в поведении или личности, но особенно при выражении суицидальных мыслей, следует немедленно обратиться к врачу. Следует помнить, что в некоторых случаях о самоубийстве можно объявить только по изменению поведения. Перед началом терапии следует выяснить, присутствует ли один из научно доказанных факторов риска суицидальности, например, психические заболевания, суицидальность в анамнезе,

Психиатрические реакции и расстройства поведения:

Леветирацетам может вызывать изменения поведения (например, агрессию, возбуждение, гнев, беспокойство, апатию, депрессию, враждебность и раздражительность) и психотические симптомы. Пациентов, принимающих леветирацетам, следует контролировать на предмет психиатрических признаков и симптомов, которые могут указывать на значительные изменения настроения и / или личности. Если такое поведение замечено, лечение леветирацетамом следует скорректировать или постепенно прекратить.

Ухудшение приступа

Парадоксальная реакция обострения приступов может наблюдаться особенно в начале лечения или при увеличении дозы.

Тяжелые кожные реакции:

Сообщалось о случаях опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), у пациентов (взрослых и детей), получавших леветирацетам. Риск развития SJS или TEN наиболее высок в первые несколько недель лечения (среднее начало было от 14 до 17 дней). Однако такие случаи продолжали возникать после приема в течение 4 месяцев и позже. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах этих серьезных побочных эффектов, и, особенно в начале лечения, необходимо внимательно следить за любыми кожными реакциями. Если возникают признаки или симптомы SJS или TEN (например, прогрессирующая сыпь, часто с пузырями или сопутствующими поражениями слизистой оболочки), Терапию леветирацетамом необходимо прекратить, если только сыпь явно не связана с лекарством. Течение SJS и TEN в значительной степени определяется ранней диагностикой и немедленным прекращением приема всех подозрительных препаратов, т.е. раннее прекращение лечения улучшает прогноз. Если при применении леветирацетама возник SJS или TEN, пациенту нельзя повторно лечить леветирацетамом.

Реакции гиперчувствительности с системным проявлением:

Генерализованная сыпь также может быть связана с синдромом гиперчувствительности в сочетании с любым из следующих системных симптомов, таких как лихорадка, лимфаденопатия, лейкоцитоз, эозинофилия, атипичные лимфоциты, аномальные показатели печени или почек, или с другими симптомами, которые предполагают системное проявление (см. «Побочные эффекты - ПЛАТЬЕ: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами »). Этот синдром значительно различается по клинической тяжести, некоторые из которых заканчиваются летальным исходом. Важно отметить, что системные признаки гиперчувствительности (такие как лихорадка и лимфаденопатия) могут уже проявляться, даже если изменений кожи не видно.

При появлении симптомов, указывающих на реакцию гиперчувствительности, всегда следует немедленно прекратить прием леветирацетама.

Натрий:

Содержание натрия во флаконе объемом 5 мл составляет примерно 19 мг (0,8 ммоль). Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

Взаимодействия

In vitro не было показано, что леветирацетам и его основной метаболит подавляют активность основных изоформ цитохрома P450 у людей (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) или эпоксидной кислоты. . Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro и практически не влияет на конъюгацию этинилэстрадиола в культурах гепатоцитов человека.

Леветирацетам вызывает мягкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4 в высоких концентрациях (680 мкг / мл); Однако при концентрациях C max , таких как повторяющиеся дозы 1500 мг два раза в день, эти эффекты не были оценены как клинически значимые.

Взаимодействие леветирацетама с другими веществами очень маловероятно из-за ингибирования или индукции ферментов.

Пробенецид снижает почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Однако концентрация основного метаболита остается низкой. Считается, что другие вещества, выделяемые при активной канальцевой секреции, также снижают почечный клиренс этого метаболита. Эффект леветирацетама на пробенецид не изучался, а влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, такие как НПВП, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно.

При одновременном применении других противоэпилептических препаратов (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, примидон и габапентин) фармакокинетические параметры леветирацетама не изменяются, и, наоборот, леветирацетам не влияет на концентрации этих противоэпилептических препаратов в сыворотке крови.

Фармакокинетические исследования не показывают взаимодействия с дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) и варфарином. Эндокринные параметры (ЛГ и прогестерон) и протромбиновое время не изменяются.

Нет данных о возможном взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Беременность / период лактации

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует обратиться за консультацией к специалисту. На время лечения рекомендуется безопасный метод контрацепции. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует забеременеть. Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к приступам отмены или эпилептическому статусу, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. Насколько это возможно, предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку терапия несколькими противоэпилептическими препаратами в зависимости от комбинации может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия.

беременность

Большая доля постмаркетинговых данных о беременных, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800, из которых 1500 были приняты в первом триместре беременности), не указывают на повышенный риск тяжелых врожденных пороков развития. Имеются ограниченные данные о развитии нервной системы у детей, подвергшихся внутриутробной терапии монотерапией леветирацетамом. Текущие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не указывают на повышенный риск нарушений или задержки неврологического развития.

Леветирацетам можно использовать во время беременности, если после тщательной оценки это будет сочтено клинически необходимым. В этом случае рекомендуется минимальная эффективная доза.

Как и в случае с другими противоэпилептическими лекарственными средствами, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама в плазме.

Во время беременности наблюдается снижение концентрации леветирацетама в плазме крови.

Это снижение гораздо более выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до наступления беременности).

Следует обеспечить соответствующий клинический мониторинг беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Использование во время кормления грудью

Леветирацетам выделяется с грудным молоком. Поэтому кормить грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо во время кормления грудью, польза и риск лечения должны быть сопоставлены друг с другом, принимая во внимание важность грудного вскармливания для младенца.

Плодородие

Клинических данных нет. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и машинами не проводились.

Из-за возможных различий в чувствительности у разных людей некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие расстройства центральной нервной системы в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность в действиях, требующих высокого уровня навыков, таких как вождение транспортного средства или работа с механизмами.

нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при внутривенном введении леветирацетама, аналогичны таковым при пероральном приеме. Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, сонливость, головная боль и головокружение.

Поскольку леветирацетам вводился ограниченно, а пероральные и внутривенные лекарственные формы биоэквивалентны, информация о безопасности при внутривенном применении леветирацетама распространяется на те, которые предназначены для перорального применения.

Лечащий врач должен учесть, что следующие данные взяты из исследований, в которых леветирацетам сочетался с другими противоэпилептическими препаратами. Следовательно, не во всех случаях было возможно отнести наблюдаемые побочные эффекты к конкретному препарату.

Данные о безопасности и переносимости пероральных лекарственных форм леветирацетама при парциальных припадках, собранные в ходе исследований, показали, что 46,4% взрослых пациентов в группе леветирацетама и 42,2% пациентов в группе плацебо испытывали побочные эффекты; Серьезные побочные эффекты наблюдались у 2,4% и 2,0% пациентов в группах леветирацетама и плацебо, соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами у взрослых пациентов были сонливость, астения и сонливость.

При всестороннем анализе данных о безопасности и переносимости не удалось установить четкую взаимосвязь между дозой и побочными эффектами. Однако частота и тяжесть побочных эффектов со стороны центральной нервной системы со временем снизились.

У 49,8% пациентов, получавших монотерапию, наблюдался хотя бы один побочный эффект. Наиболее частыми побочными реакциями были утомляемость и сонливость.

Кроме того, сообщалось о психопатологических симптомах, таких как возбуждение, деперсонализация, возбужденное состояние (гиперкинезия) и расстройства личности. Такие поведенческие и психопатологические события чаще встречались у детей, чем у взрослых (38,6% против 18,6%).

Исследование с участием взрослых и подростков с миоклоническими припадками (от 12 до 65 лет) показало, что у 33,3% пациентов в группе леветирацетама и 30,0% пациентов в группе плацебо наблюдались побочные эффекты, оцененные как связанные с лечением. мы. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и сонливость. Частота побочных эффектов у пациентов с миоклоническими припадками была ниже, чем у пациентов с парциальными припадками (33,3% против 46,4%).

Исследование у взрослых и детей (от 4 до 65 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими припадками) показало, что у 39,2% пациентов в группе лечения леветирацетамом и 29,8% в группе лечения плацебо наблюдались побочные эффекты. Связанные с лечением Наиболее частым побочным эффектом была утомляемость.

Побочные эффекты, полученные в результате клинических исследований и опыта после утверждения, перечислены в следующей таблице системных классов органов в зависимости от частоты. Для клинических испытаний частота определяется следующим образом: очень часто: ≥1 / 10; часто: от ≥1 / 100 до <1/10; нечасто: от ≥1 / 1000 до <1/100; редко: от ≥1 / 10,000 до <1/1000; очень редко: <1/10 000, включая отдельные случаи.

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто : назофарингит.

Редко: инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: увеличение веса.

Психиатрическое заболевание

Часто: депрессия, враждебность, агрессия, бессонница, нервозность, раздражительность.

Нечасто: эмоциональная лабильность / перепады настроения, возбуждение.

Редко: изменения личности, ненормальное мышление.

Расстройства нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль.

Часто: судороги, сонливость, тремор, нарушение равновесия.

Нечасто: амнезия, нарушение координации / атаксия, дефицит внимания, нарушение памяти.

Редко: гиперкинез.

Глазные болезни

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Заболевания уха и лабиринта

Часто: головокружение.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто: кашель.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Нечасто: экзема, кожный зуд.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: астения, утомляемость.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Нечасто: травмы.

Побочные эффекты после запуска

Данных после утверждения недостаточно для оценки заболеваемости в популяции, прошедшей лечение.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Панцитопения (в отдельных случаях отмечалось угнетение костного мозга), агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), см. «Предупреждения и меры предосторожности»); анафилактические реакции.

Нарушения обмена веществ и питания

Похудание, гипонатриемия.

Психиатрическое заболевание

Аномальное поведение, гнев, паническая атака, беспокойство, состояние замешательства, галлюцинации, психотические расстройства, суицидальные мысли, попытка самоубийства, самоубийство, делирий.

Расстройства нервной системы

Хореоатетоз, дискинезия, парестезия, летаргия, нарушение походки, дефицит внимания, энцефалопатия 1 , обострение судорог.

Желудочно-кишечные расстройства

Панкреатит.

Заболевания печени и желчного пузыря

Печеночная недостаточность, гепатит, аномальные функциональные пробы печени.

Почки и мочевыводящие пути

Острое поражение почек.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), многоформная эритема и алопеция (в некоторых случаях улучшение алопеции наблюдалось после отмены леветирацетама), ангионевротический отек.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Слабость мышц, рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови 2 .

Описание выбранных побочных эффектов

1 Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

2 Рабдомиолиз и повышенная креатинфосфокиназа в крови значительно чаще встречаются у японских пациентов по сравнению с неяпонскими пациентами.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после утверждения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Признаки и симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались случаи сонливости, возбуждения, агрессии, нарушения сознания, угнетения дыхания и комы.

лечение

Специфический антидот леветирацетама не известен. Лечение передозировки симптоматическое и может включать гемодиализ. Степень экстракции при диализе составляет 60% для леветирацетама и 74% для метаболита.

Свойства / эффекты

Код УВД

N03AX14

Активный ингредиент леветирацетам представляет собой производное пирролидона, S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида и химически не связан с известными противоэпилептическими препаратами.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама еще предстоит полностью выяснить, но, по-видимому, он отличается от механизмов действия известных противоэпилептических препаратов. Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что леветирацетам не изменяет основные функции клеток или нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам влияет на уровни внутринейронального Ca 2+ , частично подавляя поток Ca 2+, опосредованный каналами N-типа, и уменьшая высвобождение Ca 2+ из внутринейрональных запасов.

Кроме того, он частично обращает вспять снижение контролируемых ГАМК и глицином токов, индуцированных цинком и β-карболинами.

Кроме того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с определенным участком в ткани мозга грызунов. Этот сайт связывания представляет собой белок синаптических везикул 2A, который, как полагают, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейромедиаторов.

Леветирацетам и аналоги демонстрируют ранжирование по аффинности связывания с белком синаптических везикул 2A, которая в модели аудиогенной эпилепсии у мышей коррелирует с эффективностью их противосудорожной защиты. Это открытие указывает на то, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A, по-видимому, способствует антиэпилептическому механизму действия вещества.

Фармакодинамика

Леветирацетам не активен в классических моделях скрининга противосудорожных препаратов. Однако на большом количестве моделей на животных леветирацетам обеспечивает сильную защиту от фокальных и в первую очередь генерализованных приступов в сочетании с необычно высоким пределом безопасности между терапевтическими дозами и дозами, при которых могут быть вызваны побочные эффекты.

Клиническая эффективность

Клинические исследования с концентратом настоя

Данные об использовании концентрата для инфузий ограничены. Данные получены в основном из клинических исследований пероральной лекарственной формы (таблетки с пленочным покрытием).

Исследования на взрослых с концентратом для инфузии длились максимум 4 дня и были основаны на сравнении фармакокинетических параметров различных фармацевтических составов.

Для оценки безопасности и переносимости было проведено открытое индивидуальное исследование с участием 25 пациентов, получавших леветирацетам в дозах от 1000 до 3000 мг / день. Вместо обычной пероральной дозы такую ​​же дозу леветирацетама вводили путем внутривенной инфузии в течение 15 минут взрослым пациентам с парциальными припадками в качестве дополнительного лечения (4 дня дважды в день).

Во время этого клинического исследования и краткосрочного наблюдения обострения приступов не наблюдалось.

Наблюдаемые побочные эффекты соответствовали известному профилю побочных эффектов леветирацетама. Кроме того, наблюдались изменения ЭКГ и падение артериального давления (диастолическое ниже 40 мм рт. Ст.).

Клинические исследования пероральной лекарственной формы

Дополнительное лечение парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей от 4 лет с эпилепсией

Терапевтическая эффективность и безопасность леветирацетама была исследована на более чем 3000 пациентов и добровольцев, получавших пероральную лекарственную форму (таблетки с пленочным покрытием). Основное доказательство эффективности было предоставлено тремя рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями с участием 904 взрослых пациентов. Участниками исследования были пациенты с рефрактерной эпилепсией, у которых развились судороги с вторичной генерализацией или без нее, несмотря на то, что они находились на стабильном графике приема максимум двух стандартных противоэпилептических препаратов. Клинически значимое преимущество леветирацетама было продемонстрировано в этой популяции пациентов. Леветирацетам в качестве дополнительного лечения в суточных дозах от 1000 до 3000 мг смог значительно снизить частоту приступов у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией по сравнению с плацебо. Снижение частоты приступов составило от 17% до 40% от исходного уровня по сравнению с 6-7% для плацебо. Частота ответа в активной группе составляла от 22% до 42% (плацебо: 10–16%).

Дополнительное лечение миоклонических припадков у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше с различными синдромами идиопатической генерализованной эпилепсии с миоклоническими припадками. Большинство пациентов страдали ювенильной миоклонической эпилепсией. В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг / день, разделенная на два приема. У 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, получавших плацебо, количество дней миоклонических припадков сокращалось как минимум на 50% в неделю. При продолжении длительного лечения у 28,6% пациентов миоклонические судороги отсутствовали в течение как минимум 6 месяцев, а у 21,0% пациентов - как минимум 1 год.

Дополнительное лечение первично генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама изучали в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали взрослые пациенты, подростки и ограниченное число детей с различными синдромами идиопатической генерализованной эпилепсии с первичными генерализованными тонико-клоническими (PGTK) приступами (ювенильные миоклонические приступы). Эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими припадками после пробуждения).

В этом исследовании взрослые и подростки получали 3000 мг / день, а дети - 60 мг / кг / день. Препарат вводили в двух равных суточных дозах. 72,2% пациентов, получавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, получавших плацебо, имели снижение приступов PGTK на 50% или более в неделю. При продолжении длительного лечения у 47,4% пациентов не было тонико-клонических приступов в течение как минимум шести месяцев, а у 31,5% - как минимум одного года.

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией и без нее у пациентов от 16 лет и старше с эпилепсией

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была продемонстрирована в исследовании не меньшей эффективности по сравнению с карбамазепином с контролируемым высвобождением (CR) в двойной слепой параллельной группе у 576 пациентов в возрасте 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. Пациенты должны были иметь либо неспровоцированные фокальные припадки, либо генерализованные тонико-клонические припадки.

Пациенты были рандомизированы для приема карбамазепина CR 400–1200 мг / день или леветирацетама 1000–3000 мг / день.

Продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа. У 73,0% пациентов, получавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, получавших карбамазепин CR, было достигнуто отсутствие приступов в течение 6 месяцев; Рассчитанная абсолютная разница между обработками составила 0,2% (95% ДИ: -7,8 8,2). Более половины пациентов не имели приступов в течение 12 месяцев (56,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 58,5% пациентов, получавших карбамазепин CR).

Переход на монотерапию

У 36 из 69 пациентов (52%) с фокальной эпилепсией, которые успешно ответили на дополнительную терапию леветирацетамом, этот эффект был обнаружен даже после перехода на монотерапию леветирацетамом в течение 12 недель.

Фармакокинетика

поглощение

Фармакокинетический профиль был установлен после приема внутрь. Разовая доза 1500 мг леветирацетама, разведенная в 100 мл совместимого разбавителя, вводимая внутривенно в течение 15 минут, является биоэквивалентной пероральной дозе 1500 мг леветирацетама в виде 3 таблеток по 500 мг.

Фармакокинетический профиль характеризуется линейностью доз в сочетании с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс не меняется после многократного использования. Независимый от времени фармакокинетический профиль леветирацетама был также подтвержден после внутривенных инфузий 1500 мг два раза в день в течение 4 дней. Нет никаких доказательств соответствующих гендерных или этнических различий или суточных колебаний. Фармакокинетический профиль у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией сопоставим.

распространение

Максимальная концентрация в плазме (C max ), наблюдаемая после однократного внутривенного введения 1500 мг в течение 15 минут, составляла 51 ± 19 мкг / мл.

Ни леветирацетам, ни его основной метаболит существенно не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно 0,5-0,7 л / кг; значение, близкое к объему внутри- и внеклеточной жидкости. Можно было показать значительную корреляцию между концентрациями в слюне и плазме (отношение концентрации слюны к плазме составляло от 1 до 1,6).

метаболизм

Основным метаболическим путем является ферментативный гидролиз ацетамидной группы леветирацетама (24% дозы) до неактивного метаболита. Изоформы системы цитохрома Р 450 печени не участвуют в образовании этого метаболита . Гидролиз ацетамидной группы происходит в различных тканях и в цельной крови, но не в плазме. Также были идентифицированы два вторичных метаболита. Один образуется путем гидроксилирования кольца пирролидина (1,6% дозы), другой - путем раскрытия кольца пирролидина (0,9% дозы). Другие, неустановленные продукты распада составляют 0,6% от дозы.

Не было обнаружено, что ни леветирацетам, ни его неактивный основной метаболит превращают энантиомеры друг в друга in vivo .

устранение

Период полувыведения из плазмы у взрослых составляет 7,2 часа.

Общий клиренс составляет в среднем 0,96 мл / мин / кг.

Около 95% дозы выводится в основном с мочой. Только 0,3% дозы выводится с фекалиями. Кумулятивная экскреция леветирацетама и его основного метаболита почками в течение первых 48 часов составляет 66% и 24% от введенной дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и метаболита составляет 0,6 мл / мин / кг и 4,2 мл / мин / кг соответственно. Эти значения показывают, что леветирацетам выводится через клубочковую фильтрацию, а затем реабсорбируется по канальцам, в то время как основной метаболит фильтруется через клубочки и дополнительно активно секретируется канальцами. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени клиренс леветирацетама изменяется незначительно. Напротив, клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% у большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. «Дозировка / применение»).

Дисфункция почек

Общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать суточную поддерживающую дозу Леветирацетама Сандоз в соответствии с клиренсом креатинина у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (см. «Дозировка / применение»).

У взрослых пациентов с анурией и терминальной стадией заболевания почек период полувыведения составляет примерно 25 часов между сеансами диализа или 3,1 часа во время диализа. Во время типичного 4-часового сеанса диализа 51% дозы леветирацетама выводится из плазмы.

Пожилые пациенты

Период полувыведения леветирацетама увеличивается примерно на 40% до 10-11 часов у пожилых людей. Это связано с пониженной функцией почек у этой группы людей (см. «Дозировка / применение»).

Дети и молодежь

Эффективность и безопасность концентрата леветирацетама для инфузий у детей и подростков младше 16 лет не установлены. Таким образом, доступны только данные исследований пероральных лекарственных форм (см. Информацию о продукте для таблеток с пленочным покрытием Леветирацетам Сандоз или растворов леветирацетама от других поставщиков).

Доклинические данные

Основываясь на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, доклинические данные не показывают особого риска для человека.

Исследования на мышах и крысах не выявили канцерогенного потенциала леветирацетама. Побочные эффекты, которые возникли у крыс и, в меньшей степени, также у мышей после воздействия в терапевтической области человека и которые не наблюдались в клинических исследованиях, но которые должны быть оценены как возможные для клинического применения, были изменениями печени, которые указывают на адаптивную реакцию, например увеличение веса печени, центролобулярная гипертрофия, жировая инфильтрация и повышение ферментов печени в плазме.

В исследованиях репродуктивной токсикологии на крысах с уровнями лекарств, аналогичными или более высокими, чем у людей, леветирацетам был токсичен для развития (усиление изменений скелета / незначительные аномалии скелета, задержка роста, повышенная смертность молодых животных). У кроликов вредное воздействие на эмбрион наблюдалось после токсичных для матери доз (гибель эмбриона, усиление скелетных аномалий и усиление пороков развития).

Уровень активного вещества, при котором у кроликов не наблюдалось токсического действия, был примерно в 4-5 раз выше уровня активного вещества у человека.

Исследования на неонатальных и молодых крысах и собаках не показали значимого для человека воздействия на какие-либо конечные точки развития или созревания при дозах до 1800 мг / кг / день. Воздействие на животных было значительно выше воздействия, обнаруженного на людях после максимальной рекомендованной дозы.

Прочие примечания

Несовместимости

Лекарственное средство можно смешивать только с лекарственными средствами, указанными в инструкциях по применению.

Влияние на методы диагностики

Неизвестно, что леветирацетам влияет на методы диагностики.

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Прочность после открытия

Концентрат Леветирацетам Сандоз для инфузий не содержит консервантов.

После вскрытия флакона его следует использовать немедленно. Любые останки следует выбросить. Химическая и физическая стабильность готового к употреблению препарата (см. Ниже «Инструкцию по применению») продемонстрирована в течение 24 часов при 2–8 ° C. По микробиологическим причинам его следует использовать сразу после разведения.

Особые инструкции по хранению

Хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (15–25 ° C) в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Один флакон 5 мл концентрата Леветирацетам Сандоз для инфузий содержит 500 мг леветирацетама. Требуемый объем отбирают из флакона (ам) и разбавляют 100 мл 0,9% хлорида натрия, 5% глюкозы или раствора Рингера с лактатом. Применение происходит внутривенно в течение 15 минут. Объем инфузионного концентрата, который необходимо отобрать для определенной дозы, показан в таблице ниже:

Концентрат Леветирацетам Сандоз для инфузий совместим со следующими препаратами: лоразепам, диазепам, вальпроат натрия.

Номер разрешения

62192 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Sandoz Pharmaceuticals AG, Риш; Роткройц.