Гикамтин сухой субстрат 4 мг 5 флаконов

Активные ингредиенты

Топотекан как топотекан гидрохлорид.

Вспомогательные материалы

Лиофилизат: Маннитол, винная кислота, хлористоводородная кислота, натрий гидроксид(соотв. 0,46 мг натрия / ампула 1 мг или 1,68 мг натрия / ампула 4 мг).

Вспомогательные вещества в капсулах: Olea herbaria Hydrogenatum, Glyceryl Monostearate, Titanii dioxidum, Ferrum Oxidum rubrum (только в капсуле 1 мг), Gelatinum, Ferrumoxidum nigrae, Lacca, пропиленгликоль, Kalii hydroxidum.

Лекарственная форма и количество активного ингредиента на единицу

Лиофилизат: ампулы по 1 мг (с доплатой за заполнение 10%) и 4 мг.

Капсулы по 0,25 мг и 1 мг.

Показания / возможные применения

Внутривенно:

• Терапия второй линии мелкоклеточного рака легкого в случае неудачи или рецидива после первичной химиотерапии по установленной в настоящее время схеме.
• Лечение метастатического рака яичников после неудачной первичной или последующей терапии.
• Комбинированное лечение цисплатином пациентов с гистологически подтвержденным, рецидивирующим, персистирующим раком шейки матки или раком шейки матки стадии IV-B, когда хирургическое лечение и / или лучевая терапия не подходят.

Перорально:

• Капсулы Гикамтин могут использоваться для паллиативной терапии при рецидиве мелкоклеточной карциномы легкого с обширным заболеванием, когда повторная внутривенная химиотерапия не показана.

Дозировка / применение

Гикамтин следует назначать только под наблюдением врача, имеющего опыт цитостатической терапии.

Перед началом лечения Гикамтином у пациентов должны быть следующие гематологические показатели: количество нейтрофилов ≥ 1500 / мм ³ ( количество лейкоцитов ≥ 3500 / мм ³ ), количество тромбоцитов ≥ 100000 / мм³ и значение гемоглобина ≥ 9 г / дл (при необходимости после переливания крови). ).

Мелкоклеточный рак легких и рак яичников

Рекомендуемая доза Гикамтина в / в составляет 1,5 мг / м ² площади поверхности тела в день в течение пяти дней подряд с интервалом в 3 недели между началом последовательных курсов лечения. Рекомендуется не менее 4 циклов лечения.

Дальнейшие дозы Гикамтина следует вводить только в том случае, если количество нейтрофилов ≥ 1000 / мм ³ , количество тромбоцитов ≥ 100000 / мм ³ и уровень гемоглобина ≥ 9 г / дл (возможно, после переливания).

Пациенты с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 / мм ³ ) в течение семи дней и более , у которых развивается тяжелая нейтропения с лихорадкой или инфекцией или у которых лечение нейтропении отложено, следует лечить следующим образом:

• Либо доза должна быть уменьшена до 1,25 мг / м ² / день (при необходимости впоследствии до 1,0 мг / м ² / день),
• или G-CSF следует вводить профилактически в последующих курсах лечения для поддержания интенсивности дозы. Введение Г-КСФ следует начинать на 6-й день цикла лечения (т.е. на следующий день после окончания приема Гикамтина). Если Г-КСФ не дает адекватного улучшения нейтропении, дозу следует уменьшить.

Дозу следует соответственно уменьшить, если количество тромбоцитов падает ниже 25000 / мм ³ .

В клинических исследованиях применение Гикамтина было прекращено, если снижение дозы до 1,0 мг / м ² оказалось недостаточным для контроля побочных эффектов.

Рак шейки матки

Рекомендуемая доза Гикамтина составляет 0,75 мг / м² в день в дни 1, 2 и 3 плюс цисплатин 50 мг / м² в виде внутривенной инфузии на 1 день после введения Гикамтина. Эту схему лечения повторяют каждые 21 день в течение 6 циклов или до прогрессирования заболевания.

Перед началом каждого цикла лечения пациенты должны иметь следующие гематологические показатели: количество нейтрофилов ≥1 500 / мм ³ , количество тромбоцитов ≥ 100 000 / мм ³ и значение гемоглобина ≥ 9 г / дл (при необходимости после переливания).

У пациентов с фебрильной нейтропенией (количество нейтрофилов <1000 / мм ³ при температуре тела 38 ° C или выше) рекомендуется снизить дозу Гикамтина на 20% до 0,60 мг / м². В качестве альтернативы снижению дозы рекомендуется введение Г-КСФ с 4 дня цикла (по крайней мере, через 24 часа после последнего введения Гикамтина). Если фебрильная нейтропения возникает, несмотря на использование Г-КСФ, рекомендуется снизить дозу Гикамтина еще на 20% до 0,45 мг / м² в более поздних циклах.

Пациентам, у которых количество тромбоцитов падает ниже 10 000 / мм3, рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0,60 мг / м².

Капсулы Гикамтин для перорального лечения мелкоклеточного рака легкого, когда внутривенная терапия больше не является вариантом (см.  « Показания»).

Рекомендуемая доза капсул Гикамтин составляет 2,3 мг / м ² площади поверхности тела / день в течение пяти дней подряд с интервалом в 3 недели между началом последовательных циклов. Если лечение переносится хорошо, его можно продолжать до прогрессирования заболевания.

Дальнейшие дозы Гикамтина следует вводить только в том случае, если количество нейтрофилов ≥ 1000 / мм ³ , количество тромбоцитов ≥ 100000 / мм ³ и уровень гемоглобина ≥ 9 г / дл (возможно, после переливания).

Пациенты с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов <500 / мм ³ ) в течение семи дней или более , с тяжелой нейтропенией, связанной с лихорадкой или инфекцией, или у которых лечение было отложено из-за нейтропении, должны иметь одну дозу 0,4 мг / м ^2. / день может быть введена уменьшенная доза, т.е. 1,9 мг / м ² / день (или впоследствии, при необходимости, сниженная до 1,5 мг / м ² / день). Дозу следует соответственно уменьшить, если количество тромбоцитов падает ниже 25000 / мм ³ . В клинических исследованиях лечение прекращали, когда требовалось снижение дозы <1,5 мг / м ² .

У пациентов, страдающих диареей 3 или 4 степени, доза топотекана в капсулах должна быть уменьшена на 0,4 мг / м ² / день для следующих циклов лечения (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Такое же снижение дозы следует рассмотреть у пациентов с диареей 2 степени.

Особые инструкции по дозировке

Пациенты с проблемами почек:

Для в / в введения топотекана пациентам с клиренсом креатинина> 40 мл / мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза монотерапии для пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл / мин составляет 0,75 мг / м ² / день внутривенно. Имеется достаточно данных, чтобы рекомендовать дозу у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл / мин (см. « Фармакокинетика »).

Для перорального приема топотекана пациентам с клиренсом креатинина от 50 до 80 мл / мин коррекции дозы не требуется. Пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин рекомендуется доза 1,9 мг / м ² / день на основе модельных расчетов воздействия топотекана . Для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл / мин рекомендаций по дозировке нет (см. «Фармакокинетика - определенные группы пациентов»).

Ограниченные данные о корейских пациентах предполагают дальнейшее снижение дозы для корейских пациентов с нарушением функции почек (см. «Фармакокинетика - конкретные группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени:

При внутривенном введении Гикамтина пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

В случае перорального приема данных недостаточно, чтобы рекомендовать дозу.

Пациенты пожилого возраста:

У пожилых людей не требуется специальной коррекции дозы. О диарее, связанной с лекарственными средствами, чаще сообщалось у пациентов старше 65 лет после перорального приема Гикамтина по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети и подростки:

Использование у детей и подростков не рекомендуется из-за ограниченности доступных данных.

Администрация:

Лиофилизат

Лиофилизат необходимо восстановить и дополнительно разбавить (см. «Прочая информация»).

Гикамтин iv

Гикамтин вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии после восстановления и разведения. Информацию о приготовлении инфузионного раствора и его применении см. В разделе «Прочая информация, инструкции по обращению».

Капсулы

Капсулы следует проглатывать целиком, их нельзя разделять или измельчать. Руки следует мыть сразу после контакта с капсулами. Необходимо следить за тем, чтобы содержимое капсул (например, если капсула повреждена) не попало в дыхательные пути и не попало на кожу или слизистые оболочки. При попадании на кожу следует промыть пораженный участок водой с мылом; при попадании в глаза промыть водой.

Капсулы Гикамтин можно принимать с пищей или без нее.

Противопоказания.

Гикамтин противопоказан:

• Повышенная чувствительность к топотекану и / или любому из вспомогательных веществ Гикамтина;
• Период беременности и кормления грудью;
• Ранее существовавшая тяжелая депрессия костного мозга (количество нейтрофилов <1500 / мм ³ , количество лейкоцитов < 3500 / мм ³ и / или количество тромбоцитов <100000 / мм ³ );
• Комбинация с другими цитостатиками еще не исследована и поэтому не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Предупреждения и меры предосторожности

Гематологическая токсичность зависит от дозы и может быть серьезной; Дифференциальный анализ крови, включая количество тромбоцитов, следует регулярно контролировать. Подавление костного мозга, приводящее к сепсису, было зарегистрировано у 5% пациентов, получавших топотекан. Сообщалось о случаях смерти от сепсиса у пациентов, получавших топотекан.

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (ILD) в связи с приемом топотекана, некоторые из которых закончились летальным исходом (см. «Побочные эффекты»). Основными факторами риска являются наличие в анамнезе ИЛБ, фиброза легких, опухолей легких, облучения грудной клетки и использование пневмотоксических препаратов и / или колониестимулирующих факторов (CSF). Пациентов следует контролировать на предмет легочных симптомов, указывающих на интерстициальное заболевание легких (например, кашель, лихорадку, одышку и / или гипоксию). При подтверждении нового диагноза ILD прием топотекана следует прекратить.

Нейтропенический колит может возникать как часть нейтропении, вызванной топотеканом. В клинических исследованиях топотекана сообщалось о случаях смертельного нейтропенического колита. Возможность нейтропенического колита следует учитывать у пациентов с лихорадкой, нейтропенией и болями в животе.

Сообщалось о госпитализации по поводу диареи, включая тяжелую диарею, при лечении топотеканом перорально. Одновременное возникновение диареи и нейтропении может быть опасным для жизни. Поэтому диарею следует лечить агрессивно.

Пероральный прием топотекана не следует применять в следующих клинических ситуациях: неконтролируемая рвота, затрудненное глотание, неконтролируемая диарея, клинические ситуации и лекарства, которые могут изменить перистальтику желудочно-кишечного тракта и абсорбцию лекарственного средства.

Только для лиофилизата в ампуле:

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, т.е. практически не содержит натрия.

Взаимодействия

Топотекан не ингибировал ферменты цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 или CYP4A, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиндегидрогеназу и ксантиноксидазу.

Топотекан является субстратом как для ABCG2 (BCRP), так и для ABCB1 (P-гликопротеин).

При внутривенном введении совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина, кортикостероидов и ингибиторов BCRP или P-gp не оказывало значительного влияния на фармакокинетику топотекана.

Пероральное введение топотекана и одновременное введение от 100 до 1000 мг ABCG2 (BCRP) и ABCB1 (P-gp) ингибитора Elacridar увеличивали AUC0-∞ лактона топотекана, а общее количество топотекана увеличивалось примерно в 2,5 раза.

При одновременном приеме циклоспорина А (15 мг / кг) внутрь, ингибитора переносчиков ABCB1 (P-gp) и ABCC1 (MRP-1), а также метаболизирующего фермента CYP3A4, в течение 4 часов после приема топотекана внутрь, AUC было снижено _{0-24 часа лактона} топотекана или топотекана примерно в 2,0 и 2,5 раза выше.

Поэтому хикамтин не следует назначать пациентам, принимающим ингибиторы ABCB1 (P-gp) и ABCG2. Совместное применение ранитидина с капсулами Гикамтина не оказало значительного влияния на фармакокинетику топотекана.

Беременность / период лактации

беременность

Исследования на животных показали, что топотекан может вызывать гибель эмбриона и плода и пороки развития. Как и другие цитотоксические вещества, топотекан может нанести вред плоду у человека, поэтому использование гикамтина противопоказано во время беременности.

Перед началом лечения Гикамтином женщинам детородного возраста следует провести тест на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства, если необходимо лечение. Однако, если беременность все же наступила, необходимо немедленно уведомить лечащего врача и провести оценку потенциальной опасности для плода; пациент должен быть проинформирован о соответствующих рисках.

Из-за его генотоксического потенциала пациенты мужского пола должны использовать презервативы во время полового акта во время приема Гикамтина и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения Гикамтином.

Грудное вскармливание

Гикамтин противопоказан при грудном вскармливании. Неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, но доклинически было показано, что в высоких концентрациях он выделяется с грудным молоком у животных (см. «Доклинические данные»). Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей, получающих топотекан, кормящим матерям следует рекомендовать не кормить грудью во время лечения Гикамтином.

Плодородие

В исследованиях репродуктивной токсикологии на крысах не наблюдалось никакого воздействия на фертильность самцов или самок (см. «Доклинические данные»). Однако, как и другие цитотоксические препараты, топотекан генотоксичен; поэтому нельзя исключать влияние на фертильность, включая мужскую фертильность.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Из-за побочных эффектов Гикамтина, таких как тошнота, рвота и усталость, следует соблюдать осторожность при вождении и работе с механизмами.

нежелательные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами Гикамтина являются ограничивающая дозу гемотоксичность и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, запор и стоматит. Длительное использование не связано с увеличением токсичности.

Нежелательные эффекты перечислены ниже по классам и частоте системных органов. Информация о частоте: «очень часто» ( ≥ 1/10), «часто» ( ≥ 1/100 и <1/10), «иногда» ( ≥ 1/1000 и <1/100), «редко» ( ≥ 1 / 10,000 и <1 / 1,000), «очень редко» (<1 / 10,000) и «неизвестно» (основываясь в основном на спонтанных отчетах по надзору за рынком, точная частота не может быть оценена) .

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции (17%).

Часто: сепсис (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тяжелая нейтропения (80%), нейтропения с лихорадкой или инфекцией (20%) или с сепсисом (4%), лейкопения (32%), тяжелая тромбоцитопения (27%), анемия от средней до тяжелой (36%).

Часто: панцитопения.

Нейтропения и тромбопения обычно начинаются в течение первых 2 недель цикла лечения. В большинстве случаев продолжительность составляет не более 7 дней. Тяжелая нейтропения длилась более 7 дней в 11% циклов.

Со стороны иммунной системы.

Часто: гиперчувствительность, в том числе сыпь.

Редко: анафилактическая реакция, отек Квинке.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия (13%) (может быть тяжелой).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Редко: интерстициальное заболевание легких.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: диарея (21%), тошнота (56%) и рвота (36%) (все из которых могут быть сильными), боль в животе (21%), стоматит (17%), запор (10%).

Пероральный прием: диарея 22% (3/4 4,4% степени); 28% у пациентов старше 65 лет и 19% у пациентов младше 65 лет.

После внутривенного введения: 10% диарея у пациентов старше 65 лет.

Очень редко: нейтропенический колит, включая нейтропенический колит со смертельным исходом, может возникать как осложнение нейтропении, вызванной топотеканом.

Неизвестно: перфорация желудочно-кишечного тракта.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Часто: гипербилирубинемия.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция (16-31%).

Часто: сыпь, кожный зуд.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: астения (18%), утомляемость (21%).

Часто: недомогание.

Очень редко: экстравазация * (при в / в введении).

* Реакции, связанные с экстравазией, мягкие и обычно не требуют специальной терапии.

Неизвестно: воспаление слизистых оболочек.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). 

Передозировка

Сообщалось о случаях передозировки (внутривенно до 10 раз, перорально до 5 раз превышающей предписанную дозу) во время лечения Топотектаном. Основное осложнение - угнетение костного мозга. Наблюдаемые признаки и симптомы соответствуют известным побочным эффектам Топотектана (см. «Побочные эффекты»). Сообщалось также о передозировке, мукозите и, при внутривенном введении, о повышении показателей печени.

Лечение

Противоядия от передозировки Гикамтина не существует. Дальнейшая процедура по клиническим показаниям.

Свойства / эффекты

Код УВД

L01XX17

Механизм действия

Цитостатический эффект топотекана основан на ингибировании топоизомеразы I. Этот фермент играет важную роль в репликации ДНК в клетке, уменьшая торсионное натяжение цепи ДНК перед продвигающейся репликационной вилкой. В качестве промежуточного шага существует временная ковалентная связь между топоизомеразой I и ДНК, которая была разделена на отдельные цепи. Топотекан ингибирует топоизомеразу I, стабилизируя эту ковалентную связь. Клеточными последствиями ингибирования топоизомеразы I топотеканом являются однонитевые разрывы в ДНК.

Фармакодинамика

Клиническая эффективность

Рак яичников:

Сравнительное исследование топотекана с паклитакселом у пациентов с рецидивирующим раком яичников показало, что количество ответов на топотекан выше (21% [95% ДИ: 18, 28] по сравнению с 14% [95% ДИ: 8, 21] для комбинации паклитаксела). с большей средней продолжительностью ответа 26 недель (95% ДИ: 22, 33) по сравнению с 22 неделями (95% ДИ: 16, 34) (относительный риск: 0,77), а время до прогрессирования было больше по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел (19 недель [95%])% ДИ: 12, 24] по сравнению с 15 неделями [95% ДИ: 12, 18]). Среднее время общей выживаемости составляло 63 недели для топотекана (95% ДИ: 47, 72) по сравнению с 53 неделями для паклитаксела (95% ДИ: 42, 69) (относительный риск: 0,97 [0,7; 1,3]). Среднее время ответа составляет 9 недель. Поэтому необходимо подождать достаточно долго, прежде чем оценивать терапию.

Дополнительный ретроспективный анализ был проведен у 523 пациенток с рецидивирующим раком яичников, чтобы оценить пользу от увеличения продолжительности терапии топотеканом. 18% этих пациентов, которые ответили на терапию, показали первоначальный ответ после 5 или более циклов терапии. Кроме того, выживаемость тех пациентов с положительными результатами (полный ответ, частичный ответ и стабильное течение заболевания), которые прекратили терапию после 6 циклов без нежелательных побочных эффектов или прогрессирования заболевания, сравнивали с выживаемостью тех пациентов, у которых было 7 или более циклов. Средняя выживаемость для этих пациентов составляла

Рак шейки матки:

В рандомизированном сравнительном исследовании фазы III (GOG 0179), проведенном группой гинекологической онкологии, лечение подтвержденного рецидивирующего, стойкого рака шейки матки или рака шейки матки стадии IV-B, не поддающегося лечению хирургическим вмешательством и / или лучевой терапией, лечилось топотеканом. плюс цисплатин (n = 147) по сравнению с одним цисплатином (n = 146). Ни один из пациентов ранее не получал первичную химиотерапию цисплатином или каким-либо другим цитотоксическим препаратом. Общая частота ответа в группе топотекана плюс цисплатин была значительно выше - 24%, чем в группе только цисплатина (12%, p = 0,01).

При приеме топотекана и цисплатина выживаемость без прогрессирования заболевания увеличилась на 4,6 против 2,9 месяцев (p = 0,03), а общая выживаемость на 9,4 против 6,5 месяцев (p = 0,03).

Мелкоклеточный рак легкого

В сравнительном исследовании топотекана с режимом лечения КАВ (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, вводимые каждые 21 день) у пациентов с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого (n = 107 и n = 104) частота ответа на топотекан составила 22% ( 95% ДИ: 15, 30) по сравнению с 15% (95% ДИ: 8, 22) для КАВ. Среднее время до прогрессирования составляло 13 недель по сравнению с 12 неделями (относительный риск 0,86 [0,6; 1,2]), а средняя продолжительность ответа составляла 14 недель для топотекана по сравнению с 15 неделями для CAV (относительный риск 1,3 [0,6; 2,9]). Среднее время общей выживаемости составляло 25 недель для топотекана по сравнению с 22 неделями для CAV (относительный риск 1,17 [0,8; 1,6]). В обследовании по конкретным симптомам пациенты, получавшие топотекан, сообщили о более выраженном улучшении следующих симптомов: одышка *, кашель, боль в груди, Потеря аппетита, бессонница, охриплость *, усталость * и нарушение повседневной активности *. Кашель с кровью уменьшился в большей (но не статистически значимой) степени у пациентов, получавших КАВ. У пациентов, получавших топотекан, время до ухудшения следующих симптомов было численно больше, чем у пациентов, получавших CAV: одышка *, потеря аппетита *, нарушения сна, кашель, нарушение повседневной активности, охриплость и утомляемость. Время до ухудшения симптома боли в груди было таким же и численно больше для кашля с кровью для КАВ (* = p ≤0,05). смягчены в большей (но не статистически значимой) степени. У пациентов, получавших топотекан, время до ухудшения следующих симптомов было численно больше, чем у пациентов, получавших CAV: одышка *, потеря аппетита *, нарушения сна, кашель, нарушение повседневной активности, охриплость и утомляемость. Время до ухудшения симптома боли в груди было таким же и численно больше для кашля с кровью для КАВ (* = p ≤0,05). смягчены в большей (но не статистически значимой) степени. У пациентов, получавших топотекан, время до ухудшения следующих симптомов было численно больше, чем у пациентов, получавших CAV: одышка *, потеря аппетита *, нарушения сна, кашель, нарушение повседневной активности, охриплость и утомляемость. Время до ухудшения симптома боли в груди было таким же и численно больше для кашля с кровью для КАВ (* = p ≤0,05). Охриплость и усталость. Время до ухудшения симптома боли в груди было таким же и численно больше для кашля с кровью для КАВ (* = p ≤0,05). Охриплость и усталость. Время до ухудшения симптома боли в груди было таким же и численно больше для кашля с кровью для КАВ (* = p ≤0,05).

В трех исследованиях фазы II у пациентов с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого, чувствительных к первичной терапии (без лечения в течение 3 месяцев), ответ на топотекан составлял 11–31%. Полный ответ был достигнут у 4-11%, а стабилизация заболевания - у 13-25% пациентов. В трех исследованиях фазы II у пациентов с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого, резистентных к первичной терапии (немедленная неудача лечения или в течение 3 месяцев), частота ответа составила 2-7%. Полные ответы были получены в двух случаях. Стабилизация заболевания достигнута у 4-23% пациентов. Вся информация о радиологической реакции была собрана независимыми экспертами.

В исследовании с участием ранее нелеченных пациентов с мелкоклеточным раком легкого на стадии «обширного заболевания» 48 пациентов получали топотекан в дозе 2,0 мг / м ² / день, вводимой пять дней подряд каждые 21 день. Основываясь на дизайне «окна возможностей», пациенты, которые не ответили на лечение после 2 циклов или которые не достигли полной ремиссии после 4 циклов, или у которых отмечалось прогрессирование заболевания в любое время, лечились цисплатином и этопозидом или карбоплатином и этопозидом. Частота частичных ремиссий после лечения топотеканом составила 40%, а среднее время общей выживаемости - 10 месяцев (после спасительной терапии цисплатином / карбоплатином и этопозидом).

Активность при церебральных метастазах наблюдалась у (чувствительных и рефрактерных) пациентов с метастазами в головной мозг. В трех исследованиях объективно ответили 9 (26%) из 35 пациентов с поддающимися измерению метастазами в головной мозг.

Мелкоклеточный рак легкого - пероральная терапия

Топотекан для перорального применения (2,3 мг / м ²/ День вводили в течение 5 дней подряд и повторяли каждые 21 день) плюс «Лучшая поддерживающая терапия» [BSC] по сравнению с одним BSC. Химиотерапия не разрешена в BSC. Был включен 141 пациент с рецидивом мелкоклеточного рака легкого (среднее время до рецидива: около 3 месяцев), для которых повторное лечение внутривенной химиотерапией не казалось целесообразным, а лучевая терапия или резекция не подходили. Средняя выживаемость у пациентов, получавших топотекан плюс BSC, составляла 25,9 недель [95% ДИ: 18,3, 31,6] по сравнению с 13,9 неделями [95% CI: 11,1, 18,6] у пациентов, которые не получали химиотерапию и получали только BSC; ОР = 0,64 (95% ДИ: 0,45, 0,90; p = 0,0104).

Исследование фазы II (исследование 065) и исследование фазы III (исследование 396) были проведены для оценки эффективности перорального топотекана (2,3 мг / м ² / день в течение 5 дней, каждые 21 день) по сравнению с топотеканом внутривенно (1,5 мг / м 2). ² раза в день в течение 5 дней, каждые 21 день) у пациентов. В исследования были включены пациенты с ограниченным и распространенным заболеванием с переходом на предыдущую терапию в течение 6 месяцев и через 6 месяцев.

В исследованиях 065 и 396 первичной конечной точкой был общий ответ (OR). Не было существенной разницы между пероральным и внутривенным лечением. Общая частота ответа в исследовании 065 составила 23,1% (95% ДИ: 11,6, 34,5) для перорального топотекана и 14,8% (95% ДИ: 5,3, 24,3) для топотекана внутривенно. В исследовании 396 общая частота ответа составила 18,3% (95% ДИ: 12,2, 24,4) для перорального топотекана и 21,9% (95% ДИ: 15,3, 28,5) для топотекана внутривенно. Неполноценность не исследовалась в исследовании 065 и не была оценена в исследовании 396. Также не было значимой разницы во вторичных конечных точках: ВДП и общей выживаемости. Токсичность желудочно-кишечного тракта при диарее была выше при пероральном приеме Гикамтина, чем при внутривенном введении.

Фармакокинетика.

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени увеличивается примерно пропорционально увеличению дозы.

поглощение

Биодоступность перорального топотекана для человека составляет примерно 40%. Концентрация топотекана в плазме достигает пика примерно через 1,5 часа. Общая экспозиция (AUC) увеличивается примерно пропорционально дозе. После еды с высоким содержанием жира степень воздействия была одинаковой в постпрандиальном и голодном состоянии, в то время как t _max задерживалась на 1,5–3 часа (лактон топотекана).

распределение

Топотекан имеет большой объем распределения - около 130 л. Связывание с белками плазмы низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой однородное.

метаболизм

Топотекан частично метаболизируется. В печени происходит в основном (<30%) неферментативный рН-зависимый гидролиз лактонового кольца до неактивной гидроксикарбоновой кислоты. Кроме того, менее 10% метаболизируется до N-десметил-топотекана с активностью, аналогичной или меньшей, чем у исходного вещества, и до неактивных O-глюкуронидов топотекана и N-десметил-топотекана.

устранение

Клиренс 64 л / ч, конечный период полувыведения 2 - 3 ч.

От 71 до 76% введенной внутривенной дозы выводится через почки, примерно 51% в виде общего топотекана (топотекан и форма с открытым кольцом), 2,5% в виде N-десметилтопотекана и менее 2% в виде глюкуронидов. Фекальное выведение всего топотекана составило 18%, а фекальное выведение N-десметил топотекана - примерно 1,5%.

От 41 до 76% (в среднем 57%) введенной пероральной дозы выводится в виде общего топотекана, примерно 20% через почки и примерно 33% с калом (2% N-десметил топотекана с мочой, 1,5% с фекалиями).

Кинетика особых групп пациентов

Различные факторы, такие как возраст, вес и асцит, не оказали значительного влияния на клиренс.

Плазменный клиренс топотекана был снижен примерно до 67% у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой, общий клиренс топотекана и формы открытого кольца составлял только примерно 10%.

Плазменный клиренс у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл / мин) был снижен примерно до 67% по сравнению с контрольной группой. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-40 мл / мин) плазменный клиренс топотекана был снижен до 34% от значения в контрольной группе, что привело к увеличению среднего периода полувыведения с 1,9 до 4,9. часы.

Фармакокинетические свойства топотекана изучались на педиатрических пациентах (в возрасте от 2 до 18 лет), которые получали либо 24-часовую непрерывную инфузию от 2 до 7,5 мг / м ^2, либо 72-часовую непрерывную инфузию от 0,75 до 1,9 мг / м ^2. / День был спровоцирован. В обоих исследованиях клиренс был аналогичен клиренсу у взрослых, получавших тот же режим дозирования. Однако применение у детей не рекомендуется из-за недостатка данных.

Результаты исследования почечной недостаточности у 59 пациентов с запущенными солидными опухолями указывают на увеличение средней экспозиции топотекан-лактона и общей экспозиции топотекана при снижении функции почек. Среднее геометрическое значение нормализованных по дозе значений AUC (0-∞) для лактона топотекана (активная фракция) составляло 6,1 нг * ч / мл у пациентов с клиренсом креатинина более 80 мл / мин; 7,5 нг * ч / мл у пациентов с клиренсом креатинина более 80 мл / мин после предыдущей химиотерапии на основе платины; 9,1 нг * ч / мл у пациентов с клиренсом креатинина от 50 до 80 мл / мин и 13,9 нг * ч / мл у пациентов с клиренсом креатинина от 39 до 49 мл / мин. Среднее геометрическое значение нормализованных по дозе значений AUC (0-∞) для общего топотекана составляло 21,4; 26,4; 36,7 и 56.

В том же анализе оценивалось влияние этнического происхождения (не азиаты, n = 36, азиаты, n = 23). Воздействие в целом было выше у пациентов азиатского происхождения с почечной недостаточностью, чем у пациентов неазиатского происхождения; разница увеличивалась с увеличением степени почечной недостаточности. Среднее геометрическое значение нормализованных по дозе значений AUC (0-∞) для топотекан-лактона составляло 6,1 (n = 1); 8,7; 11,0 и 18,2 нг * ч / мл у пациентов азиатского происхождения с клиренсом креатинина более 80 мл / мин, более 80 мл / мин после предыдущей химиотерапии на основе платины, от 50 до 80 мл / мин и от 30 до 49 мл / мин. Среднее геометрическое значение нормализованных по дозе значений AUC (0-∞) для общего топотекана составляло 22,2 (n = 1); 30,5; 36.9 и 73.

Пероральный прием в виде капсул: результаты перекрестного исследования с участием 276 пациентов (не корейцев [n = 254], корейцев [n = 22] с солидными опухолями на поздней стадии) показывают, что клиренс креатинина составляет от 50 до 80 мл / мин не повлияло на воздействие топотекана лактона - активной формы после введения топотекана. Участники исследования с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин показали повышенное воздействие. Для участников исследования с клиренсом креатинина ниже 30 мл / мин не наблюдалось. Среднее геометрическое, нормализованные по дозе значения AUC (0-∞) для лактона топотекана составляли 9,4 нг * ч / мл у субъектов с клиренсом креатинина выше 80 мл / мин и 9,4 нг * ч / мл у пациентов с клиренсом креатинина От 50 до 80 мл / мин при 11.1 нг * ч / мл и у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин при 12,0 нг * ч / мл.

Согласно тому же анализу, корейские пациенты с нарушением функции почек обычно подвергались более высокому воздействию, чем некорейские пациенты. Клиническое значение открытия неизвестно. Геометрические, средние, нормализованные по дозе значения AUC (0-∞) для лактона топотекана составляли 7,9 нг * ч / мл у корейских пациентов с клиренсом креатинина более 80 мл / мин, а у пациентов с клиренсом креатинина более 80 мл / мин. От 50 до 80 мл / мин при 12,9 нг * ч / мл и для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин при 19,7 нг * ч / мл.

Доклинические данные

Канцерогенез, мутагенез:

Канцерогенный потенциал топотекана еще не исследован.

Благодаря своему механизму действия топотекан, как и другие цитостатики, обладает генотоксическими свойствами. Индуцирование генных мутаций в клетках лимфомы мышей, а также структурные и численные аберрации в лимфоцитах человека наблюдались in vitro . In vivo топотекан увеличивал частоту образования микроядерных эритроцитов в костном мозге мышей, получавших внутривенное введение.

Репродуктивная токсичность:

Как и в случае с другими цитостатиками, топотекан продемонстрировал токсичность для эмбриона и плода. В исследованиях на крысах и кроликах внутривенное введение даже в дозах ниже тех, которые клинически используются у людей, показало заметные эмбриотоксические эффекты. Доза 0,59 мг / м ² (по сравнению с клинической дозой 1,5 мг / м ² / день) оказалась тератогенной у крыс, в основном с дефектами глаз, головного мозга, черепа и позвонков.

В исследованиях репродуктивной токсикологии с топотеканом на крысах не было обнаружено влияния на фертильность самцов или самок, но у самок крыс наблюдались суперовуляция и небольшое увеличение предимплантационных потерь.

После внутривенного введения топотекана кормящим крысам в дозе 4,72 мг / м ² (примерно вдвое превышающей клиническую дозу в мг / м ² ) топотекан выделялся с молоком в концентрациях до 48 раз выше, чем в плазме. Через 72 часа концентрация в молоке упала вдвое по сравнению с концентрацией в плазме.

Прочие примечания

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Восстановленный раствор (см. «Инструкцию по применению») физически и химически стабилен в течение 24 часов при 30 ° C. Раствор не содержит консервантов, поэтому с микробиологической точки зрения его следует использовать сразу после приготовления. При необходимости его можно хранить в холодильнике (2-8 ° C) не более 24 часов.

Разбавленный инфузионный раствор (см. «Инструкцию по применению») физически и химически стабилен в течение 24 часов при 25 ° C и 7 дней при 5 ° C. С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу после приготовления; при необходимости его можно хранить в холодильнике (2-8 ° C) не более 24 часов.

Особые инструкции по хранению

Лиофилизат: Температура не выше 30 ° C, беречь от света и в недоступном для детей месте.

Капсулы: Хранить в холодильнике (2-8 ° С) в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Не мерзни.

Инструкции по использованию

Приготовление и введение инфузионного раствора:

Лиофилизат восстанавливают либо в 1,1 мл (ампула для пункции 1 мг с 10% -ным наполнением), либо в 4 мл (ампула для пункции 4 мг) воды для инъекций. Требуемый объем восстановленного раствора дополнительно разбавляют 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы до конечной концентрации от 25 до 50 мкг / мл (разбавленный восстановленный раствор от 1:20 до 1:40).

Его вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Обработка цитостатиков:

Следуйте инструкциям по применению цитотоксических препаратов при обращении, приготовлении инфузионного раствора и утилизации Гикамтин.

Номер разрешения

53857, 58589 (Swissmedic).

Держатель торговой лицензии

Новартис Фарма Швейц АГ, Риш;  6343 Rotkreuz.