Окревус концентрат для инфузий 300 мг / 10 мл 1 флакон

состав

Активные ингредиенты

Окрелизумаб (рекомбинантное гуманизированное моноклональное (анти-CD20) антитело, полученное в клетках СНО [яичника китайского хомячка]).

Вспомогательные материалы

Тригидрат ацетата натрия, уксусная кислота, дигидрат трегалозы, полисорбат 20 (изготовлен из генетически модифицированной кукурузы), вода для инъекций.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

1 флакон объемом 10 мл содержит окрелизумаб 300 мг.

Показания / возможные применения

Окревус показан для лечения взрослых пациентов с активными рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС).

Окревус показан для лечения взрослых пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС), чтобы замедлить прогрессирование заболевания и уменьшить ухудшение скорости ходьбы.

Дозировка / применение

Лечение препаратом Окревус должно начинаться под наблюдением невролога, имеющего опыт ведения пациентов с РС.

Инфузии Окревуса следует вводить под непосредственным и тщательным наблюдением опытного медицинского работника.

Адекватная медицинская помощь, включая полное реанимационное оборудование и лекарства, такие как адреналин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного применения в случае серьезных побочных эффектов, таких как тяжелые реакции, связанные с инфузией, или реакции гиперчувствительности.

У пациентов, у которых развиваются тяжелые легочные симптомы, такие как обострение бронхоспазма или астмы, инфузию необходимо немедленно и навсегда прекратить. После проведения симптоматического лечения за пациентом следует наблюдать до тех пор, пока легочные симптомы не исчезнут полностью, поскольку клинические симптомы могут ухудшиться после первоначального улучшения.

Гипотония может возникать как симптом реакции, связанной с инфузией, во время инфузий Окревуса. Поэтому следует рассмотреть возможность прекращения антигипертензивной терапии за 12 часов до и во время каждой инфузии Окревуса. Окревус вводится внутривенно (в / в) через отдельную инфузионную линию. Окревус нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или болюса, а также вводить в неразбавленном виде.

В качестве инфузионной среды используйте изотонический (0,9%) раствор хлорида натрия. Если внутривенная инфузия не может быть завершена в тот же день, оставшуюся жидкость из инфузионного пакета необходимо утилизировать (см. «Особые инструкции по хранению» и «Инструкции по обращению и утилизации»).

Наблюдайте за всеми пациентами в течение как минимум одного часа после окончания инфузии (см. «Предупреждения и меры предосторожности, реакции, связанные с инфузией»).

Премедикация для уменьшения возможных реакций, связанных с инфузией

Перед каждой инфузией Окревуса необходимо вводить следующие два премедикации, чтобы снизить частоту и тяжесть реакций, связанных с инфузией (см. «Предупреждения и меры предосторожности»):

• 100  мг метилпреднизолона внутривенно (или эквивалент) примерно за 30 минут до каждой инфузии Окревуса;
• антигистаминное средство за 30-60 минут до каждой инфузии Окревуса;

Кроме того, можно рассмотреть возможность премедикации жаропонижающими средствами (например, парацетамолом) за 30-60 минут до каждой инфузии Окревуса.

Введение Окревуса

Начало терапии

Начальная доза (доза 1) 600 мг вводится двумя отдельными внутривенными инфузиями, то есть в виде двух инфузий по 300 мг каждая с интервалом в две недели.

Поддерживающая терапия

Последующие дозы Окревуса вводят в виде однократной дозы 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев (см. Таблицу 1).

Если у пациентов не развилась серьезная реакция, связанная с инфузией (ВСР) при предыдущих инфузиях Окревуса, время инфузии можно сократить (до 2 часов) для последующих доз (см. Таблицу 1, Вариант 2).

Между отдельными дозами Окревуса должен быть интервал не менее 5 месяцев.

Таблица 1: Доза и режим приема Окревуса

* Растворы Окревуса для внутривенной инфузии готовятся путем разбавления препарата в инфузионном пакете 0,9% хлорида натрия до конечной концентрации препарата примерно 1,2 мг / мл.

** Первая контрольная однократная инфузия должна быть проведена через 6 месяцев после инфузии 1 начальной дозы.

Чтобы гарантировать отслеживаемость биотехнологических препаратов, рекомендуется задокументировать торговое наименование и номер партии для каждой обработки.

Корректировка дозы во время лечения

Коррекция дозы Окревуса не изучалась и не рекомендуется при нормальной переносимости.

Корректировка дозы из-за побочных эффектов / взаимодействий

Реакции, связанные с инфузией

Лечение Окревусом связано с реакциями, связанными с инфузией, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. В целом, при возникновении реакций, связанных с инфузией, следует соблюдать следующие рекомендации по настройке. Для получения дополнительной информации о реакциях, связанных с инфузией, см. «Предупреждения и меры предосторожности, реакции, связанные с инфузией».

Опасные для жизни реакции, связанные с инфузией

При появлении признаков опасных для жизни или инвалидизирующих реакций, связанных с инфузией, например, острой гиперчувствительности или острого респираторного дистресс-синдрома, инфузию Окревуса необходимо немедленно прекратить. Пациенту должна быть оказана соответствующая поддерживающая терапия. У таких пациентов лечение Окревусом должно быть окончательно прекращено и не должно быть возобновлено.

Тяжелые реакции, связанные с инфузией

Вливание должно быть немедленно прекращено и пациенту необходимо назначить симптоматическое лечение, если возникает тяжелая реакция, связанная с инфузией, или симптомокомплекс в виде покраснения кожи, лихорадки и боли в горле. Вливание нельзя возобновлять, пока не исчезнут все симптомы. Инфузию следует возобновить с половинной скоростью, с которой началась реакция, связанная с инфузией.

От легкой до умеренной реакции, связанной с инфузией

Скорость инфузии, которая была изначально установлена ​​для реакции, связанной с инфузией, должна быть уменьшена до половины скорости, если у пациента наблюдается легкая или умеренная реакция, связанная с инфузией (например, головная боль). Эта пониженная скорость должна поддерживаться не менее 30 минут. Затем ее можно снова увеличить до скорости инфузии, изначально запланированной для пациента, если она переносится.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность препарата Окревус у пациентов с нарушением функции печени официально не изучались. В клинические исследования были включены пациенты с легким нарушением функции печени. Нет опыта у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Окревус - это моноклональное антитело, которое выводится через катаболизм (а не метаболизм в печени). Поэтому не ожидается, что потребуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени (см. «Фармакокинетика, кинетика для особых групп пациентов, нарушение функции печени»).

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность Окревуса у пациентов с почечной недостаточностью официально не изучались. В клинические исследования были включены пациенты с легкой почечной недостаточностью. Нет опыта у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Окревус - это моноклональное антитело, которое выводится путем катаболизма (а не почечной экскреции). Поэтому не ожидается, что потребуется коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Фармакокинетика, кинетика особых групп пациентов, почечная недостаточность»).

Пожилые пациенты

Безопасность и эффективность препарата Окревус у пациентов старше 55 лет не установлены.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Окревуса у детей и подростков (<18 лет) не изучались.

Отсроченное дозирование

Если запланированная инфузия с Окревусом пропущена, ее следует восполнить как можно скорее; не следует ждать следующей запланированной дозы. Между каждым приемом препарата Окревус следует соблюдать интервал лечения.

Тип введения

Внутривенная инфузия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к окрелизумабу или любому из вспомогательных веществ.

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (IV стадия по NYHA)

Пациенты с тяжелой иммуносупрессией, включая тех, кто в настоящее время получает иммуносупрессивное лечение (за исключением симптоматического лечения кортикостероидами в случае рецидива) или чья иммунная система была ослаблена предыдущими терапиями (см. «Предупреждения и меры предосторожности, лечение иммунодепрессантами до, во время или после применения с Окревус »)

Наличие активной инфекции (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Существующие активные злокачественные новообразования, за исключением пациентов с базально-клеточной карциномой кожи.

Начало терапии при беременности.

Предупреждения и меры предосторожности

Перед каждой инфузией медицинский работник должен убедиться, что пациент прочитал и понял информацию о безопасности.

Реакции, связанные с инфузией

Окревус может вызывать реакции, связанные с инфузией, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов.

Симптомы реакций, связанных с инфузией, могут возникать во время любой инфузии, но наиболее частые симптомы возникают во время первой инфузии. Реакции, связанные с инфузией, могут возникнуть в течение 24 часов после инфузии (см. «Побочные эффекты»). Эти реакции могут проявляться как зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, ротоглоточная боль, одышка, отек горла или гортани, приливы крови, низкое кровяное давление, лихорадка, усталость, головная боль, головокружение, тошнота, тахикардия и анафилаксия. Пациенты, получающие терапию Окревусом, должны наблюдаться в отношении каждого отдельного симптома реакции, связанной с инфузией, в течение как минимум одного часа после окончания инфузии.

Также может возникнуть реакция гиперчувствительности (острая аллергическая реакция на лекарство). Реакции, связанные с инфузией, нельзя клинически отличить от реакций гиперчувствительности 1 типа (IgE-опосредованные) (см. «Предупреждения и меры предосторожности, реакции гиперчувствительности»).

Информацию о премедикации для снижения частоты и тяжести реакций, связанных с инфузией, см. В разделе «Дозировка / применение».

Меры, которые необходимо предпринять в случае реакций, связанных с инфузией

Информацию о мерах, которые следует принимать пациентам с опасными для жизни тяжелыми или легкими или умеренными симптомами реакции, связанной с инфузией, см. В разделе «Дозировка / применение, корректировка дозировки».

У пациентов с тяжелыми легочными симптомами, такими как бронхоспазм или обострение астмы, инфузию необходимо немедленно и навсегда прекратить. После проведения симптоматического лечения за пациентом следует наблюдать до тех пор, пока легочные симптомы полностью не исчезнут, поскольку после первоначального улучшения может произойти ухудшение.

Низкое кровяное давление как симптом реакции, связанной с инфузией, может возникать во время каждой инфузии Окревуса. Поэтому следует рассмотреть возможность прекращения антигипертензивной терапии за 12 часов до и во время каждой инфузии Окревуса. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация III и IV) не обследовались (см. «Противопоказания»).

Реакции гиперчувствительности

Возможны реакции гиперчувствительности (острая IgE-опосредованная аллергическая реакция на препарат). Что касается симптомов, реакцию гиперчувствительности бывает трудно отличить от реакции, связанной с инфузией. Реакция гиперчувствительности может возникнуть во время любой инфузии, но обычно не первой. В случае последующих инфузий, которые вызывают более серьезные симптомы, чем раньше, или новые тяжелые симптомы, следует немедленно рассмотреть возможную реакцию гиперчувствительности. При подозрении на реакцию гиперчувствительности во время инфузии инфузию необходимо немедленно и навсегда прекратить. Пациентам с известной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к окрелизумабу лечение запрещено (см. «Противопоказания»).

Инфекции

Окревус нельзя назначать пациентам с активной, тяжелой инфекцией (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или серьезно нарушенной иммунной защитой (например, с сильно сниженным количеством клеток CD4 или CD8). Пациенты с активной инфекцией должны подождать, пока инфекция не излечится, прежде чем вводить Окревус (см. «Противопоказания»).

Для получения дополнительной информации о факторах риска серьезных инфекций, связанных с другими состояниями, кроме рассеянного склероза, см. Раздел «Побочные эффекты» (серьезные инфекции в результате клинических испытаний аутоиммунных заболеваний, отличных от рассеянного склероза).

Серьезные инфекции, включая смерть (особенно в контексте пневмонии), могут произойти во время лечения Окревусом (см. «Побочные эффекты»). Частота смертельных инфекций, зарегистрированных при лечении Окревусом, соответствует частоте смертельных инфекций, зарегистрированных у пациентов, получавших плацебо, в других исследованиях рассеянного склероза.

Пациенты, которые сообщают о признаках или симптомах инфекции после лечения Окревусом, должны быть незамедлительно обследованы и лечиться соответствующим образом. Перед дальнейшим лечением пациенты должны быть повторно обследованы на предмет потенциального риска инфицирования.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Инфекции вирусом Джона Каннингема (JC), которые привели к ПМЛ, наблюдались у пациентов, получавших анти-CD20-антитела и другие терапевтические средства от РС и подвергавшихся воздействию факторов риска (например, популяция пациентов, множественная терапия иммунодепрессантами).

Риск развития ПМЛ нельзя исключить с помощью Окревуса.

С момента его запуска при использовании Окревуса сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

В случаях ПМЛ, о которых сообщалось на сегодняшний день у пациентов, получавших окрелизумаб, существовали дополнительные возможные факторы риска, такие как другие предшествующие ДМТ (терапевтические средства, модифицирующие заболевание), которые, как известно, повышают риск ПМЛ или низкого количества лимфоцитов.

ПМЛ - это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к летальному исходу или вызвать тяжелую инвалидность. PML может возникнуть только при наличии JCV. Следует отметить, что отрицательный результат теста на антитела к JCV не исключает возможности последующей инфекции JCV. Врачи должны проявлять бдительность в отношении ранних признаков и симптомов ПМЛ, которые могут включать любые новые или ухудшающиеся неврологические признаки или симптомы, поскольку они могут имитировать симптомы обострения рассеянного склероза. ПМЛ часто приводит к летальному исходу и не поддается лечению. Симптомы ПМЛ разнообразны,

При подозрении на ПМЛ введение Окревуса необходимо прервать. При подозрении на ПМЛ следует провести оценку на основе МРТ (желательно с контрастным веществом) по сравнению с МРТ, сделанной до лечения (желательно не старше 3 месяцев), и подтверждающего теста спинномозговой жидкости с определением вирусного JC. -ДНК, а также повторные неврологические обследования.

При подтверждении ПМЛ лечение необходимо окончательно прекратить.

Реактивация гепатита В

В ходе постмаркетингового наблюдения лечение Окревусом привело к реактивации вируса гепатита В (HBV). Фульминантный гепатит, печеночная недостаточность и смерть из-за реактивации HBV наблюдались у пациентов, получавших анти-CD20-антитела.

Перед началом лечения препаратом Окревус всем пациентам следует проводить скрининг на ВГВ в соответствии с местными рекомендациями. Пациентам с активной инфекцией HBV (т.е. активной инфекцией, подтвержденной положительными результатами тестов на HBsAg и анти-HB) нельзя лечить Ocrevus (см. «Противопоказания»). Пациенты с положительной серологией (т. Е. Отрицательными на HBsAg и положительными на основные антитела HB [HBcAb +] и носителями HBV [положительными на поверхностный антиген, HBsAg +]) должны проконсультироваться со специалистом по заболеваниям печени перед началом лечения и находиться под наблюдением и уходом в соответствии с местными медицинские стандарты предотвращения реактивации гепатита В.

Поздняя нейтропения

Сообщалось о случаях поздней нейтропении. Хотя некоторые случаи относились к 3 или 4 степени, большинство случаев относились к 1 или 2 степени. О случаях поздней нейтропении сообщалось по крайней мере через 4 недели после последней инфузии Окревуса. У пациентов с признаками и симптомами инфекции рекомендуется определение нейтрофильных гранулоцитов в крови (см. «Побочные эффекты»).

Лечение иммунодепрессантами до, во время или после лечения Окревусом

При других аутоиммунных заболеваниях одновременный прием Окревуса и иммунодепрессантов (например, хронических кортикостероидов, небиологических и биологических модифицирующих болезнь противовоспалительных препаратов [DMARD], мофетила микофенолата, циклофосфамида, азатиоприна) приводил к увеличению числа серьезных инфекций, включая оппортунистические инфекции. Инфекции включали атипичную пневмонию и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, пневмонию при ветряной оспе, туберкулез и гистоплазмоз. Некоторые из этих инфекций редко заканчивались смертельным исходом. Исследовательский анализ выявил следующие факторы риска серьезных инфекций: более высокие дозы Окревуса, чем рекомендованные при РС, другие сопутствующие заболевания, хроническое использование иммунодепрессантов или Кортикостероиды, а также пациенты из Азии. Не рекомендуется одновременный прием других иммунодепрессантов и Окревуса, за исключением кортикостероидов, для симптоматического лечения рецидивов.

При начале лечения Окревусом после иммуносупрессивной терапии или при начале иммуносупрессивной терапии после лечения Окревусом необходимо учитывать возможность перекрывающихся фармакодинамических эффектов (см. «Механизм действия / фармакодинамика»). Следует проявлять осторожность при назначении Окревуса, учитывая фармакодинамику других терапевтических средств, модифицирующих заболевание, рассеянных склерозом. Окревус не изучался в сочетании с какими-либо другими терапевтическими средствами, модифицирующими заболевание, рассеянным склерозом.

Прививки

Врач должен проверить статус вакцинации пациента, соблюдать действующие в регионе рекомендации по вакцинации и обновить важные вакцинации до начала лечения Окревусом. Вакцинация должна быть завершена как минимум за 6 недель до первого использования Окревуса.

Безопасность иммунизации живыми или ослабленными живыми вакцинами после терапии Окревусом не установлена. Такая вакцинация не рекомендуется во время лечения и до тех пор, пока В-клетки не восполнятся (среднее время до восстановления В-клеток составляло 72 недели, см. «Механизм действия / фармакодинамика»).

После двух лет лечения Окревусом доля пациентов с положительными титрами антител против S. pneumoniae, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы была такой же, как и до начала лечения.

В рандомизированном открытом исследовании (параллельные группы: Окревус в сравнении с отсутствием или другой иммуномодулирующей терапией) у пациентов с РРС, получавших Окревус, иногда развивался значительно ослабленный гуморальный иммунный ответ на столбнячный анатоксин (положительный ответ IgG у 23,9% против 54,5. %), 23-валентный пневмококковый полисахарид (снижение положительного иммунного ответа до 2/3, дальнейшая ревакцинация не привела к какому-либо значимому увеличению), неоантиген из гемоцианина слизняков и вакцины против сезонного гриппа (серопротективные титры варьировали для вакцин против сезонного гриппа 55,6-80% против 75-97%).

Рекомендуется, чтобы все вакцинации, за исключением живых вакцин или живых аттенуированных вакцин, выполнялись в соответствии с местными рекомендациями по вакцинации (включая инактивированную вакцинацию против сезонного гриппа). Следует рассмотреть возможность измерения индуцированных вакциной иммунных титров, чтобы проверить, могут ли вакцинированные лица развить защитный иммунный ответ, поскольку эффективность вакцинации может быть снижена.

Воздействие окрелизумаба внутриутробно и вакцинация новорожденных и младенцев живыми вакцинами или живыми аттенуированными вакцинами

Из-за возможности истощения B-клеток у новорожденных и младенцев, рожденных от матерей, получавших Окревус во время беременности, младенцев следует контролировать на предмет истощения B-клеток. Перед вакцинацией необходимо определить количество CD19-положительных В-клеток у новорожденных и младенцев. Вакцинацию живыми вакцинами или живыми аттенуированными вакцинами следует проводить только после того, как количество В-клеток полностью нормализуется. Безопасность и время иммунизации следует обсудить с ответственным педиатром.

Злокачественные новообразования

Случаи злокачественных новообразований (включая 6 случаев рака груди с Окревусом, ни одного случая в контрольных группах (Ребиф или плацебо) контролируемых испытаний) не сообщалось в клинических испытаниях . Заболеваемость соответствовала фоновой частоте, ожидаемой у пациентов с рассеянным склерозом.

За исключением пациентов с кожным базально-клеточным раком, пациенты с существующими активными злокачественными новообразованиями (включая пациентов, находящихся под активным наблюдением на предмет рецидива злокачественного заболевания) не должны лечиться препаратом Окревус (см. «Противопоказания»). У пациентов с известными факторами риска злокачественных новообразований следует тщательно учитывать соотношение риска и пользы от препарата Окревус и проводить соответствующий мониторинг опухоли до и во время лечения.

Взаимодействия

Официальных исследований взаимодействия наркотиков не проводилось. Нельзя исключить риск взаимодействия с лекарствами, применяемыми одновременно.

Беременность / период лактации

Женщины детородного возраста

Терапию нельзя начинать во время беременности (см. «Противопоказания»). Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Окревусом и в течение 6 месяцев после последней инфузии Окревуса (см. «Фармакокинетика, отмена»).

беременность

Окревус представляет собой гуманизированное моноклональное антитело подтипа иммуноглобулина G1; Известно, что иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. Исследования на животных не показали каких-либо тератогенных эффектов, но наблюдалась репродуктивная токсичность (см. «Доклинические данные»).

Недостаточно и хорошо контролируемых данных исследований на беременных женщинах; тем не менее, временное периферическое истощение В-клеток и лимфопения известны у младенцев, рожденных от матерей, получивших другие антитела к CD20 во время беременности.

Новорожденным и младенцам, подвергшимся воздействию Окревуса в утробе матери, рекомендуется отложить вакцинацию живыми вакцинами или живыми аттенуированными вакцинами на более поздний срок. Количество В-клеток у новорожденных и младенцев, подвергшихся воздействию Окревуса в утробе матери, в клинических испытаниях не оценивалось. Возможная продолжительность истощения B-клеток у новорожденных и младенцев неизвестна (см. «Предупреждения и меры предосторожности, вакцинация»).

В случае внутриутробного заражения новорожденных, у которых количество B-клеток выходит за рамки нормы, следует рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами или живыми аттенуированными вакцинами.

Окревус не следует использовать во время беременности, если потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Работа и доставка

Безопасное использование Окревуса во время схваток и родоразрешения не изучалось.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Окревус с грудным молоком или повлияет на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и выработку молока. Исследования на животных показали, что окрелизумаб выделяется с грудным молоком (см. «Доклинические данные»). Женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время терапии окрелизумабом, поскольку человеческий IgG выделяется с грудным молоком, и неизвестно, насколько высока вероятность истощения В-клеток при приеме препарата Окревус внутрь.

Плодородие

Доклинические данные, основанные на исследованиях фертильности самцов и самок яванских макак, не выявили особой опасности для человека.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Сам Окревус не оказывает или незначительно влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако следует учитывать влияние премедикации антигистаминными препаратами.

После реакций на инфузию необходимо дать пациенту стабилизироваться перед вождением автотранспорта или работающими механизмами.

нежелательные эффекты

Клинические исследования

Безопасность Окревуса оценивалась в клинических исследованиях рассеянного склероза у 1311 пациентов, из которых 825 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) были оценены в двух идентичных клинических исследованиях с активным контролем и 486 пациентов в плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом ( PPMS) (см. «Свойства / эффекты, клиническая эффективность»). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были реакции, связанные с инфузией, и респираторные инфекции.

Категории частоты определены как очень распространенные (≥1 / 10), общие (от ≥1 / 100 до <1/10), необычные (от ≥1 / 1000 до <1/100), редкие (≥1 / 10,000) до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Нежелательные эффекты приводятся с уменьшающейся частотой.

Сводка ADR, возникших в Ocrevus с RMS или PPMS

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто : нейтропения.

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным) : Позднее начало нейтропении *.

* Наблюдается после запуска.

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто : инфекция верхних дыхательных путей (RMS: 15,2%; PPMS: 12,1%), ринофарингит (PPMS: 24,1%; RMS: 14,9%), грипп (PPMS: 11,7%; RMS: 4,6%).

Часто : бронхит, синусит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, оральный герпес, респираторная инфекция, целлюлит, опоясывающий лишай, конъюнктивит.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Часто: кашель, катар.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: реакции, связанные с инфузией (PPMS: 40,1%; RMS: 34,3%) (симптомы, описанные как реакции, связанные с инфузией, в течение 24 часов после инфузии, описаны ниже как «реакции, связанные с инфузией»).

Расследования

Очень часто: снижение уровня сывороточного IgM (RMS: 16,5%, PPMS: 15,5%).

Часто : снижение уровня IgG в сыворотке.

Описание выбранных побочных эффектов из клинических исследований

Реакции, связанные с инфузией

Симптомы инфузионных реакций в исследованиях RMS и PPMS включали: зуд, сыпь, крапивницу, эритему, приливы, гипотонию, лихорадку, утомляемость, головную боль, головокружение, раздражение горла, ротоглоточную боль, одышку, глотку или отек гортани, тошноту, тахикардию. . В контролируемых клинических испытаниях не было смертельных реакций, связанных с инфузией.

В клинических испытаниях с активным контролем (RMS) реакции, связанные с инфузией, были наиболее частым нежелательным явлением у пациентов, получавших Окревус 600 мг, с общей частотой 34,3% по сравнению с 9,9% для интерферона бета-1а. Лечение группа (инфузия плацебо). Частота реакций, связанных с инфузией, была самой высокой во время начальной дозы / дозы 1 с инфузией 1 (27,5%) и снизилась со временем до <10% с дозой 4. Большинство реакций, связанных с инфузией, в обеих группах лечения были легкими (21 , 7%) до умеренного (10,1%); 2,4% имели тяжелые реакции, связанные с инфузией, и 0,1% имели опасные для жизни реакции, связанные с инфузией (см. «Предупреждения и меры предосторожности, реакции, связанные с инфузией»).

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PPMS) реакции, связанные с инфузией, были наиболее частыми нежелательными реакциями с частотой 40,1% по сравнению с 25,5% в группе плацебо. Частота реакций, связанных с инфузией, была самой высокой во время начальной / первой дозы с инфузией 1 (27,4%) и снизилась с последующими дозами до <10% с дозой 4. У большей доли пациентов в каждой группе наблюдались связанные с инфузией реакции при первой инфузии каждой дозы, чем при второй инфузии этой дозы. Большинство связанных с инфузией реакций с Окревусом были от легкой (26,7%) до умеренной (11,9%); 1,4  % имели тяжелые реакции, и ни у одного из них не было опасных для жизни реакций, связанных с инфузией (см. «Предупреждения и меры предосторожности, реакции, связанные с инфузией»).

Альтернативная более короткая инфузия поддерживающей терапии

В исследовании (дополнительное исследование MA30143 по сокращению времени инфузии) для характеристики профиля безопасности более коротких (2-часовых) инфузий ОКРЕВУСА у пациентов с ремиттирующими формами рассеянного склероза частота, интенсивность и тип симптомов ВСД были сопоставимы. тем, кто наблюдался приблизительно через 3, 5 часовые инфузии (см. «Клиническая эффективность»). Общее количество необходимых вмешательств было низким в обеих инфузионных группах, но группе с более короткими (2-часовыми) инфузиями потребовалось больше вмешательств (снижение скорости или прерывистые перерывы в инфузии) для управления симптомами ВСД, чем в группе с более Настой вводился 3,5 часа (8,7% против 4,8%).

Инфекции

Лечение Окревусом не было связано с увеличением числа тяжелых инфекций (частота тяжелых инфекций была ниже у пациентов с RMS (Окревус 1,3%), чем у пациентов, принимавших интерферон бета-1a (2,9%), а у пациентов с PPMS частота была аналогична плацебо (6,2%). против 6,7%)).

В активных контролируемых клинических испытаниях (RMS) и плацебо-контролируемых клинических испытаниях (PPMS) респираторные и герпетические инфекции (как преимущественно легкие, так и умеренные) чаще наблюдались в группе лечения Окревусом.

Общая доля пациентов с серьезной инфекцией была сопоставима с лечением Окревусом с соответствующей частотой в контрольных группах (плацебо и ИФН). Опасные для жизни инфекции (степень 4) были низкими при лечении Окревусом, но чаще, чем в контрольных группах (0,2% в группе OCR по сравнению с 0% в группе IFN для RMS и 1,6% в группе OCR по сравнению с 0,4% ниже плацебо в группе PPMS) . Эти инфекции не повлекли за собой каких-либо ограничений в лечении. Пациенты с ППРС с нарушениями глотания имеют повышенный риск аспирационной пневмонии. Лечение Окревусом может еще больше повысить риск тяжелой пневмонии у этих пациентов. Врачи должны немедленно принять соответствующие меры у пациентов с пневмонией.

Респираторные инфекции

Частота респираторных инфекций была выше у пациентов, получавших Окревус, чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а или плацебо. Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести и были в основном инфекциями верхних дыхательных путей (включая назофарингит) и бронхитом. При Окревусе развилась фатальная пневмония. Частота смертельной пневмонии, о которой сообщалось при лечении Окревусом, соответствует частоте летальной пневмонии, зарегистрированной у пациентов, получавших плацебо, в других исследованиях рассеянного склероза.

Герпес

В клинических испытаниях с активным контролем (RMS) герпетические инфекции чаще обнаруживались у пациентов, получавших Окревус, чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а; к ним относятся опоясывающий герпес (2,1% против 1,0%), простой герпес (0,7% против 0,1%) и оральный герпес (3,0% против 2,2%), генитальный герпес (0,1% против 0%) и генерализованные инфекции вируса герпеса. (0,1% против 0%). Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести, и пациенты выздоравливали после стандартного лечения. Сообщений о распространенном герпесе не поступало.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PPMS) более высокая доля пациентов с простым герпесом (2,7% против 0,8%) наблюдалась в группе терапии Окревусом.

Серьезные инфекции в результате клинических испытаний аутоиммунных заболеваний, отличных от рассеянного склероза.

Окревус в комбинации с иммунодепрессантами (например, хронические стероиды, небиологические и биологические модифицирующие болезнь противовоспалительные препараты [DMARD], микофенолятмофетил, циклофосфамид, азатиоприн) исследовали при других аутоиммунных заболеваниях.

Большинство доступных данных получено из исследований у пациентов с ревматоидным артритом (РА), в которых наблюдался дисбаланс серьезных инфекций, включая, помимо прочего, атипичную пневмонию, пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, пневмонию при ветряной оспе, туберкулез и гистоплазмоз в иммунодепрессанте ocrevus. группа. В редких случаях некоторые из этих инфекций заканчивались летальным исходом. О серьезных инфекциях сообщалось чаще в группе дозы 1000 мг, чем в группе дозы 400 мг или в группе иммунодепрессанта плацебо.

Факторы риска серьезных инфекций в этих исследованиях включали: другие сопутствующие заболевания, хроническое употребление иммунодепрессантов / стероидов и азиатское происхождение.

Лабораторные отклонения

Иммуноглобулины

Лечение Окревусом привело к снижению общего количества иммуноглобулинов в течение контролируемого периода исследования, в первую очередь из-за снижения уровня IgM.

В исследованиях с активным контролем (RMS) доля пациентов в группе Окревуса со значениями IgG, IgA и IgM ниже нижнего предела нормального значения (<  LLN) составляла 0,5%, 1,5% и 0,1% соответственно. . После 96 недель лечения доля пациентов, получавших Окревус со значениями IgG, IgA и IgM <LLN, составила 1,5%, 2,4% и 16,5% соответственно.

В плацебо-контролируемом исследовании (PPMS) доля пациентов со значениями IgG, IgA и IgM <  LLN в группе Окревуса составляла 0,0%, 0,2% и 0,2% соответственно. После 120 недель лечения доля пациентов, получавших Окревус со значениями IgG, IgA и IgM <LLN, составила 1,1%, 0,5% и 15,5% соответственно.

Объединенные данные основных клинических испытаний Окревуса (RMS и PPMS) и их расширенных открытых этикеток (воздействие длилось примерно семь лет), по-видимому, показывают связь между снижением уровней иммуноглобулинов и серьезными инфекциями (SI), и наиболее четко в отношении к IgG (SI наблюдался у 0,5% пациентов в период с уровнями IgG <ниже нормы [LLN]). Тип, тяжесть, латентность, продолжительность и последствия SI, наблюдаемые во время эпизодов с уровнями иммуноглобулинов ниже LLN, соответствовали данным, обычно наблюдаемым для SI у пациентов, получавших Окревус.

Нейтрофилов

В целом, в большинстве случаев снижение количества нейтрофилов было временным (наблюдалось только один раз у пациента, получавшего Окревус) и степени тяжести 1 или 2. Нейтропения может возникнуть через несколько месяцев после применения Окревуса (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

В период активного контролируемого лечения (RMS) количество нейтрофилов у пациентов с Окревусом снизилось на 14,7% по сравнению с 40,9% у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PPMS) доля уменьшенных нейтрофилов у пациентов с Окревусом была немного выше (12,9%), чем у пациентов, получавших плацебо (10,0%); из них примерно у 1% пациентов в группе Окревуса была нейтропения 4 степени по сравнению с 0% в группе плацебо.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Признаки и симптомы

Имеется ограниченный опыт клинических испытаний с дозами, превышающими утвержденную внутривенную дозу Окревуса. Самая высокая доза, испытанная до сих пор у пациентов с РС, составляла 2000 мг в виде двух внутривенных инфузий по 1000 мг с интервалом в 2 недели (исследование фазы II по подбору дозы в RRMS). Побочные реакции на лекарства соответствовали профилю безопасности Окревуса в критических клинических исследованиях.

лечение

Специфического антидота на случай передозировки не существует. Инфузию необходимо немедленно прекратить, а у пациента наблюдать за реакциями на инфузию (см. «Предупреждения и меры предосторожности, реакции, связанные с инфузией»).

Свойства / эффекты

Код УВД

L04AA36

Механизм действия

Окрелизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно нацелено на В-клетки, экспрессирующие CD20.

CD20 представляет собой поверхностный антиген, обнаруживаемый на про-В-клетках, зрелых и В-клетках памяти, но не экспрессируется лимфоидными стволовыми клетками и плазматическими клетками.

Точные механизмы, с помощью которых окрелизумаб проявляет свои терапевтические клинические эффекты при РС, полностью не изучены, но предполагается, что иммуномодуляция за счет снижения количества и функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания с клеточной поверхностью окрелизумаб избирательно истощает CD20-экспрессирующие В-клетки посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP), антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC), комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) и апоптоза. Способность восстанавливать В-клетки и ранее существовавший гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, это не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-лимфоцитов.

Фармакодинамика

Лечение Окревусом приводит к быстрому уменьшению количества CD19-экспрессирующих В-клеток в крови в течение 14 дней после лечения (первая точка оценки), что является ожидаемым фармакологическим эффектом. Это продолжалось в период лечения. CD19 используется для подсчета B-клеток, потому что присутствие Ocrevus мешает тесту на определение CD20.

Исследования фазы III показали, что до 5% пациентов восстанавливали количество B-клеток (> нижнего предела нормы (LLN) или исходного уровня) между каждой дозой Окревуса, по крайней мере, в один момент времени. Степень и продолжительность снижения B-клеток соответствовали исследованиям PPMS и RMS.

Самый длительный период наблюдения после последней внутривенной инфузии Окревуса (фаза II WA21493, n = 51) показывает, что среднее время восстановления B-клеток (возврат к исходному уровню / LLN, в зависимости от того, что наступило раньше) составило 72 недели (диапазон 27  -  175 недель). . У девяноста процентов всех пациентов популяция B-клеток пополнилась до уровня LLN или исходного уровня в течение примерно двух с половиной лет после последней внутривенной инфузии.

Клиническая эффективность

Рецидивирующие формы РС

Эффективность и безопасность Окревуса оценивалась в двух рандомизированных, двойных слепых, двойных фиктивных, активных сравнительно-контролируемых клинических исследованиях (WA21092, WA21093) с идентичным дизайном у пациентов с рецидивирующими формами РС (согласно критериям Макдональда 2010 г.) . Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции обобщены в таблице 2.

Демографические и исходные характеристики были сбалансированы в обеих группах лечения. Пациенты группы А получали Окревус 600 мг каждые 6 месяцев (доза 1 в виде 2  х 300 мг внутривенных инфузий с интервалом в 2 недели), последующие дозы вводились в виде однократной внутривенной инфузии 600 мг. Пациенты группы В получали интерферон бета-1а (Ребиф ® ) 44 мкг подкожно (п / к) 3  раза в неделю.

Результаты этих исследований показывают, что Окревус, по сравнению с интерфероном бета-1а 44 мкг подкожно, значительно снижает частоту рецидивов, субклиническую активность заболевания и прогрессирование заболевания, измеренное с помощью МРТ.

Основные клинические данные и влияние на МРТ показаны в Таблице 3 и на Рисунке 1.

Таблица 2: Дизайн исследования и демографические характеристики

* Расширенная шкала статуса инвалидности.

** Пациенты, которые не принимали специфических лекарств от РС в течение 2 лет до рандомизации.

Таблица 3: Основные клинические данные и конечные точки МРТ в исследованиях WA21092 и WA21093

1 Данные проспективно объединены из исследований 1 и 2.

2 Не подтверждающий анализ p-значения; не является частью заранее определенной иерархии тестов.

3 Определяется как увеличение на ≥1,0 ​​балла от балла по базовой расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) для пациентов с баллом 5,5 или меньше, или ≥0,5, если исходный балл был> 5,5, согласно оценкам Каплана-Мейера на 96 неделе. .

4 Определяется как уменьшение на ≥1,0 ​​балла от исходного балла EDSS для пациентов с исходным баллом EDSS ≥2 и ≤5,5 или ≥0,5, когда исходный балл был> 5,5. Пациенты с исходным баллом <2 не включались в анализ.

5 NEDA определяется как отсутствие определенных протоколом обострений, подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (CDP) и отсутствия активности МРТ (ни Gd-усиливающих T1-очагов, ни новых или увеличивающихся T2-очагов) в течение 96 недель лечения.

6 Результаты исследования, основанные на всей популяции ITT.

Рисунок 1: График Каплана-Мейера от времени до начала подтвержденного прогрессирования инвалидности продолжительностью не менее 24 недель, в котором начальное событие неврологического ухудшения произошло в фазе двойного слепого лечения (объединенная популяция ITT) *

* Предварительно указанный объединенный анализ из OPERA I & II.

Результаты предварительно определенного объединенного анализа времени до начала подтвержденного прогрессирования инвалидности, продолжающегося не менее 24 недель, показали, что лечение окрелизумабом привело к снижению риска на 40% по сравнению с интерфероном бета-1а (p = 0,0025).

Частичное исследование для сокращения времени инфузии

Безопасность более короткой (2-часовой) инфузии Окревуса оценивалась в проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом субисследовании исследования MA30143 (ансамблевое исследование) с параллельными группами у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующими формами рассеянного склероза. без предшествующего лечения, модифицирующего заболевание. Первая доза Окревуса вводилась в виде двух инфузий по 300 мг (всего 600 мг) с интервалом 14 дней. Начиная со второй дозы (от 2 до 6), пациенты распределялись в соотношении 1: 1 либо в группу с обычными инфузиями ОКРЕВУСА (каждые 24 недели в течение примерно 3,5 часов), либо в группу с более короткими инфузиями ОКРЕВУСА (каждые 24 часа). недель) Недели более 2 часов). Рандомизация была основана на регионе и дозе.

Первичной конечной точкой была доля пациентов с ВСД в течение или в течение 24 часов после первой рандомизированной инфузии ОКРЕВУСА. Первичный анализ был проведен после рандомизации 580 пациентов. Доля пациентов с IRR во время или в течение 24 часов после первой рандомизированной инфузии составила 24,6% в группе с более короткой инфузией по сравнению с 23,1% в группе традиционной инфузии. Разница между группами после стратификации была аналогичной. В целом, большинство IRR при всех рандомизированных дозах были легкими или умеренными, и было только два тяжелых IRR (одна IRR на группу). Никаких опасных для жизни, смертельных или серьезных IRR не наблюдалось.

Преимущественно прогрессирующая форма РС

Эффективность и безопасность Окревуса также оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим РС (исследование WA25046). Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции показаны в таблице 4.

Демографические и исходные характеристики были сбалансированы в обеих группах лечения.

Пациенты с Окревусом (группа А) получали 600 мг каждые 6 месяцев (в виде 2 инфузий по 300 мг внутривенно с интервалом в 2 недели). Однако пациенты группы B получали плацебо. Инфузии 600 мг в RMS и 2 инфузии по 300 мг в PPMS показали согласованные профили PK и PD. Профили связанных с инфузией реакций на инфузию также были аналогичными, независимо от того, вводилась ли доза 600 мг в виде разовой дозы с инфузией 600 мг или в виде отдельных инфузий по 300 мг каждые 2 недели (см. «Побочные эффекты»). , Инфузионные реакции »и« Фармакокинетика »). Чем больше было введено инфузий по 300 мг каждая, общее количество связанных с инфузией реакций было выше в этой группе. Следовательно, после дозы 1 (начальная доза) рекомендуется:

Таблица 4: Дизайн исследования и исходные характеристики исследования WA25046

Клинические конечные точки и влияние на МРТ показаны в Таблице 5 и на Рисунке 2.

Таблица 5: Клинические конечные точки и конечные точки МРТ в исследовании WA25046 (PPMS)

1 Определяется как увеличение на ≥1,0 ​​балла по сравнению с исходным значением балла EDSS для пациентов с исходным баллом 5,5 или меньше, или ≥0,5, если исходный балл >  5,5; Каплан-Мейер оценивает на 120 неделе.

Рисунок 2: График Каплана-Мейера времени до начала подтвержденного прогрессирования инвалидности, сохраняющийся в течение не менее 12 недель, с начальным событием неврологического ухудшения, приходящимся на фазу двойного слепого лечения (популяция ITT) *

* Все пациенты в этом анализе наблюдались минимум через 120 недель. Первичный анализ основан на всех произошедших событиях.

Иммуногенность

Пациенты в исследованиях РС (WA21092, WA21093 и WA25046) тестировались на наличие антител к лекарственным препаратам (ADA) несколько раз (вначале, а затем каждые 6 месяцев до окончания лечения и завершения исследования). Из 1311 пациентов, получавших окрелизумаб, 12 (~ 1%) дали положительный результат на ADA в результате лечения, включая 2 пациентов с нейтрализующими антителами. Невозможно оценить безопасность и эффективность АДА, связанных с лечением, из-за низкой частоты АДА, связанных с Окревусом.

Данные об иммуногенности сильно зависят от чувствительности и специфичности используемых методов тестирования. Кроме того, на частоту положительных результатов, наблюдаемых в ходе процедуры тестирования, могут влиять различные факторы, включая обращение с образцом, время, в которое образец был взят, вмешательство лекарств, сопутствующие лекарства и основное заболевание. Поэтому сравнение встречаемости антител к Окревусу с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.

Фармакокинетика.

Исследования MS изучали фармакокинетику Ocrevus с использованием популяционного фармакокинетического анализа. При низких дозах клиренс Окревуса зависел от концентрации. Фармакокинетика Окревуса линейна в диапазоне терапевтических доз.

Общая экспозиция (площадь под кривой (AUC) в течение 24-недельных интервалов дозирования) была аналогичной в исследовании с 2 x 300 мг для PPMS и 1 x 600 мг для RMS, что ожидалось, поскольку вводились идентичные дозы. Площадь под кривой (AUC) после четвертой дозы Окревуса 600 мг составила 3510 мкг / мл • день, средняя максимальная концентрация (C max ) 212 мкг / мл для RMS (инфузия 600 мг) и 141 мкг / мл. в ППРС (300 мг / инфузия).

поглощение

Окревус вводится внутривенно. Никаких исследований с каким-либо другим способом введения не проводилось.

распределение

Популяционная фармакокинетическая оценка центрального объема распределения составила 2,78 л. Периферический объем оценивался в 2,68 л, а клиренс между отделами - 0,294 л / день.

метаболизм

Метаболизм окревуса специально не изучался, поскольку антитела выводятся в основном путем катаболизма.

выведение

Постоянный клиренс оценивается в 0,17  л / день. Конечный период полувыведения составлял 26 дней.

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция печени

Официальных фармакокинетических исследований в этом отношении не проводилось. В клинические испытания были включены пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности, и никаких изменений фармакокинетики Окревуса у этих пациентов не наблюдалось.

Дисфункция почек

Официальных фармакокинетических исследований не проводилось. Пациенты с легкой почечной недостаточностью были включены в клинические испытания, и никаких изменений фармакокинетики Окревуса у этих пациентов не наблюдалось.

Пожилые пациенты

Исследования фармакокинетики Окревуса у пожилых людей (≥58 лет) не проводились.

Дети и подростки

Исследования по оценке фармакокинетики Окревуса у детей и подростков (<18 лет) не проводились.

Доклинические данные

Фармакология безопасности

Доклинические данные указывают на отсутствие особой опасности для человека, основанные на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, а также токсичности при острой и многократной дозе.

Мутагенность

Исследования по выяснению мутагенности не проводились.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности не проводились.

Репродуктивная токсичность

Доклинические данные, основанные на исследованиях фертильности самцов и самок обезьян, не показывают особой опасности для человека.

В исследовании развития эмбриона и плода на обезьянах не было обнаружено никаких доказательств материнской токсичности, тератогенности или эмбриотоксичности после введения Окревуса 75/100 мг / кг (нагрузочная доза / исследуемая доза). Когда молекулы IgG проникают через плацентарный барьер, Окревус вызывает уменьшение количества В-клеток у плодов обработанных обезьян.

В исследовании пренатального и постнатального развития на обезьянах дозы Окревуса (15/20 и 75/100 мг / кг нагрузочная доза / исследуемая доза, что соответствует эквивалентной дозе для людей около 3000 мг (примерно 5-кратная клиническая доза) или 15000 мг (примерно 25-кратная клиническая доза)) с гломерулопатией (7/24 животных), с образованием лимфоидных фолликулов в костном мозге (9/24 животных) и лимфоплазмоцитоидным воспалением в почках (2/24 животных), связанным с . Вес яичек новорожденных был значительно снижен в группе 75/100 мг / кг по сравнению с контрольной группой. В исследовании было два случая смерти (2/24 животных). Один случай произошел из-за слабости из-за преждевременных родов в сочетании с оппортунистической инфекцией. другой - инфекционный менингоэнцефалит у новорожденного с поражением мозжечка из-за активной инфекции (мастита) матери. На течение обеих новорожденных инфекций, возможно, повлияло истощение В-клеток. Новорожденное потомство самок, получавших Окревус, показало истощение популяции В-клеток в послеродовой период.

Измеримые количества (примерно 0,2% от стабильного уровня сывороточной долины) Ocrevus были обнаружены в грудном молоке во время грудного вскармливания.

Прочие примечания

Несовместимости

Не наблюдалось несовместимости между Окревусом и поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефиновыми (ПО) пакетами или набором для внутривенного введения.

Для препарата Окревус нельзя использовать другие разбавители, кроме указанных в Инструкциях по обращению, поскольку их использование не исследовалось.

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Срок годности приготовленного инфузионного раствора

Препарат не содержит консервантов и предназначен только для одноразового использования.

Приготовленный инфузионный раствор следует использовать сразу. Если не использовать сразу, его можно хранить до 24 часов при 2–8 ° C и 8 часов при комнатной температуре.

Если раствор для инфузии не используется в тот же день, оставшийся раствор необходимо выбросить.

Особые инструкции по хранению

Храните препарат в недоступном для детей месте.

Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Храните флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света.

Не мерзни. Не трясите.

Инструкция по применению

Настои Окревуса должны быть приготовлены медицинским работником в асептических условиях. Для приготовления разбавленного инфузионного раствора следует использовать стерильную иглу и шприц.

Окревус может содержать мелкие полупрозрачные и / или отражающие частицы с повышенной опалесценцией. Раствор нельзя использовать, если он обесцвечен или содержит свободно движущиеся инородные частицы.

Перед введением Окревус необходимо разбавить. Растворы Окревуса для в / в введения готовят путем разбавления лекарственного средства в инфузионном пакете 0,9% хлоридом натрия (300 мг / 250 мл или 600 мг / 500 мл) до конечной концентрации лекарственного средства приблизительно 1,2 мг / мл.

Разбавленный раствор для инфузии следует вводить в виде инфузии, снабженной встроенным фильтром 0,2 или 0,22 микрон.

Перед внутривенным введением содержимое инфузионного пакета должно достичь комнатной температуры, чтобы избежать нежелательной инфузионной реакции из-за низкой температуры раствора.

Утилизация неиспользованных / просроченных препаратов

Выброс лекарств в окружающую среду следует свести к минимуму. Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Используйте - по возможности в вашем регионе - установленные «системы сбора».

При использовании и утилизации шприцев и других острых предметов медицинского назначения необходимо строго соблюдать следующие правила:

• Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.
• Все использованные иглы и шприцы положить в контейнер для острых предметов (одноразовый непрокалываемый контейнер).

Любой неиспользованный продукт и / или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.

Номер разрешения

66185 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Рош Фарма (Швейцария) АГ, Базель.